Zhejiang Normal University

导读 “大氘阔氟”新药开发技术闻名制药界！含氟药物在医药、化学和化工等领域具有举足轻重的地位，这是国内外第一本含氟药物书籍。本书重点阐述了含氟药物的发现、氟元素在药物化学和生物化学中的作用；收集整理了全球已研发上市的400多个含氟药物，详细介绍了每种含氟药物的名称、化学结构、合成路线、药理作用特点及药动学数据等，并附有主要参考文献。 《含氟药物》由两部分组成：第1部分主要阐述了含氟药物的发现过程，氟元素在药物化学及生物化学中的作用；第2部分收集了目前已经上市（截至2021年6月）的含氟单分子药物379个，另外还有含氟的复合药30个，对每种含氟药物进行了较为详细的介绍，包括名称、化学结构、路线、药理作用特点及药动学数据等，并附有主要参考文献。 本书可供从事含氟药物研究与开发的单位和企业作为参考，也可以作为高等院校氟化学、药物化学等学生和教师的参考书。  内容介绍 1．本书主要阐述了含氟药物的发现过程，氟元素在药物化学及生物化学中的作用。 2．将目前已经上市的含氟单分子药物379多个，另外还有含氟的复合药30个，分别列在相应的含氟单分子药物条目下。 3．对每种含氟药物进行了较为详细的介绍，包括名称、化学结构、路线、药理作用特点及药动学数据等（其中有些属管制类精神药品以及局部外用等药物所公开的信息较少）。 4．本书按照含氟药物的不同功能进行分类编排，每类药物按照其中文名的首字母排序；为方便读者通过不同含氟基团去查找药物分子，增加了一个含氟基团索引。 作者简介 肖吉昌，中国科学院上海有机化学研究所研究员，博士生导师，中国科学院大学岗位教授。研究兴趣主要包括氟化试剂与反应、含氟功能材料、含氟药物活性分子、溶剂萃取、含氟熔盐等。持和承担了国家973项目、自然科学基金委重大项目、中国利战略性先导科技专项等课题。在国内外重要学术刊物上发表论义 150余篇、获专利20余项。 卢寿福，博士，浙江师范大学客座教授，毕业于中国科学院上海有机化学研究所。先后在美国国立卫生研究院及斯克利普斯研究所从事博士后研究工作。曾任德国先灵制药公司项目负责人，现任艾琪康医药科技（上海）有限公司董事长、上海绿色氟代制药工程技术研究中心企业分中心负责人。曾入选上海市技术带头人、上海市浦江人才计划等。曾获国家自然科学二等奖等荣誉。 林锦鸿，上海大学理学院化学系副教授、硕士生导师。2005年本科毕业于东华大学，2011年博士毕业于中国科学院上海有机化学研究所。2011年月～2013年2月，在纽约州立大学奥尔巴尼分校从事博士后研究工作。2013年3月上海有机所任副研究员，2019年入选中科院青年创新促进会，2021年4月上海大学理学院化学系任副教授。长期从事有机氟化学研究，已在 Acc . Chem . Res .、 Angew . Chem . Int . Ed ．等杂志发表学术论文八十余篇。

第十九届“桃战杯”中国移动全国大学生课外学术科技作品竞赛主体赛特等奖序号学校作品名称1清华大学双极传讯——面向路由器应用的宽带全向双极化天线设计2清华大学时信探微——可靠可信的超快、超长射程、超分辨显微成像技术3清华大学阴离子工程设计全固态电池卤化物电解质4清华大学空陆联行——分体式飞行汽车的自主结合与分离技术5清华大学应用于冲压发动机的粉末燃料输运装置6上海交通大学面向端侧部署的大模型二值化压缩技术及应用7上海交通大学校准AI罗盘：生成式人工智能科技内容的价值对齐研究8上海交通大学主客体识别起分子交联网络的结构设计与性能强化9上海交通大学面向骨癌早期诊断的亚细胞级“切削-测量-分析”一体化装备10华中科技大学“卜算子”——多途径人工智能辅助破译甲骨文11华中科技大学面向动力锂电池热失控早期预警的智能嗅觉微系统12华中科技大学纤卫海域——感传算一体的光纤广域声波探测装置及应用13华中科技大学智芯慧检——HPV多分型居家快检微流控芯片14南京大学软物质·硬科技——液晶矢量光刻原理及装置15南京大学在世界屋脊上铸牢中华民族共同体意识——基于百位进藏援藏者的口述历史调查研究16南京大学中国式现代化的世界印象——百位国际学者访谈基础上中国叙事的青年思考17南京大学虚拟人体——优化新药临床试验方案的人工智能模型18北京航空航天大学基于气相沉积技术的新型热电半导体制冷材料及器件开发19北京航空航天大学离子凝胶的相行为调控与高效能量转化研究20北京航空航天大学准一维铋基拓扑材料的物态研究21北京科技大学如何打破老工业城市的“固废枷锁”：基于石嘴山无废城市细胞建设路径的实证探究22北京科技大学细晶钛酸银基介电陶瓷的局域结构设计与电容储能强化研究23北京科技大学文脉守护者：全生命周期治理理论下对文物微生物病害问题的实证研究24浙江师范大学从“心”出发：校园霸凌施暴者心理特征调查、建模及风险识别——基于全国35331份大样本多维度实证研究25浙江师范大学洁盐净壤：我国沿海地区土地盐碱化及重金属污染协同治理的模式探索与路径优化——基于东部七省的抽样调查26浙江师范大学“扶”摇“植”上：新农人群貌深描、成长规律及发展路径探析——基于浙江省52县236个行政村的深度调研27福建师范大学“网”罗新生代华人“讲”好中国故事——基于新生代华人在网络国际舆论场中“文化转译”行为的调研28福建师范大学注入数智时代的“预防计”：青少年网络安全教育体系构建研究——基于福建省6地市8368名青少年的评研29南京工程学院面向航空机身狭小空间运维的超细长比刚柔机器人30南京工程学院特高压输电线路绝缘子智慧检测机器人31南京航空航天大学微波光子超宽带实时频谱监测仪32南京航空航天大学放射性药物研发专用全能谱康普顿成像扫描仪33南京医科大学双靶核踪——面向前列腺癌异质性的诊疗核素探针研究与应用34南京医科大学芯脉——结核菌定量芯片领航者35宁波大学基于新型质子跃迁机制的超高精度超快响应湿敏薄膜的研发36宁波大学鉴脉识“危”——监测小动脉脉搏波的高精度柔性传感器研制37首都医科大学“京疆联动”模式下边疆听力健康PISI服务体系构建——基于超千例听障人士在线测听数据的实证分析38首都医科大学取静通幽——首款基于长径比可调-双球编织结构设计的脑静脉窦专用取栓支架39同济大学灵械妙手——甚于神经康复机器人的自适应训练-评估一体化平台40同济大学“愈”见新生——α-酮戊二酸/同型半胱氨酸代谢双轨调控优化抗衰修复的机制与策略41浙江大学百充归序——一种考虑车-桩-网交互的电动汽车有序充电控制系统42浙江大学MagFlex——基于力磁解耦的多维度柔性触觉感知机理研究43安徽医科大学线粒体疾病遗传检测技术与预测平台的开发和应用44澳门科技大学一种通过修复皮肤屏障功能缓解特应性皮炎的马齿苋提取物45北京交通大学TOTA瞬界——爆燃推进式多模态水空穿梭跨介质航行器46北京理工大学灵枢微创——人体自然腔道复杂环境下变刚度柔性手术机器人47大连理工大学微驱星汉——面向高精密驱动的微型压电马达高性能设计制造技术与应用48电子科技大学灵嗅光鼻——超灵敏、多组分、强组网的微结构光纤气体传感器49东北师范大学藏粮于地 藏粮于技：国营农场如何守牢国家粮食安全防线？——基于东北地区24家国营农场的调查报告50广东工业大学湿地生态产品价值核算与实现路径踊究——甚于广东省50个湿地案例地的调研51广州医科大学神“基”妙算——肺癌多突变基因AI精准识别系统52哈尔滨工程大学一键即燃——低热值燃料燃气轮机等离子点火助燃装置53哈尔滨工业大学极温智测——极高温超灵敏神经末梢式温度传感材料54哈尔滨工业大学（深圳）视链智索——基于自监督语义哈希的高效视频指纹检索技术研究55湖南工程学院智语手套：基于自供能与柔性传感的手语高精速译系统56华东交通大学跨山越海，知护联通：中国基建走向“一带一路”国家的知识产权问题调查研究——以68个涉外纠纷为例57华东师范大学智解符码数传东巴：以东巴文化为例探寻非遗文化数智化传承路径58华东政法大学生成式人工智能诈骗风险及其法治防控路径研究59黄山学院星地协同守护文化根脉：卫星高分遥感与数字孪生赋能徽州传统村落文化遗产基因的调查研究60吉林大学器以纪年、形以载道——青铜文物的断代复活与数字再生61吉林建筑大学一“建”永留传：历史建筑动态化保护模式的构建研究——基于东北地区57个历史建筑实证分析62江苏大学密植结球蔬菜低损高质联合收获一体机63江苏师范大学从治罪到治理：轻罪治理视域下帮信罪治理体系的构建——基于2967份裁判文书、3948位相关人员的调研64江西财经大学何心共济，“生”命续航：“三献”工作高捐献率的路径探索——甚于全国8省32市43县（区）的深度调研65南京财经大学谁来种粮？种粮主体积极性与农业社会化服务支撑机制研究66南京理工大学面向全谱作战装备“轻·隐”化需求的新一代超薄宽频框架吸波材料67南京师范大学转“微”为安：小微企业安全生产的单元化整合治理方案——基于江苏省1172家小微企业的调研分析68南京邮电大学基于氯化镓半导体技术的智能光解水制氢系统69南开大学跨学科破译种瘤永生——肿瘤干性新靶点GPRCSB＋内皮细胞的智能鉴定与调控程序70齐鲁工业大学从孤独到融入：自闭症儿童友好环境建设的现实困境与对策建议——来自11省318位星星孩子的调研71厦门大学我国新能源汽车“内卷式”竞争的动因与破局——基于101位专业人士访谈与3789份问卷的调查研究72山东城市建设职业学院古村蝶变：传统村落活化利用的路径创新研究——基于山东沂水县12个村落3年跟踪调查及社会实验73山东大学（威海）无声中穿梭：平台经济中听障骑手职业保障的现实困境与应对策略——基于9省15市的调研74山东理工大学争鲜夺秒——超前预警肉品腐败粘度荧光探针的机制研究75山东农业大学明天谁来种粮？——建设更高水平“齐鲁粮仓”背景下山东省16地市农民种粮积极性问题研究76陕西师范大学国安“质”教：边疆基础教育学段发展新质国家安全教育力研究——对7省（区）15边境县的4年追踪调查77上海大学一张图何以绘到底：基层探索乡村振兴长效机制的实践与分析78上海理工大学面向多应用场景的高动态低延时智能平衡系统79深圳大学逐梦蓝图——面向微显示应用的高效超纯蓝光材料80沈阳航空航天大学箭溯长空——中高空广域气象探测可复用式乘波体探空火箭81沈阳农业大学触屏一代成长“茧房”：农村留守儿童手机成瘾困境与破局——基于三省117所农村中小学65116份调查问卷82沈阳音乐学院文旅融合背景下小型民族乐团发展现状与创新——基于东北三省一区39个景区179支小型乐团的实证妍究83苏州大学基于MEMS力感知与反馈的微创手术机器人智能“巧手”84温州医科大学隐匿的伤痕——生态系统视域下青少年非自杀性自伤行为的实证分析与干预策路85武汉大学被“禁声”的文化瑰宝——境外博物馆涉疆文物展览的现状调查86西安交通大学从“静态观测”到“动态解析”：基于多源遥感时空融合的百万湖泊水域面积动态监测系统87西南大学肠“治”久安——基于沙堡螺虫启发的肠道靶向性止血新材料88香港中文大学消化道内镜下粘膜剥离术的磁牵引系统89徐州医科大学海马星形胶质组胞GLT-1下请在II型糖尿病小鼠术后认知功能障碍中的作用90烟台大学“禾下她名，地载公平”：新时代农村妇女土地权益保护的挑战与应对91长春理工大学光域微瞳——面向低速小目标的大视场高分辨感知系统92长江职业学院离散与重构：我国寻亲家庭的心理重建路径与社会支持网络优化研究——基于106户家庭的创伤后成长追踪调查93中国海洋大学深海粮仓守卫者——国产自主可控的光电结合式双机网箱清洗机器人94中国科学技术大学点“丝”成金——表界面化学赋能超弹性超高温隔热材料95中央美术学院“医”尘不染，处康有方——基于10省61家三甲医院医废处理现状与优化策路96重庆医科大学愈“贝”新生——医用快速粘合剂全球开拓者注：信息来自现场照片文字提前，如有遗漏，敬请查看官方文件！转载请注明本文出处！！！

近日，浙江师范大学蔡倩研究员团队联合暨南大学张章副研究员等在药物化学TOP期刊JMC杂志发表了题为“Design, Synthesis and Evaluation of 4‑Methoxy‑1H‑[1,2,3] triazolo [4,5‑c] quinolines as Highly Potent and Oral Available RIOK2 Inhibitors”的研究性论文， 报道了一类全新结构的口有效、高选择性、高活性RIOK2抑制剂，其中最优分子CQ3196具有良好的细胞活性和药代动力学性质。本研究为RIOK2的生物学功能、靶标确证、药物开发等研究提供强了有力的工具分子，对靶向RIOK2的药物开发具有重要意义。 RIOK2是一种假激酶，在白血病、胃癌、结肠癌、黑色素瘤、胶质母细胞瘤和非小细胞肺癌等多种肿瘤中高表达，与肿瘤的恶化程度直接相关。早期研究发现，RIOK2缺失或者失活与蛋白质合成密切相关；近期研究报道了RIOK2的转录调控功能。因此，RIOK2是一个新的潜在癌症等疾病的治疗靶点。 目前，不同研究的报道了少数几个小分子RIOK2抑制剂，但这些抑制剂要么与RIOK2的结合强度低，要么激酶的选择性比较差，利用其开展针对RIOK2的功能研究及药物开发还有很大限制。2022年，蔡倩研究员、张志民研究员和张章副研究员等通过分子库筛选、系统构效关系研究、激酶谱筛选、晶体结构解析、体内外活性和机制研究等，设计、合成并鉴定了一个全新结构的小分子RIOK2抑制剂CQ211 (J Med Chem. 2022,65(11):7833-7842)，该分子是目前可见报道的活性最强、选择性最佳的RIOK2激酶抑制剂（Kd =6.1 nM），但是其口服生物利用度低，对肿瘤细胞的增殖抑制活性有待提高。 瞄准上述科学问题，作者以CQ211为基础，通过“骨架跃迁”策略设计合成了一种强效且口服生物利用度高的RIOK2抑制剂CQ3196，其对胃癌细胞HGC-27、AGS的抑制活性分别为0.46 ± 0.02 μM 和0.73 ± 0.03 μM，相比于CQ211有2-3倍提高。与此同时，CQ3196的口服生物利用度有了明显改善，F = 23.4%。 首先，作者从hRIOK2-CQ211的复合物共晶结构出发，针对影响化合物PK的三氮唑并喹啉酮母核结构进行结构改造，设计合成了多类含不同并杂环结构的RIOK2小分子抑制剂。其中，化合物8a和8b对RIOK2具有强大的亲和力，分别为12 nM和22 nM（Table 1）。  作者在获得具有良好亲和力的化合物8a和8b后，进一步对多个细胞的活性评估显示，8a和8b在胃癌细胞系中表现出显著增强的抗增殖活性（Table 4）。具体来说，8a和8b在HGC-27细胞中的IC50值分别为0.27 μM和0.69 μM，在AGS细胞中的IC50值分别为0.23 μM和0.57 μM。这与化合物CQ211相比，其效力提高了2至6倍。 由于8a(CQ359)和8b(CQ388)具有良好的细胞活性，作者进一步评估了它们在1µM浓度下对468种激酶的选择性。激酶选择性分析显示，8b对RIOK2具有优异的选择性，其选择性评分（S(35)）为0.02。相比之下，8a的选择性降低，显示出对mTOR、VPS34和PIK3亚家族成员的明显非靶向活性。作者认为8a对肿瘤细胞增强的活性可能部分归因于其与这些非靶标的相互作用 (Figure 2)。 之后，作者获得了8b (CQ388)与RIOK2的复合物共晶结构，其与CQ211的结合模式类似。具体来说，8b中的三环骨架与Gln198形成两个氢键，一个通过甲氧基，另外一个通过三氮唑上的氮原子。甲氧基吡啶中甲氧基与Ile-191形成氢键，位于亲水链中哌嗪与Asn-192形成氢键作用 (Figure 3)。  8b (CQ388)与RIOK2的共晶结构显示，哌嗪部分延伸到溶剂暴露区域，这是一个有望改善溶解性、代谢稳定性和生物利用度的修饰位点。为了在不影响与Asn192的相互作用的情况下增强药代动力学特性，作者通过引入一系列含氮杂环来探索构效关系 (Table3)。作者首先在哌嗪2号位引入不同的取代基，比如甲基、乙基、异丙基、环丙基等，发现其亲和力相比于8b均有所下降。同时，作者引入一些桥环和螺环取代，只有8q的亲和力与8b相当，有29 nM，其余均有所下降。之后，作者将氮原子移出环位，得到8t，其Kd为11 nM，效力提高两倍。作者在氮原子上再加一个甲基，发现其Kd为14 nM，其可能在生理条件下，质子化的氮原子与Asn-192形成氢键。与此同时，作者将哌嗪环打开或者扩环，得到8v和8w，其相比于8b的亲和力有所提高，但是其对HGC-27和AGS细胞的抑制活性相比于8u (CQ3196)来说要差一些（Table 4）。 接着，作者进一步研究8u (CQ3196)和8t在SD大鼠中的药代动力学性质，8u (CQ3196)的最大血药浓度和AUC都比8t要好，相比于CQ211来说有了明显的提高。作者进一步评估其ATP酶活性，结果表明CQ3196有效地抑制了RIOK2的ATP酶活性，其IC50值为72 nM，与CQ211相当。 CQ3196在多种细胞中的抗肿瘤活性都要优于CQ211，对胃癌细胞具有更强的抑制作用，而且对正常细胞保持了可接受的选择性，突显了其作为有前途的治疗候选药物的潜力。 与此同时，作者发现在 HGC-27 和AGS 细胞系中观察到CQ3196可以明显抑制细胞的增殖，结果表明CQ3196在300 nM和1000 nM 时，可完全抑制HGC-27和AGS 细胞中的集落形成（Figure 5）。之后，作者进一步去探究CQ3196对细胞凋亡的影响，结果表明CQ3196呈剂量依赖性地诱导HGC-27和AGS细胞的凋亡 (Figure 6)。  Western blot显示，CQ3196处理后显著降低了HGC-27细胞中AKT的磷酸化水平，浓度为300 nM，这个剂量与HGC-27细胞中的IC50浓度相同。  之后，作者研究CQ3196在调节核糖体功能和蛋白质合成中的作用。作者首先在HGC-27细胞中进行了关于CQ3196对全局蛋白组影响的研究，发现HGC-27细胞中有872种蛋白质下调。在HGC-27细胞中，使用CQ3196抑制RIOK2后，核糖体蛋白RPSs和RPLs下调。此外，Western blot表明在HGC-27细胞用CQ3196处理48小时后，核糖体小亚基RPS2的表达降低 (Figure 8)。这些结果表明CQ3196可能通过阻碍核糖体成熟发挥其抗肿瘤作用。 CQ3196在HGC-27小鼠移植瘤模型中通过灌胃给药能够显著抑制肿瘤生长（62.3 %抑制率），且未引起明显体重下降，表现出良好的抗肿瘤活性和安全性 (Figure 9)。这些结果表明，CQ3196是一种有前途的口服治疗候选药物，用于针对RIOK2的胃癌治疗。  综上所述，作者在CQ211的基础上开发了一种强效且口服生物利用度高的RIOK2抑制剂CQ3196，使之成为RIOK2靶向癌症治疗的有前途的候选药物。 本文通讯作者为浙江师范大学蔡倩研究员和暨南大学张章副研究员等，共同第一作者分别为博士后马浩文、博士生黄朝明。 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓