Allon Therapeutics, Inc.

James P. Allison 导读 2018年，詹姆斯·艾利森（James P. Allison）与日本科学家本庶佑（Tasuku Honjo）共同获得了诺贝尔生理学或医学奖，以表彰他们在发现负性免疫调节治疗癌症的疗法方面做出的贡献。 艾利森的研究主要集中在T细胞抗原受体复合体、协同刺激分子受体以及刺激T细胞的其他分子上。他的相关研究对于困扰欧美人已久的黑色素瘤治疗发挥了关键性作用。 艾利森表示，“作为一名基础科学家，我深感荣幸的是，我的研究成果最终转化为了一种强大的、崭新的癌症治疗策略，并有望治愈癌症”。 不过与其他科学家不同，艾利森表示“我的生活并不只有工作”，科学研究外，他还是个狂热的音乐爱好者，甚至一度成立过自己的乐队。 以下便是艾利森讲述自己的传奇一生。  James P. Allison | 撰文 深究科学 | 翻译 我接触的第一位患者是莎伦·贝尔文（Sharon Belvin）。那是在2006年，我在纪念斯隆—凯特琳癌症中心（MSKCC）与她相遇。当时，MSKCC的肿瘤学家杰德·沃尔乔克（Jedd Wolchok）打电话给我，希望我能前往他的诊所。在那里，我有幸结识了年仅24岁的莎伦·贝尔文。她一直在与转移性黑色素瘤抗争，这种癌症已经侵袭了她的大脑、肺和肝脏。莎伦在22岁时被确诊，尽管之前接受了多种治疗，但病情依然不断恶化。当她23岁时，甚至被告知生命仅剩数月。然而，她并未放弃，而是决定参加当时尚处于实验阶段的抗CTLA-4药物的临床试验。令人欣喜的是，在治疗开始的三个月内，她的肿瘤明显缩小，并最终消失。2006年我见到她时，正好是她完成治疗一周年的日子。她的病情对治疗产生了积极反应，被认为已处于缓解期，甚至可能治愈。 莎伦和我成为了亲密的朋友。几年后，当她迎来第一个孩子的诞生时，她兴奋地给我发来了照片；随后，第二个孩子的照片也接踵而至。如今，她已经与癌症抗争了13年，并与一个充满活力的家庭享受着生活的美好。每当我讲述这个故事时，总是情不自禁地流下感动的泪水。与莎伦的相遇，让我第一次真切地体会到，作为一名基础科学家，多年的研究成果究竟能对患者的生命产生怎样的深远影响。她的经历，以及众多从这项研究中获益的其他癌症患者的经历，都激励着我继续改进这种治疗方法，让更多的患者从中受益。 01 早期生活，南德克萨斯州 1948年，我出生于爱丽丝，一个坐落于德克萨斯州南部格兰德河谷灌木丛中的农业与石油小镇。爱丽丝的早年时光对我影响深远，塑造了我日后的性格与兴趣。在德克萨斯州，足球是镇上人们共同的爱好，我的两个哥哥也为之痴迷。然而，我却自幼便对在炎热德克萨斯午后与满身大汗的大男孩们挤作一团毫无兴趣。我更为倾心于知识的探索，热衷于化学与生物实验。若你未能在书海中寻到我，那我可能正在车库里解剖青蛙，或是自制炸弹，准备在附近的树林里一试威力。    我父亲是一位传统的“赤脚郎中”，我时常陪伴他巡视小镇。可以说，他是我遇到的第一个免疫学家。在麻疹、腮腺炎等儿童疾病疫苗普及之前，他会带我接触那些患病的孩子，让我通过实践对这些疾病产生免疫力，从而避免成年后感染的风险。 然而，在我11岁那年，母亲因病离世，那是我人生中第一次直面癌症的残酷。当时的我并不了解癌症的可怕，因为那个时代的人们对这类话题总是避而不谈。我只记得母亲的病情日益严重，她躺在床上的时间越来越长。她曾去医院接受治疗，回来时脖子上留有烧伤的痕迹。后来我才知晓，她患的是淋巴瘤，正在接受放射治疗，这是当时的标准疗法。1960年夏天的一个清晨，我正准备与家人的朋友去游泳，却被他们叫回家见母亲最后一面。我坐在她床边，握着她的手，看着她安详地离去。那一刻，成为我人生中的转折点。不久后，我的叔叔也相继因黑色素瘤和肺癌离世。 这些经历让癌症治疗始终萦绕在我的脑海。虽然不能说母亲的离世完全激发了我后来的职业选择，但多年后我深知，若有机会，我会竭尽所能将我的工作投入到治愈癌症的事业中。 在爱丽丝读高中的日子里，我幸得几位优秀老师的指点与鼓励。他们不仅激励我追求卓越，还引导我充分利用现有资源，探索标准课程之外的知识领域。一位辅导员安排我参加奥斯汀大学为优秀学生举办的暑期特别项目，这在我8、9、10年级之后成为我学习生涯中的一大亮点。这些项目的主题各异，但都以个人或小团队的形式进行，让我得以在全新的环境中学习，视野得以开阔。大三那年夏天，我还有幸参加了美国国家科学基金会在德州大学奥斯汀分校赞助的生物学课程。每天早晨，我们都聆听欧文·斯皮尔（Irwin Spear）博士的精彩讲座，他是一位杰出的教师，在德克萨斯大学奥斯汀分校（UT Austin）教授一年级生物学。而下午则沉浸在研究实验室的工作中。那段时光对我影响深远，让我坚定了从事科学事业的决心。    Irwin Spear 高中最后一年回到爱丽丝时，我经历了一次不寻常的挑战。当时学校通常会上生物课，但我从阅读中了解到达尔文和《物种起源》的重要性，斯皮尔斯博士的讲座也清楚地表明了进化论思想在理解生物学诸多方面的重要性。因此，当我担心《爱丽丝梦游仙境》里的生物课可能会因为教员们的宗教信仰而完全忽略这些概念时，我毅然决定拒绝上这门课。我认为，教生物学不提及达尔文就如同教物理学不提牛顿一样荒谬，这是在浪费时间。我向学校官员表达了这一观点，却被告知生物课是必修课，没有它我无法毕业（还有其他威胁）。最终，在一位明智的顾问建议下，我通过参加德州大学奥斯汀分校的函授课程满足了这一要求。我成功完成了课程，并于1965年顺利高中毕业。    02 德克萨斯大学奥斯汀分校：本科生和研究生培养 高中毕业后，我立即进入德州大学奥斯汀分校参加暑期课程。由于我在奥斯汀的夏天，因此我从来没有想过要去别的地方。按照父亲的希望，我开始成为一名医学预科生。然而，我开始对一些医学预科课程要求的死记硬背感到不满。大二刚开始的时候，为了赚点钱，希望能进入一个研究实验室，我给当时德州大学奥斯汀分校新来的生物化学助理教授G. 巴里·基托（G. Barrie Kitto）清洗实验器材。随着时间的推移，我被允许帮助实验室成员做实验，再然后可以做我自己的研究，并最终作为一个本科研究员，有我自己的项目。 在这个过程中，我逐渐领悟到医疗实践与实验室研究之间的关键差异。医生的大脑必须充满事实，以应对病人护理过程中可能出现的紧急情况。他们需要迅速分析症状并制定治疗方案，不能有丝毫差错。医生必须精准无误，以助病人康复，至少也要避免给他们带来伤害。而科学家的工作则截然不同，他们通常专注于有趣且重要的问题，并通过实验来验证假设。对于科学家来说，证明假设的真假同样有价值。这其实是件幸事，因为我们的许多假设都是错误的；事实上，如果你提出的是有趣的问题，那么其中大部分答案可能都是错误的。错误其实可能是一件好事，因为在反驳一个不正确的假设时，产生的答案将帮助你和其他人提出新的假设。然后，你将回到实验室进行更多——希望是更好的——实验。由于我没有成为一名医生所需的纪律性，所以我选择了成为科学家，享受更多探索的乐趣。    除了我的课程和实验室研究，我真的很喜欢奥斯汀的音乐场所。在奥斯汀，出现了杰夫·杰夫·沃克（Jeff Walker）、威利·纳尔逊（Willie Nelson）和许多其他伟大音乐，以及聆听现场音乐的各种场所，比如破碎的声音（Broken Spoke）、肥皂河沙龙（Soap Creek Saloon），当然还有Armadillo世界总部（Armadillo World headquarters），这些都是美妙的岁月。生活是美好的！ 也是在德州大学奥斯汀分校期间，我修了一门由已故的比尔·曼迪（Bill Mandy）教授讲授的免疫学本科课程。曼迪教授讲了一堂关于T细胞的课，我被吸引住了。T细胞在体内四处游走，寻找那些不应该存在的细胞，比如被病毒感染的细胞，甚至是肿瘤细胞，然后T细胞消灭这些异常细胞。对于T细胞如何识别外来细胞，或者是什么调节它们的增殖和功能，或者几乎任何其他的东西，我们都一无所知。我被迷住了，并决定把我的职业生涯，以解决他们的秘密。 03 斯克里普斯临床与研究基金会：1974-1977年 曼迪教授和基多教授帮助我获得了一个博士后职位，那是在加利福尼亚州拉霍亚市斯克里普斯诊所的拉尔夫·雷斯菲尔德（Ralph Reisfeld）实验室工作。我觉得这是一个很好的选择，因为斯克里普斯是免疫学研究的重镇，而且瑞斯菲尔德最近报告了人类组织相容性（HLA）抗原的分离和初步表征。 这些分子已被证明是排斥同种异体移植的重要分子，而小鼠MHC抗原被怀疑在其他抗原的T细胞识别中具有更广泛的作用。我是合理的生产力，并成功地获得了一些从HLA I类和II类抗原的第一个氨基酸序列信息。 这些分子已被证明在人体同种异体移植排斥反应中起着重要作用，而小鼠的同源物MHC抗原则被认为在T细胞识别其他抗原方面发挥着更普遍的作用。我工作得相当高效，并成功地从HLA I类和II类抗原中获取了一些最早的原始氨基酸序列信息。 但我的生活并不只有工作。有一天，我们遇到了克莱（Clay）和艾琳·布莱克（Ailene Blaker），两位移居圣地亚哥的德克萨斯州人，他们来到这里是为了冲浪和组建一支乐队“克莱·布莱克和德克萨斯·洪基乐队”。克莱是一位歌手兼词曲创作人，创作了许多自己的作品。（他的一首歌《孤独的牛仔》后来成为了乡村音乐巨星乔治·斯特雷特的一首热门歌曲）。这些音乐填补了我心中的空虚，让我想起了奥斯汀。我多年来一直吹奏口琴，有时是独自吹奏，有时是尝试与像马迪·沃特斯（Muddy Waters）和吉米·里德（Jimmie Reed）这样的蓝调大师唱片一起演奏，或是与像威利·尼尔森（Willie Nelson）和维隆·詹宁斯（Waylon Jennings）这样的乡村乐手一起演奏。我开始偶尔与克莱的乐队合作，最终成为乐队的正式成员，每周二晚上都在一个叫做Stingaree的乡村酒吧与乐队一起演奏，持续了一年多。后来，乐队决定搬回德克萨斯州，在位于德克萨斯州中部山区的格鲁恩和新布劳恩费尔斯的舞厅演出。我决定继续担任我的博士后研究员的日常工作，而克莱和艾琳则非常成功，赢得了众多粉丝。    04 德克萨斯大学系统癌症中心-科学园，史密斯维尔：1977-1984                我从一位朋友那里得知，休斯顿的安德森癌症中心计划在史密斯维尔开设一个小型研究所，那里距离奥斯汀大约一个小时车程。我因此有幸获得了一个助理教授的职位，这既是我深入研究免疫学的宝贵机会，也是我重返奥斯汀的契机。 这真是一件令人欣喜的事情。我们所在的史密斯维尔位于德克萨斯州中部的Lost Pines地区，田园风光如画，坐落于国家公园的核心地带，湖泊宁静，徒步小径蜿蜒。实验室距离镇上大约7英里，我们时常能在实验室里邂逅鹿、犰狳等野生动物。当时，我们仅有6名教员，整个团队可能也就50人左右。但正是这种规模，让我们形成了强烈的团队精神，每当需要额外人手时，我们总是齐心协力，共同应对。我们虽然工作繁重，却也尽享奥斯汀的音乐文化。令人振奋的是，这里不仅有众多昔日的音乐巨匠，还有像史蒂维·雷·沃恩（Stevie Ray Vaughn）、贝托（Beto）和费尔·莱恩（Fairlanes）等新一代音乐人的身影。 实验室名义上的研究主题是致癌性，而我的主要项目则是制造单克隆抗体，并用它们来检测肝细胞在癌变过程中细胞表面的变化。我与同事道格拉斯·希克森（Douglas Hixson）在这方面取得了显著进展，同时我也拥有足够的自由去探索自己在T细胞生物学领域的研究兴趣。 正是在史密斯维尔工作期间，我有幸聆听了欧文·魏斯曼（Irv Weissman）在休斯顿主校区的一场讲座，这为我带来了许多启发，并激发了我设计一系列关于T细胞抗原受体（TCR）识别机制的实验的想法。在当时，TCR被视作免疫学的“圣杯”，众多知名实验室和科学家都热衷于寻找TCR，因为它的识别机制是解开T细胞奥秘的关键。T细胞能够识别MHC和抗原呈递细胞（APC）上的抗原，但问题依然悬而未决：是哪些具体分子使得T细胞能够进行这种相互作用？为了解开这个谜团，我制备了一系列单克隆抗体，用于识别小鼠T细胞淋巴瘤的克隆型抗体，并设计了一套生化实验。在研究生布拉德利·麦金太尔（Bradley McIntyre）的协助下，我们成功鉴定了TCR的蛋白质结构。这一发现引起了广泛关注，我也因此收到了多个高级别会议的邀请。    Irv Weissman 此后，一场寻找编码TCR基因的竞赛拉开了序幕。我利用在欧文·魏斯曼（Irv Weissman）实验室做访问科学家的机会，进行了旨在寻找TCR基因的实验。然而，在这场竞赛中，其他杰出的科学家如马克·戴维斯（Mark Davis）、史蒂夫·赫德里克（Steve Hedrick）以及马克·马克（Tak Mak）捷足先登，他们率先发现了TCR基因。 尽管如此，我在欧文实验室度过的时光依然为我开启了一个全新的研究世界。之后，我受邀前往加州大学伯克利分校进行研讨会，并最终获得了终身教授的职位。    05 加州大学伯克利分校：1984年至2004年 加州大学伯克利分校是一个了不起的地方，充满了聪明、有创造力的人寻求知识。我在加州大学伯克利分校的那段时间，我与许多优秀的同事和学生进行了互动。那是一段充满发现、共治的时光，白天长时间在实验室工作，夜晚则和实验室里的所有人一起狂欢。马克斯·克鲁梅尔（Max Krummel）对此做了最好的描述，他说实验室里充满了许多个性鲜明的人，他们非常享受彼此的陪伴，一起工作，一起玩乐，像一个家庭，或者像一艘海盗船充满了伟大的人有一个伟大的时间，即使他们继续驾驶船在正确的方向。我们都努力去理解T细胞活化及其调节的基本方面。这是令人兴奋和兴奋的时刻。我记得许多科学会议，特别是在阿西洛马的会议上，我的实验室成员会在白天进行激烈的科学讨论，然后在晚上在海滩上燃起篝火，跳舞唱歌，直到日出。 在加州大学伯克利分校，我还首次担任领导职务，包括在分子和细胞生物学系主持一个新成立的免疫学部门，随着部门的不断发展招聘教师，并为年轻科学家的成功建立一个支持性的环境。我应该指出的是，我的指导策略包括保护教师免受官僚主义的影响，提供资源，如实验室空间、资金和合作，鼓励人们追求他们的科学激情，基本上让他们自己追求自己的目标，在需要的时候给予一些指导。我为我聘请的优秀教师感到非常自豪，他们中的大多数人很快就升到了各自领域的顶尖水平。分享数据和对我们研究发现的解释是一件快乐的事情。 我还试图在我的实验室和部门中激发一种“努力工作，努力玩乐”的文化。我们总是鼓励新的想法和项目，也鼓励下班后喝一杯，讨论成功和失望。与伯克利人建立的联系是终身的，因为他们是在同志情谊和共同愿景的基础上建立起来的。    在伯克利，我自己的科学愿景是明确的：破译T细胞反应的调节方式。T细胞反应的整个过程从TCR开始。TCR是信号的“第一步”，可以与汽车的点火开关相比较。我们需要打开汽车，启动T细胞活化的过程，但我们知道这还不够。第二，共刺激信号，这只能提供专门的APC，如树突状细胞是必需的。没有第二个信号，T细胞无法增殖，无法对抗原作出反应，这种状态被定义为无能。1992年，菲奥娜·哈丁（Fiona Harding）在我的实验室发现，CD 28，T细胞表面的另一种蛋白质，是充分和必要的，为幼稚的T细胞的完全激活提供第二个信号，并防止诱导T细胞克隆的无能。CD28可以比作汽车中的油门踏板，它可以让汽车开始运动。 尽管如此，还有一个重要的拼图尚未解决。另一种T细胞表面受体CTLA-4已被发现与CD28具有显著的同源性。关于CTLA-4的潜在功能，科学界尚未达成共识，因为大多数人认为它是另一种阳性共刺激因子。在1993年和1994年，我的实验室和杰夫·布鲁斯通（Jeff Bluestone）的实验室的研究最终证明CTLA-4是一种直接对抗CD28的负性共刺激因子。CTLA-4可以比作汽车中的制动器，它的作用是在反应造成任何损害之前停止反应。 克鲁梅尔不知疲倦地进行了一些实验，重点是确定CTLA-4的作用。在证实CTLA-4作为抑制性T细胞反应的受体后，我立即设计了实验，以验证CTLA-4抗体阻断将导致肿瘤根除的想法。我向达纳·利奇（Dana Leach）概述了这些实验，他给小鼠注射了肿瘤，然后用抗CTLA-4进行治疗。他给我看了1994年第一次实验的结果，让我大吃一惊。接受治疗的小鼠均排斥肿瘤。太令人震惊了。通过阻断单分子CTLA-4，我们逆转了肿瘤的生长和死亡！我知道我们必须以盲目的方式重复实验，立即确认数据。 但达纳要在圣诞假期去看望他的家人，他没有时间重复这个实验。我们同意做一个双盲实验，他给一组新的老鼠注射肿瘤，一半用抗CTLA-4抗体治疗，另一半不治疗，我不知道哪组是哪组。他布置好实验后就离开了。我每天监测这些小鼠并记录所有小鼠的肿瘤生长情况。起初，我很失望，因为所有的小鼠都表现出同样的肿瘤生长。但在第14天左右，我注意到一些老鼠的肿瘤似乎已经停止生长了。在接下来的几天里，一些老鼠的肿瘤明显缩小，并最终消失。当然，所有最终排斥肿瘤的小鼠都获得了抗CTLA-4抗体。又是一个灵光乍现的时刻！我知道我们刚刚找到了一种治疗癌症的方法。我们在小鼠身上进行了许多其他实验，并用各种肿瘤类型一遍又一遍地证实了我们的数据。我们没有发现任何不能用CTLA-4阻断剂作为单药治疗，或与其他药物，如化疗，放疗，疫苗或局部消融治疗的肿瘤。 我们清楚地证明了CTLA—4是T细胞上的抑制信号，这是第一次描述了T细胞反应的抑制途径，我们证明了阻断CTLA—4可以导致肿瘤的根除。我们试图说服许多不同的制药公司在未来5年与我们合作，但由于他们对该领域的怀疑，在许多其他免疫治疗药物如疫苗和细胞因子疗法的临床试验失败后，我们几乎没有取得成功。很多人不相信，用一种不以肿瘤细胞为靶点，而是以T细胞为靶点的药物治疗癌症是可能的。肿瘤学领域的研究主要集中在识别癌细胞中的基因突变，然后针对这些特定的突变使用药物，尽管这样的研究表明肿瘤突变会不断变化和积累，这将导致从基因靶向药物中逃逸。我认为这些突变会引起T细胞的反应，因此，我们需要靶向T细胞来提高它们对这些肿瘤突变的反应。我重复了我的观点，即免疫系统是一个活的、不断进化的系统，如果我们允许细胞发挥作用，通过清除抗CTLA-4的制动器，细胞将跟上肿瘤的进化，从而消除肿瘤并治愈患者。我的主张遭到了一次又一次的怀疑。幸运的是，我的朋友艾伦·科尔曼（Alan Korman）说服了Medarex生物技术公司的尼尔斯·隆伯格（Nils Lonberg），他认为帮助我们的项目是值得的。Medarex拥有一项非常适合这项任务的技术：抗体基因被人类基因取代的小鼠可以直接产生人类抗体。艾伦加入了Medarex，并与尼尔斯一起很快生产出了一种抗体（MDX—CTLA—4或MDX—010），在进入临床试验时被美国食品和药物管理局重新命名为易普利姆玛单抗。    Nils Lonberg 早期试验是有希望的，在一个阶段有客观的反应。ipilimumab在黑色素瘤中的试验，以及在前列腺癌、肾癌和其他几种癌症中的一些小型试验。虽然这引起了相当大的兴奋，但我听到了令人不安的报告，即ipilimumab在以无进展生存期（PFS）为终点的更严格的试验中失败。我开始担心临床研究人员可能没有充分认识到阻断CTLA—4的生物学原理，而是将其作为杀死癌细胞的常规抗癌药物来对待，而不是作为一种通过去除抑制信号来激活免疫反应的药物。 尽管我非常喜欢加州大学伯克利分校，但我开始感到有必要深入了解癌症临床试验，而这在伯克利分校是不可能的。2003年，哈罗德·瓦慕斯（Harold Varmus）和托马斯·凯利（Thomas Kelly）给了我一个机会，让我在曼哈顿的MSKCC（斯隆凯特林纪念医院癌症中心）领导免疫学项目，我接受了这一机会，不仅是为了建立一个世界级的免疫学项目，也是为了接近抗CTLA-4试验，其中许多试验都是在MSKCC进行的。    06 纪念斯隆—凯特琳癌症中心：2004年—2012年 2004年夏天，我来到曼哈顿，大部分实验室都完好无损。在接下来的8年里，我尽力帮助托马斯·凯利（Thomas Kelly）聘请了一批我们能找到的最好的免疫学专家，我觉得我们成功地建立了一个真正壮观的基础免疫学小组，他们参与了与癌症问题相关的各种研究。我自己的实验室继续研究阻断免疫检查点的机制，提高疗效的新组合，并确定和表征新的检查点，也可能有针对性地提高检查点封锁的疗效。 在MSKCC最大的乐趣之一是结识了被许多人认为是现代肿瘤免疫学和免疫疗法之父的洛伊德·奥尔德（Lloyd Old）博士。我很幸运有他这样的朋友和导师。劳埃德的一句咒语，至今仍能让我产生共鸣：“我们必须向每一位患者学习！”洛伊德（Lloyd）和帕德马尼·沙玛（Padmanee Sharma）博士，这位即将完成她在洛伊德指导下作为免疫学家的博士后研究的肿瘤学家，一直在与Medarex团队合作，设计并进行针对ipilimumab的临床试验。 沙玛博士在患者护理、临床试验和免疫学方面的经验令人印象深刻，她于2004年离开MSKCC，开始在德克萨斯大学MD安德森癌症中心开启自己的独立职业生涯。我们约定保持联系，并努力更好地了解CTLA-4阻断如何影响患者的免疫反应。 在MSKCC，我与杰德·沃尔乔克（Jedd Wolchok）博士密切合作，他是在转移性黑色素瘤患者中领导抗CTLA-4试验的临床研究者。杰德和我与百时美施贵宝（BMS）合作，其中包括雷切尔·汉弗莱（Rachel Humphrey）博士，她与Medarex团队一起领导抗CTLA-4的临床试验开发。Rachel和我成为了同事和好朋友，甚至是我们与汤姆·加克耶夫斯基（Tom Gakjewski）和帕特里克·黄（Patrick Hwu）成立的新乐队的成员，这两个人都在新兴的免疫肿瘤学领域工作。很自然地，我们同意将新乐队命名为“检查点”。乐队已成长为包括一个完整的喇叭部分与吉德在大号，并有相当大的曲目摇滚乐，布鲁斯和流行歌曲。我们在科学会议上玩得太开心了！再一次，“努力工作，尽情玩乐”的主题贯穿了我在微软亚洲文化中心的岁月。    Jedd Wolchok 在此期间，BMS面临着一个关键的决定，这将决定免疫检查点阻断作为癌症治疗策略的命运。ipilimumab治疗转移性黑色素瘤的III期注册试验已经开始，终点为无进展生存期。虽然这个终点对细胞毒性药物是合理的，但尚不清楚它是否适合于CTLA-4的阻断。我们在小鼠模型中的工作表明，抗CTLA-4在T细胞启动时起作用，并允许T细胞扩增到大量以处理肿瘤块。在我们对小鼠的临床前研究中，肿瘤几乎总是在消退之前生长。当然，有很多原因导致小鼠实验结果的细节可能不能反映临床研究结果。更严重的问题是，PFS是许多早期试验评估的终点之一，许多早期试验未能使用PFS终点确定临床获益。另外，辉瑞制药用不同的抗CTLA-4抗体进行的试验也失败了。BMS的选择是停止他们的抗CTLA-4试验，或者承担以总生存期为终点的试验的巨大额外成本，这可能需要许多年才能完成。停止BMS III期抗CTLA-4试验的压力是巨大的，但包括帕姆·夏尔马（Pam Sharma）和杰德·沃尔科克（Jedd Wolchok）在内的临床研究者，以及包括雷切尔·汉弗莱（Rachel Humphrey）和埃利奥特·西加尔（Elliott Sigal）在内的BMS团队成员，都支持继续进行这项试验，并取得了胜利。    在等待未来几年III期试验结果的同时，我们都继续我们的研究。我们被邀请参加许多科学会议，在那里我们会与该领域的其他研究人员见面，包括Pam，白天在讲台上发表演讲，晚上在酒吧喝酒，分享我们的数据。这是一个激动人心的时刻，因为我们都分享了来自不同机构和不同临床试验的经验。那些参与CTLA-4相关研究的人成为了越来越多的调查者。Anti-CTLA-4在早期临床试验中用于转移性黑色素瘤患者，在2006年，Pam与我们分享了她正在对膀胱癌患者进行术前研究，她也观察到这些患者的肿瘤消失。 她还对肿瘤和患者血液样本进行了新的免疫监测研究，并确定表达诱导型共刺激因子（ICOS）的CD-4 T细胞是抗肿瘤反应的关键组成部分。令我印象深刻的是，她设计的研究既能提供重要的临床数据，又能为抗CTLA-4治疗反应的科学机制提供新的见解。我请她与杰德和我本人合作研究ICOS + T细胞在黑色素瘤中的作用，我们在这些研究和其他研究中发现，新的ICOS阳性T细胞对患者和动物模型的抗 CTLA-4治疗效果起因果作用。 多年来，我们的调查团队扩大到包括更多的人。抗CTLA-4的临床成功为肿瘤免疫治疗开辟了一个新的领域，称为免疫检查点治疗。科学会议上有越来越多的关于免疫检查点治疗的讨论。在会议上的免疫治疗会议，以前只有不到50人参加，需要越来越大的房间，因为数百人，然后数千人参加。癌症免疫疗法从一个边缘科学变成了一个被比作爆满的摇滚音乐会的活动，这很合适，因为我们的乐队在一些科学会议之后为同样不断增长的粉丝基础表演。    2010年6月，ipilimumab的III期临床试验结果最终于在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布。观众们已经习惯了多年来向小观众展示的免疫疗法试验的失败，这让他们兴奋不已：ipilimumab成功地延长了黑色素瘤患者的中位总生存期。这在黑色素瘤患者使用其他药物的试验中从未有过报道。几年后，当获得足够的数据时，一项回顾性研究表明，数千名转移性黑色素瘤患者经历了一个疗程的治疗，通常包括4个剂量的治疗超过3个月，10年后仍然活着。 Ipilimumab的作用机制 2011年3月，我在冷泉港实验室参加了一个关于黑色素瘤的小型班伯里会议，我紧张地查看我的电子邮件，因为那天是美国食品与药物管理局计划宣布其对ipilimumab的决定的日子。大约在上午11:30，我收到了一封来自Alan Korman的电子邮件，里面有一张他和尼尔斯·隆伯格一起喝威士忌庆祝的照片！这是我的第一个迹象表明，来自FDA的消息是积极的，抗CTLA-4已成为黑色素瘤患者的标准治疗。 我见过很多用抗CTLA-4抗体成功治愈的病人，包括莎伦·贝尔文，她多年来成为我的好朋友。不幸的是，在我在MSKCC的时间里，我也经历了许多损失，包括我的兄弟迈克在2005年去世，我的朋友和导师劳埃德Old在2011年死于转移性前列腺癌。抗CTLA-4导致肿瘤根除，甚至治愈了一些患者，但不是所有患者，而且对于某些肿瘤类型的患者，如前列腺癌和胰腺癌，抗CTLA-4似乎根本不起作用。我熟悉Pam的工作重点是评估来自临床试验的患者样本，以确定抗CTLA-4治疗的反应和耐药性机制，包括她在2009年设计的前列腺癌患者试验，我确信我们需要扩大这些研究以建立一个更大的项目。    我可以很有把握地说，多年来我和Pam的合作已经成为我科学生涯和个人生活中的一个亮点。随着时间的推移，我们建立了一个显着水平的相互尊重，钦佩和爱。最终我们不仅成为了科学上的伙伴，也成为了生活上的伙伴。 07 德克萨斯大学MD安德森癌症中心：2012年至今 在MSKCC，我的实验室继续探索通过抗CTLA-4治疗来改善抗肿瘤反应的方法。我们进行了许多实验，包括联合化疗，放疗，冷冻消融术和与其他免疫检查点代理。抗CTLA-4在早期临床试验中取得一定的临床成功后，许多研究者开始寻找其他潜在的抑制分子。这些研究发现PD-1/PD-L1通路是另一种调节T细胞反应的抑制性通路。临床试验还导致FDA批准抗PD—1和抗PD—L1抗体作为癌症患者的治疗药物。我们的实验室还表明，联合抗CTLA-4和抗PD-1治疗可改善小鼠的抗肿瘤反应。 这些数据也被翻译到临床和美国FDA批准的抗CTLA-4联合抗PD-1治疗黑色素瘤患者和肾癌患者。再次，这些研究表明，一些患者对治疗有反应但是，有些病人没有。我知道，就释放免疫系统的全部力量来治疗癌症而言，我们还处于冰山一角。我想通过建立一个翻译研究项目来深入研究，在实验室和大量免疫检查点疗法之间快速移动，这是抗CTLA-4成功的结果。我决定搬到MDACC和Pam一起建立免疫治疗平台。 2013年，我离开MSKCC与Pam合作，Pam已经在进行基于机制的临床试验，研究接受免疫检查点制剂的患者的免疫反应。我是MDACC的免疫学主席。我还在我的实验室里继续研究基本的免疫机制我们最近证明了CTLA-4阻滞剂和PD-1阻滞剂之间的显著差异。此外，基于Pam的临床和验室研究，已经建立了泌尿生殖系恶性肿瘤的转化研究计划，我与机构领导合作，将这一转化模式扩展到整个机构，涵盖18个不同的部门和多种肿瘤类型。    Pam和我建立并领导了免疫治疗平台。我们与该机构的医生合作，从接受免疫检查点抑制剂临床试验或其他联合免疫治疗研究的患者身上获取肿瘤样本并进行分析。我们目前参与了100多项临床试验的免疫监测研究。我们的目标是获得对治疗方法的机制洞察，使我们能够开发基于理性的联合治疗，将免疫肿瘤学的好处带给更多类型的癌症患者，以获得治愈的目标。 当然，我在MSKCC的时光也回荡着我的座右铭：“努力工作，尽情玩乐”。我在休斯顿有第二个乐队叫CheckMates。我继续在检查点和检查伴侣的活动中演奏口琴。我还有幸与威利·尼尔森（Willie Nelson）和米奇·拉斐尔（Mickey Raphael）一起演奏，我认为他们是这个星球上最伟大的口琴演奏家。我继续追随着我对科学和生活的热情，我真的很感激能有幸用一生的时间研究我感兴趣的生物学基本问题，这些问题最终帮助了癌症患者。 参考资料 James P. Allison Biographical

▎药明康德内容团队编辑   进入新的一年，意味着年龄又增长了一岁。我们无法阻止时间的流淌，但科学发现的进步可以帮助我们抵挡岁月的侵蚀，延缓老化，延长健康寿命。 新年伊始，顶尖学术期刊《自然》上线了一项有关大脑衰老的新研究，科学家们对于大脑在衰老过程中发生的变化有了新的认识，也为开发防治衰老相关脑疾病的新疗法提供了重要指导。 这项研究由艾伦研究所（Allen Institute）主导，以小鼠为模型，绘制出了一张大脑老化地图，其展示了受衰老影响最为明显的细胞类型和热点脑区。美国国立卫生研究院（NIH）研究衰老的专家Richard J. Hodes博士评论说，这张新地图可能会从根本上改变科学家思考衰老对大脑的影响方式。 在先前的工作中，研究团队已经建立了绘制小鼠大脑高分辨率转录组细胞图谱的方法，对小鼠整个大脑的细胞类型做出了全面的描述和分类。（相关阅读：《自然》重磅专题：9篇论文齐发！全面展示迄今最详细的小鼠全脑细胞图谱） 在此基础上，新研究通过单细胞RNA测序数据绘制和比较了2个月的小鼠与18个月的小鼠的脑细胞图谱，前者对应于刚成年的青年阶段，后者对应于人类的中老年阶段。研究人员重点关注了基因表达随年龄增长而发生重大变化的细胞类型，并且在包括前脑、中脑和后脑在内的16个脑区找出细胞变化最集中的区域。 ▲研究方法示意图（图片来源：参考资料[1]） 对120多万个脑细胞进行高分辨率聚类后，研究人员发现，大脑中并非所有细胞类型都以同样的方式衰老。有14种细胞类型的基因表达随年龄增长发生了最为显著的变化，可以认为这些细胞对衰老过程和衰老相关的脑疾病更为敏感。而这些细胞类型大部分并非神经元，而是属于神经胶质细胞，也就是通常所认为的大脑支持细胞。 其中，基因表达对年龄最为敏感的细胞类型包括脑中的常驻免疫细胞小胶质细胞，某些类型的巨噬细胞，为神经纤维提供电绝缘层的少突胶质细胞，伸展细胞（tanycyte），上皮细胞。在免疫细胞和血管细胞中，主要表现为与免疫功能、抗原递呈、炎症和细胞运动相关的基因表达增加；在神经元、星形胶质细胞和成熟少突胶质细胞中，与神经元结构和功能相关的基因表达随年龄增长而减少。 ▲基因表达变化受衰老影响最显著的细胞类型（图片来源：参考资料[1]） 更重要的是，研究发现，下丘脑可能是大脑衰老的“枢纽”。下丘脑是大脑调节内脏活动的高级中枢，其分泌的激素控制着诸如体温、心率、睡眠、进食和饮水等基本需求。 论文显示，对衰老最敏感的一些细胞类型集中在下丘脑第三脑室附近，包括伸展细胞、上皮细胞和某些核团的特定神经元，这些细胞中随年龄而发生显著活性变化的那些基因也多与进食、代谢和能量平衡、激素传递、对营养的利用有关。换句话说，新发现的“大脑衰老枢纽”，显示了饮食、营养与大脑的衰老和健康存在密切联系，可能影响到一个人随着衰老而患上脑疾病的风险。 ▲荧光显示下丘脑中不同深度的伸展细胞，它们是小鼠脑中基因表达随年龄变化最显著的细胞类型之一（图片来源：参考资料[2]；Credit：Allen Institute） 有趣的是，一些研究显示，间歇性断食、热量限制或其他一些旨在改善代谢的饮食策略可以延长寿命或健康寿命，而新研究对细胞类型的分析也将衰老与代谢变化联系在了一起，为进一步开发抵抗大脑衰老的饮食策略奠定了细胞层面上的基础。 研究论文的共同通讯作者曾红葵博士指出，这项研究的重要意义是找到了大脑衰老过程中真正的关键参与者。未来，开发靶向这些特定细胞类型的工具，有望发现更多具体的饮食或药物干预措施，通过改善这些细胞的功能，最终延缓大脑衰老、防治衰老相关神经退行性疾病。 参考资料： [1] Kelly Jin et al., Brain-wide cell-type-specific transcriptomic signatures of healthy ageing in mice. Nature (2025) Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-024-08350-8 [2] Key players in brain aging: New research identifies age-related damage on a cellular level. Retrieved Dec. 31, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1069088 本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 更多推荐 点个“在看”再走吧~

本文作者：缇娜 一起误诊，医院被判赔偿 30 亿。 近日，美国新墨西哥地方法院宣判了一起医疗纠纷案件，涉事医院被判赔偿受害患者各项损失及惩罚性赔偿金共计 4.12 亿美元（约合人民币 30 亿元）。 此案一出，引起轰动。这一高额赔偿金不仅刷新了全球医疗纠纷案件金额记录，更是比此前「最贵」记录（18.9 亿元）直接高出了超 10 亿元。（点击查看丁香园往期文章：《顶级医院误诊被判赔 19 亿，可能是史上最贵医疗纠纷》） 不过，与以往一些高额医疗纠纷不同，这起案件中患者的遭遇，与其说是「医疗事故」，更像是一场精心谋划的「杀猪盘」…… 没病硬治！导致患者永久性损伤 迈克尔（Michael Sanchez）是一名居住在美国新墨西哥州的退休老人。7 年前的一次就医，给他带来了痛苦终生的噩梦。 2017 年以来，迈克尔经常感到乏力，并且体重莫名持续下降。那段时间，正逢睾酮替代疗法的广告在电视上播得风生水起，迈克尔决定去找医生咨询一下，自己是否也能靠这种疗法重振精力。 所谓睾酮替代疗法，指的是一种通过注射、贴片、凝胶或皮下植入等形式给予睾酮，来减轻影响或延迟正常男性老化的疗法。 尽管有一些患者认为，睾酮替代疗法会让他们感觉更年轻、更有活力，但几乎没有证据支持，在健康男性中使用睾酮是有效的。 美国医师学会指出，睾酮疗法可能会在一定程度上改善一些男性的性功能，但几乎没有证据表明它能改善其他功能，比如提升活力和精力。 于此同时，睾酮替代疗法也存在多种风险，包括但不限于： 睡眠呼吸暂停加重；痤疮或其他皮肤反应、刺激前列腺的非癌性生长（良性前列腺增生）和现有前列腺癌的生长；乳房增大；刺激生成过多的红细胞，会增加形成血液凝块的风险。凝块可能会脱落，通过血流进入肺部，阻塞血液流动。 对此，Mayo Clinic 认为，用睾酮疗法治疗正常衰老不可取。想要尝试睾酮替代疗法的患者，需首先预约医生讨论，在建议睾酮疗法之前，医生将为患者至少进行 2 次睾酮水平的测量。 但或许是迈克尔并没有看到这些信息，又或许是他对医生过于信赖。他选择来到新墨西哥州的一家主营男科疾病的私人连锁医疗机构——NuMale 医疗中心。 视频截图 在医院，迈克尔向接诊的医生史蒂文（Steven Chapman）描述了近来遇到的身体问题，一番草草问话以后，医生当即诊断，迈克尔患上了勃起功能障碍，并向他推荐了医院的勃起功能障碍治疗套餐。 尽管迈克尔屡次表示自己并无勃起功能问题，但医生向他承诺，这份治疗套餐中也包含了他想要的睾酮替代治疗——就像快餐店里，单点汉堡反而不如套餐划算。 最终，迈克尔决定接受医生给出的治疗方案，除了以植入剂形式进行的睾酮替代治疗，还包括每周三次自行在家向阴茎注射药物。 然而，经过一段时间的治疗，迈克尔感觉身体状况毫无改善，便再次前往诊所复诊。这一次，史蒂文医生将迈克尔被带到了诊室，并注射了诱导勃起的药物，声称通过这种治疗，迈克尔的病情将很快好转。 但实际上，这一次医生注射给迈克尔的药物剂量超除了正常治疗量的 75%。迈克尔回家后，很快出现了阴茎异常勃起，剧痛难忍的他再次回到医院，但 NuMale 医疗中心竟无人能解决问题，院方不仅没有呼叫救护车或申请转院，反而让迈克尔自行开车前往其他医院急诊室就诊。 图文无关（图源：图虫创意） 最终，由于送医时间过晚，迈克尔的阴茎组织开始坏死、纤维化，导致永久性的勃起功能障碍和阴茎缩短，未来还要经历长期疼痛和反复整复手术。 迈克尔将 NuMale 医疗中心和史蒂文医生等人通通告上法庭。 数罪并罚，30 亿元天价赔偿金出炉 该案开庭后，控辩双方展开了激烈的辩论。随着越来越多证据被挖掘，人们发现，NuMale 医疗中心就像一个巨大的草台班子…… 迈克尔的代理律师表示，亲手造成这一切医疗事故的史蒂文「医生」，实际上属于助理医师（physician assistant）。 根据美国法律规定，助理医师是指具有助理医师执照，在临床上辅助医生从事一些诊疗工作的医疗专业人员，而非急诊科助理医师的大部分诊疗活动需要其申请执照时所登记的合作医师（collaborating physician）以在场或远程的形式进行监督。 但在此案中，史蒂文无论是在问诊、开药还是进行注射等有创操作时，都没有在合作医师的监督下进行。 不仅如此，在进一步审阅了迈克尔的病历资料后，代理律师更是指出，迈克尔实际上并没有勃起功能障碍——所谓的「诊断」，是一场彻头彻尾的误诊。 更有甚者，史蒂文医生开具的药物也并不符合治疗规范。 根据相关指南，睾酮植入剂属于睾酮替代疗法的一种，需要在间隔数日的至少 2 次早晨空腹采血发现睾酮水平低下后才能开具，而史蒂文在患者第一次就诊时，并没有化验睾酮水平，直接就开具并使用了睾酮植入剂。 而阴茎药物注射治疗，通常仅用于口服药物无效的勃起功能障碍患者，在性生活前按需使用。但史蒂文则是让患者定期注射，同样违背了治疗原则。 此外，史蒂文在明知超量注射药物会诱发阴茎异常勃起的情况下，并没有对患者进行适当的医学观察，这直接导致了患者最终的严重、致残性并发症。 案件相关文件（图源：视频截图） 最终，该案件在经过一系列的法律程序后，于 11 月 26 日宣判。 法院认为，基于被告医疗机构「故意、荒唐、鲁莽」的一系列行为及其造成的后果，判处其需向原告支付 3.75 亿美元（约合人民币 27.3 亿元）的惩罚性赔偿金，以及患者所主张的 3700 万美元（约合人民币 2.7 亿元）的人身伤害赔偿金。 至此，此案的赔偿金合计达到了 4.12 亿美元（约合人民币 30 亿元），打破了 2023 年玛雅案所创下的 2.61 亿美元（约合人民币 18.9 亿元）的医疗纠纷案赔偿金额记录。  巨额赔偿能拿到手吗？当事医院已提起上诉 事实上，在本案之前，美国曾发生过多期赔偿金超过 1 亿美元的医疗纠纷案。其中最著名的包括 2006 年的艾伦案，总赔偿金额 2.17 亿美元（点击查看丁香园往期文章《一次误诊赔了 15 亿，史上最贵医疗赔偿》），以及 2023 年的玛雅案，总赔偿金额 2.61 亿美元。 纵观三起案件，一大共同之处在于，医护人员都在有意或无意间造成重大误诊，进而使患者错过最佳治疗时间，导致严重的并发症和后遗症。 相比于前两起案件，本案受害者迈克尔的残疾程度要更轻，尚不影响生活自理能力，也并未累及家人，但为何赔偿金额之高能一举刷新此前的纪录？ 尽管目前判决书尚未公开，但根据媒体对双方的采访以及法官的判决陈词，不难发现 2 个重点。 其一，迈克尔就诊的医疗机构存在的明显的欺诈行为。包括但不限于： 故意出具与病情不一致的诊断和处方、诱导及威胁患者频繁接受治疗（该医疗机构一位医护人员曾威胁迈克尔，停止每周三次的阴茎药物注射将会导致永久性不良后果）、大量使用与患者疾病无关且有害的治疗（例如阴茎药物注射和诊室诱发勃起）等。 对于医方存在主观故意甚至欺诈的案件，法官在审理时常会判决高额的惩罚性赔偿金。 其二，本案中存在助理医师越级诊疗的行为，并直接导致了患者的残疾。在 2006 年艾伦案中也曾有类似情况，对此，法院也偏向于判决高额惩罚性赔偿金。 不过，迈克尔能否最终全额拿到这笔赔偿金，目前还尚无定论。 NuMale 医疗中心发言人在接受媒体采访时，已表示将对该案提起上诉。此外，在需要承担赔偿责任的各位被告人中，倘若有破产或其他无法执行的情况出现，也可能会让最终赔偿金「打折扣」。（策划：z_popeye｜监制：islay） 题图来源：图虫创意 参考资料： [1]https://apnews.com/article/medical-malpractice-numale-lawsuit-verdict-health-clinic-fa605e1b81f9ac093a998b1143e9cfce [2]https://jurimatic.com/medical-malpractice-lawsuit-against-numale-medical-centre-results-in-412-million-verdict-for-patients-permanent-injury/ [3]https://www.cbsnews.com/news/botched-penile-injections-new-mexico-man-412-million-payout/ [4]https://www.krqe.com/news/albuquerque-metro/lawyers-new-mexico-man-receives-largest-medical-malpractice-payout-for-botched-penile-injections/ [5]http://www.aapa.org/WorkArea/DownloadAsset.aspx?id=583 [6]Wiler JL, Ginde AA. State laws governing physician assistant practice in the United States and the impact on emergency medicine. J Emerg Med. 2015;48(2):e49-58. doi: 10.1016/j.jemermed.2014.09.033 丁香园是面向医疗从业者的专业平台，以「助力中国医生」为己任。在丁香园，可以和同行讨论病例 ，在线学习公开课，使用用药助手等临床决策工具，在丁香人才找可靠医疗岗位。