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本文为 浙大二院神经内科 刘恺鸣 教授和放射科 孙建忠 教授团队发表于 The Journal of Headache and Pain 的工作，题为 “Cortical network dysfunction in migraine:linking genes, metabolism and clinical disability”。DOI：10.1186/s10194-025-02182-1。 Abstract Background：偏头痛是一种涉及遗传易感性和环境因素的多因素神经血管疾病。尽管已有广泛研究，但遗传因素如何导致偏头痛患者大脑功能障碍和易感性的确切机制尚不明确。 Methods：本研究纳入139名偏头痛患者和65名健康对照者。我们基于局部形态测量指标构建了形态学逆散度（MIND）网络，以探究大脑结构改变、认知功能、代谢分布与基因表达谱之间的关系。MIND网络进一步用于预测偏头痛患者的个体功能残疾程度。 Results：转录组分析鉴定出124个与突触信号传导和神经递质转运相关的基因，这些基因主要在内皮细胞、少突胶质细胞以及兴奋性/抑制性神经元中表达。代谢失调可解释5.61%的变异，其中氧葡萄糖指数（OGI）是主要驱动因素。偏头痛患者在与语言、扣带-岛盖和躯体运动系统相关的MIND网络中出现显著紊乱，这些紊乱与认知域（如记忆、疼痛、语言）相关，并能够预测功能残疾（r = 0.23，Pperm = 0.015）。 Conclusion：本研究揭示了偏头痛中宏观大脑结构异常与微观转录模式之间的新联系。这些发现增进了我们对偏头痛神经生物学的理解，并为未来干预提供了潜在的治疗靶点。 Keywords: Migraine, Morphometric inverse divergence network, Transcriptional patterns, Cell type-specific signatures Neurobiol Dis.：转录组与神经递质与脊髓小脑性共济失调结构和功能空间变异模式的关联性研究 BMC Medicine: 首发精神分裂症患者炎症标志物转录水平与短期脑结构变化的关系 Trends Neurosci.:使用fMRI数据提取大脑功能网络方法综述 Molecular Psychiatry:通过一种新的大脑结构系统方法解决精神分裂症的异质性：个体化结构协方差网络分析 与帕金森病灰质损失相关的扣带回网络显示健康大脑中胆碱能基因的高表达 Commun Biol.：脑连接组梯度在终末期肾病患者中的功能异常及其与临床表型及认知缺陷的关联 Introduction 偏头痛的典型特征为反复发作的搏动性头痛和感觉过敏。皮质扩散性抑制和三叉神经血管系统激活等病理生理机制可部分解释该疾病，但我们对这种复杂脑功能紊乱的认识仍十分有限。近期神经影像研究提供了偏头痛患者灰质改变的有力证据，包括颞叶与额叶皮质的灰质体积变化以及躯体感觉区皮质厚度异常。然而，这些单变量研究方法常聚焦孤立结构指标，难以捕捉偏头痛中复杂的多变量皮质重组模式，导致研究结果时有矛盾。这一局限使得宏观结构改变与其潜在神经生物学基础之间的可能联系难以显现。 连接组图谱研究的最新进展为弥合这一鸿沟提供了新机遇。形态测量逆散度（MIND）方法通过量化皮质厚度、曲率和沟深等多特征在顶点层面的多变量相似性，实现了研究范式的革新。与传统依赖简化区域汇总的形态相似性网络不同，MIND在保持皮质组织丰富空间信息的同时，展现出更优异的生物学效度——其与金标准轴突连接测量的强相关性、与既定细胞构筑边界的一致性，以及与区域基因共表达模式的稳健关联均印证了这一点。在此框架下，较高的MIND值意味着皮质区域间更大的形态相似性，通常反映更同步的皮质组织和更强的结构整合；而较低的MIND值则表征更大的形态差异性和更弱的整合度。 通过艾伦人脑图谱（AHBA）等资源，将此类先进连接组学与分子谱分析相结合已日趋可行。AHBA提供的高分辨率全皮质转录组图谱，使研究者能够探索基因表达的区域差异如何影响（或受制于）宏观网络改变。该方法已为多发性硬化至重度抑郁症等多种神经疾病研究带来新见解，揭示了与网络功能障碍相关的细胞类型特异性转录特征。将MIND的精确结构定位与AHBA分子数据相结合应用于偏头痛研究，有望阐释特定皮质网络为何更易受偏头痛相关改变影响，以及遗传风险变异如何通过特定转录程序影响这种易感性。 基于上述方法的协同优势，本研究采用多尺度方法探究偏头痛皮质网络功能障碍的神经生物学基础。主要目标包括：（1）运用MIND方法在大规模偏头痛患者队列中系统绘制相较于健康对照的皮质结构网络异常模式；（2）通过验证“偏头痛易感区具有独特分子与代谢特征”的假说，探索这些结构改变的生物学基础。为此，我们将结构发现与AHBA皮质基因表达数据整合以识别相关转录特征和细胞类型，同时结合标准正电子发射断层扫描（PET）脑代谢图谱评估能量相关过程的作用；（3）通过检验网络水平变化与认知功能元分析图谱的空间重叠性，并测试个体MIND模式能否预测患者头痛相关功能残疾，确立这些改变的临床相关性。通过建立宏观脑结构与微观生物学及临床结局的联系，本研究旨在为偏头痛病理生理学提供更整合的理解框架。 Methods Participants 本研究方案已获得浙江大学医学院附属第二医院医学伦理委员会的正式批准。所有参与者在入组前均签署书面知情同意书。患者招募严格遵循《国际头痛疾病分类（第三版）》（ICHD-3）中关于偏头痛的诊断标准。偏头痛患者纳入标准包括：[1]确诊偏头痛；[2]年龄范围18-70岁；[3]偏头痛病史超过一年；[4]每月头痛天数≤14天。所有参与者均适用以下全面排除标准：[1]冠状动脉疾病；[2]糖尿病；[3]高血压；[4]活动性感染性疾病；[5]慢性炎症或自身免疫性疾病；[6]高胆固醇血症；[7]严重全身性疾病；[8]当前吸烟者；[9]妊娠或哺乳期；[10]肥胖（身体质量指数≥30）；[11]药物过度使用性头痛或物质成瘾。 健康对照参与者通过定向抽样从当地社区招募。所有对照者均满足与患者参与者相同的排除标准，并通过结构化筛查额外确认完全无头痛疾患或精神疾病。最终研究队列共纳入204人，包括139名偏头痛患者和65名人口统计学特征匹配（年龄与性别匹配）的健康对照者。 Fig.1展示了整合脑成像、临床数据和转录组分析以研究偏头痛皮质形态学测量网络异常的整体研究流程，具体方法学构成如下所示。 Fig. 1 The analytical workflow integrating neuroimaging and transcriptomic data. The neuroimaging pipeline (A) constructed individual 360 × 360 MIND matrices from five morphometric features, with regional MIND values obtained by averaging all connections. Case-control differences were quantified using Cohen’s d and analyzed for cognitive associations, clinical prediction, and metabolic correlates. Transcriptomic processing (B) utilized the abagen toolbox to map Allen Human Brain Atlas expression data to the HCP atlas through probe selection, normalization, and multi-stage registration. Connectome-transcriptome integration (C) employed PLS regression to identify spatial covariation between MIND alterations and gene expression, followed by functional annotation of significant gene sets through Gene Ontology enrichment and cell-type specificity analysis using established markers Clinical assessment 所有参与者均完成了综合性医学访谈，记录人口统计学特征及家族病史。针对偏头痛患者，我们采用经过验证的偏头痛失能评估（MIDAS）问卷定量评估头痛相关功能障碍。 MRI acquisition and pre-processing 所有患者在扫描时均确认处于无发作（发作间期）状态。所有神经影像数据均使用联影医疗MR790 3.0T扫描仪采集。首先进行常规临床脑部扫描以排除继发性头痛病因。高分辨率解剖图像采用三维T1加权快速扰相梯度回波序列获取，具体参数如下：repetition time = 7.5 ms, echo time = 2.9 ms, field of view = 256 × 240 mm², flip angle = 8°, isotropic voxel size = 1 × 1 × 1 mm³, and 208 contiguous axial slices。 所有结构磁共振数据均通过FreeSurfer 6.0版进行预处理。通过全自动流程从3D T1加权图像重建每位受试者的皮质表面，该流程包括颅骨剥离、运动校正、皮质灰白质分割、坐标转换、大脑半球及皮层下结构分离，并生成灰白质界面与软脑膜表面。 Construction of individual MIND network 我们使用五种标准化顶点形态测量特征构建个体MIND网络：皮质厚度、灰质体积、表面积、平均曲率和脑沟深度。对每位参与者，形态学特征在人类连接组计划图谱定义的360个皮质脑区内进行聚合，形成多变量结构特征分布。 采用K近邻算法计算脑区间成对相似性，通过估计多变量分布间的对称Kullback-Leibler散度实现。所得散度值随后转换为0至1标度的MIND相似性度量，数值越高代表相似性越强。在区域分析中，我们通过计算360个皮质区域各自所有连接权重（未设阈值）的平均值，得到节点级MIND值。该方法在保留相似性测量连续性的同时，提供了结构整合的局部化指标。 Statistical analysis Case-control analysis of regional MIND network 我们使用半参数广义可加模型（GAMs）分析MIND指标的组间差异，模型构建如下： Y = β0 + β1 · group + f1(age) + β2 · gender + β3 · TIV， 其中Y代表局部MIND值，group为分类变量（偏头痛组vs.健康对照组），𝑓1(age)是用于解释潜在非线性年龄效应的非参数平滑函数，性别和颅内总容积（TIV）作为协变量。此建模方法可灵活估计年龄相关效应，无需对函数形式施加参数假设。组间比较的效应量采用Cohen’s d量化。为控制所有360个皮层脑区的多重比较，我们应用错误发现率（FDR）校正，显著性阈值设为P < 0.05。在网络水平分析中，我们通过将相同的GAM框架应用于网络平均MIND值，检验了12个典型功能网络内的MIND差异。此互补性分析有助于识别与偏头痛相关的结构连接模式的系统水平改变。 Estimation of regional gene expressions AHBA数据集包含六名成年捐献者死后大脑的全脑微阵列基因表达数据。我们使用abagen工具箱处理来自AHBA的全脑基因表达数据。预处理流程如下：[1]更新探针到基因的注释；[2]选择在供体间区域变异模式最一致的探针；[3]将样本分配到脑区；[4]使用稳健sigmoid函数对组织样本表达值和基因表达值进行标准化。由于仅有两名供体包含右半球数据，我们的分析仅从左半球提取基因表达值。此外，仅选择在人类蛋白质图谱（HPA）中通过表达水平识别的大脑表达基因进行后续分析，最终获得一个脑区×基因表达矩阵（180 × 7411）。 Transcriptomic analysis 为探究局部MIND改变与底层遗传组织之间的关联，首先使用病例对照比较（偏头痛vs.健康对照组）获得的Cohen’s d值量化偏头痛相关MIND异常的脑区分布图。随后，应用偏最小二乘回归分析d值分布图（左半球180个皮层脑区）与AHBA脑区基因表达谱矩阵之间的空间关联。此流程可识别与偏头痛皮层网络功能障碍模式空间共定位的基因表达特征。统计显著性通过置换检验结合空间自相关校正确定。基因权重通过Bootstrap重采样（1000次迭代）转换为z分数，并分为PLS+和PLS-组（FDR校正，P < 0.05）。 Gene set enrichment analysis 我们使用Metascape对基因本体论（GO）基因集进行功能富集分析。通过计算Kappa检验评分度量任意两个富集条目间的成对相似性。接着，对相似性矩阵进行层次聚类，并将构建的树状图修剪为独立的簇。富集通路的显著性阈值为0.05（FDR校正）。为获取细胞类型特异性标记基因，既往研究对成人大脑进行了全面的转录组和表观基因组单细胞分析。我们提取了25类脑细胞的细胞特异性基因集，主要包括星形胶质细胞、内皮细胞、小胶质细胞、神经元、少突胶质前体细胞和少突胶质细胞。为校正基因集大小，我们计算了每个基因集的富集分数，并与置换检验（n = 10000）估计的分数进行比较，从而得到标准化富集分数（NES）。 Metabolism profiles association 为探究偏头痛皮层异常的空间模式是否与大脑底层代谢格局相关，我们利用来自33名健康对照的PET衍生代谢图谱规标准数据集进行了空间相关性分析。需注意，此为间接推断，因本研究未获取偏头痛患者的PET数据。标准代谢数据包括五个特征：脑血流量、脑氧代谢率、脑葡萄糖代谢率、氧-葡萄糖指数和糖酵解指数。这些图谱来自Vaishnavi等人的研究，其使用[¹⁵O]水和[¹⁸F]氟代脱氧葡萄糖PET对静息态年轻健康成人进行测量。利用neuromaps工具箱将代谢测量数据转换至HCP_MMP图谱。基于HCP_MMP图谱，将五个代谢系统图谱分配至360个区域，得到5 × 360的代谢矩阵。我们通过多元线性回归检验了代谢特征矩阵与偏头痛相关MIND异常（Cohen’s d值）之间的关联。量化了每个代谢特征的相对重要性。 Cognitive association analysis 鉴于本研究队列缺乏专用认知测试，我们利用Neurosynth框架进行功能解码分析，以推断结构发现与认知功能的相关性。该广泛应用的方法基于超过14,000项神经影像研究的元分析数据，生成与特定认知术语稳定相关的脑区图谱。针对23个认知域，我们计算了受累脑区内重叠体素占总体的比例。此外，进行了认知术语与偏头痛相关MIND之间的相关性分析（FDR校正）。 Functional disability prediction 使用MIDAS评分量化偏头痛相关功能障碍。我们利用LIBSVM工具箱实现支持向量回归模型，根据全脑MIND模式预测个体功能障碍评分。通过留一法交叉验证评估模型性能，使用预测值与实际MIDAS评分之间的Pearson相关性评估预测准确性。 Internal validation analysis 为确保研究结果的稳健性，我们使用随机选取的70名偏头痛患者和33名HC子集进行内部重复验证。该验证队列约占总体样本量的一半。应用与发现队列完全相同的处理和分析流程，在重复数据集中计算局部MIND的组间差异。通过计算两个队列得到的Cohen’s d分布图之间的空间相似性，正式评估主要发现的重复性。此定量比较评估了效应量在皮层区域分布的 一致性，为我们观察到的偏头痛MIND改变的可推广性提供了经验证据。 Results 本研究探索队列共纳入139名偏头痛患者及65名健康对照者，验证队列包含70名偏头痛患者与33名健康对照者。人口统计学特征与临床资料汇总于Supplement Table s1。 Global and regional MIND alterations in migraine 与HC相比，偏头痛患者的全局及局部形态相似性网络均出现显著紊乱。两组间全局MIND值差异显著（d = -0.47，P = 0.002）。脑区分析显示，偏头痛患者内侧颞叶皮层的MIND值较高，而额下皮层和背外侧前额叶皮层的MIND值较低（Fig.2A-B及Supplement Table s2）。在网络层面，偏头痛患者的语言网络、扣带-岛盖网络和躯体运动网络的MIND值均降低（Fig.2C）。MIND改变的空间分布在发现队列与验证队列间呈现高度一致性（r(358) = 0.87，Pspin < 0.001）（Supplement Fig.s1）。 Fig.2 Morphometric network alterations in migraine and their cognitive and clinical correlates. A Average MIND spatial distribution patterns in HCs and migraine patients. B Case-control differences in MIND values between migraine patients and HCs expressed as a Cohen’s d map, with statistically significant regions shown below (PFDR < 0.05). C Network-level MIND comparisons showing reduced values in language, cingulo-opercular, and somatomotor networks in migraine patients (asterisks indicate PFDR< 0.05). D Cognitive terms associated with regions showing increased (top) or decreased (bottom) MIND in migraine patients. E Prediction of individual MIDAS scores based on MIND maps using support vector regression. The scatter-plot show positive relationship between actual and predicted MIDAS scores. An asterisk represents significant differences (PFDR < 0.05). Figure s1. Replicable case-control differences of MIND. (A) Average MIND spatial distribution patterns in HCs and migraine patients. (B) Case-control difference of regional MIND between migraine patients and HCs expressed as a Cohen’s d map. Some cortical regions display statistically significant differences in MIND between migraine patients and HCs (PFDR <0.05). (C) The case-control differences of MIND in replication cohort were positively correlated with the differences in discovery cohort. Transcriptional and cellular signatures of MIND alterations 为了识别这些结构改变背后的转录特征，我们采用PLS回归分析方法，将左半球180个皮质脑区的MIND异常空间模式与这些相同区域的7411个大脑表达基因的表达谱进行关联。PLS回归分析显示，局部MIND差异与基因表达模式之间存在显著关联（PLS1：解释方差14.9%，Pspin < 0.01；PLS2：解释方差16.8%，Pspin < 0.01）。其中PLS2的表达模式与观测到的MIND差异呈现最强正相关性（r(178)=0.41，Pspin < 0.001，Fig.3A-C）。该分析筛选出124个显著关联基因，包括74个过表达基因（PLS2+）和50个低表达基因（PLS2-）（Fig.3D及Supplementary Table s3）。对这些基因进行功能富集分析发现，它们在突触信号传导和神经递质运输调控相关生物过程中显著富集（Fig.3E）。细胞类型特异性分析进一步表明，这些转录特征主要与内皮细胞、少突胶质细胞、兴奋性神经元和抑制性神经元相关（Fig.3F）。 Fig. 3 Transcriptomic signatures of case-control differences in MIND. A Average migraine-associated MIND alterations show on the cortical surface. B The weighted gene expression profile of PLS2 across cortical regions, represented on the surface of the brain. C Scatter plot displaying the correlationbetween case-control MIND differences (d values) and regional PLS2 scores. D Ranked list of genes with significant PLS2 loadings, showing the top and bottom-ranked genes related to migraine (P < 0.05 after FDR correction). E Gene Ontology (GO) terms enriched in migraine-related MIND alterations, with circle size representing gene count and color intensity reflecting statistical significance (P < 0.05 after FDR correction). F Brain cell-type specificity of gene expression, with normalized enrichment scores (NES) showing the association of specific genes with different cell types. The bolded and underlined terms and cell types are significant after FDR correction (P < 0.05). Metabolic signatures associated with MIND changes 本研究通过将偏头痛相关MIND改变的空间模式与皮层灰质标准代谢图谱进行关联分析，发现两者存在显著整体关联。多元线性回归模型可解释偏头痛相关MIND改变5.61%的变异度（F(5, 354) = 4.21，Pspin = 0.001）。模型预测的MIND差异值与实际观测值呈显著正相关（r(358) = 0.24，Pspin  = 0.002，Fig.4A-B）。其中氧-葡萄糖指数（OGI）贡献度最高（相对贡献率 = 41.0%，PFDR < 0.05），其次为糖酵解指数（GI）（相对贡献率 = 28.0%，PFDR < 0.05），其余代谢特征贡献均未达显著性水平（所有all PFDR > 0.05）。Fig.4A-C展示了代谢特征与MIND改变的空间关联分布，结果显示颞叶及前额叶区域为主要关联脑区。 Fig.4 Cortical MIND network alterations and metabolic associations in migraine. A Fitted MIND difference between migraine patients and HCs with metabolic profiles expressed as a Cohen’s d map displayed on the cortical surface. B Scatter plot showing the correlation between fitted and observed d values with metabolic profiles. C Radar chart depicting the relative contributions of metabolic markers to MIND differences. An asterisk indicates the significant difference after FDR correction (P < 0.05). Cognitive correlates of MIND abnormalities 偏头痛患者MIND值升高的脑区与“记忆”、“意象”及“情绪”认知域存在关联（Fig.2D），而MIND值降低的脑区则与“动作”、“语言”及“疼痛”认知域相关（Fig.2D）。这些空间关联分析表明，偏头痛患者MIND指标的改变与认知功能障碍存在联系。具体认知术语与偏头痛相关MIND的关联关系详见Table S4。 Prediction of disability by MIND patterns 使用局部MIND值的支持向量回归模型能够显著预测偏头痛患者的MIDAS评分（r(137) = 0.23，Pperm = 0.015）。该模型纳入了存在显著病例-对照组差异脑区的MIND值作为预测特征。通过留一交叉验证对预测准确性进行评估，实际与预测MIDAS评分的对应关系如Fig.2E所示。 Discussion Structural network abnormalities and symptom heterogeneity 本研究揭示了偏头痛患者大脑皮层重塑的独特模式，为该疾病复杂的临床症状提供了全新见解。我们观察到内侧颞叶——记忆巩固与情感处理的关键脑区——的MIND值显著增高。虽然本研究未直接进行认知或精神评估，但海马与内嗅皮层等内侧颞叶区MIND值的升高现象，为偏头痛患者常见认知与情绪症状提供了神经生物学解释。这些参与记忆巩固与情感处理的关键脑区表现出的超同步结构改变，可能构成发作期相关现象的病理基础，该发现为未来研究此类结构改变与情绪障碍、记忆相关症状等发作期现象的关联提供了可验证的假说。与此形成互补的是，我们在前额叶区域（包括背外侧前额叶皮层和额下回）观察到MIND值降低，该现象与执行控制功能紊乱及下行疼痛调节受损的已知神经基础相吻合。研究提示了一种潜在机制：这些执行与调控网络的结构完整性受损可能削弱患者对传入伤害性信号的“自上而下”调控能力，这既可部分解释难治性偏头痛的形成机制，也能说明患者常见的注意力与认知缺陷。前额叶区域的受累与先前关于扣盖网络在疼痛处理中作用的研究一致，并进一步佐证了偏头痛作为多网络功能障碍疾病的认识。我们的研究继承并拓展了既往偏头痛神经影像学发现。静息态功能磁共振研究持续显示感觉运动网络（SMN）亚区的功能改变——该网络是整合感觉、运动与认知处理的关键枢纽。初级感觉皮层、运动皮层、前运动皮层及辅助运动区等SMN成分的功能改变，已被证实与情感、认知及疼痛处理功能紊乱相关。本研究的结构发现与这些功能观察结果相互印证，共同强化了偏头痛（特别是疼痛相关及感觉运动网络）存在广泛网络功能障碍的证据。语言网络在本研究中显现为受影响的有趣系统，这与近期偏头痛语言相关异常的报告相符。偏头痛发作期常见的失语现象在我们的研究中找到了结构对应——语言相关皮层区域的MIND值改变。值得注意的是，受影响的MIND网络区域关联的认知功能（包括行动、语言、疼痛及情绪处理）与偏头痛患者报告的认知异常谱系存在特定一致性。这些发现在内部验证队列中成功复现，显示发现样本与验证样本的MIND改变具有高度空间相似性，进一步强化了结果的可靠性。特定MIND改变与具体认知域的关联性，解释了为何蒙特利尔认知评估（MoCA）等标准化筛查工具在偏头痛患者中常出现结果不一致的现象。由于认知缺陷并非整体性而是选择性出现——由离散的网络功能障碍驱动——通用筛查工具可能无法捕捉细微病理。这与临床研究显示MoCA客观评分变异度大、通常仅揭示执行功能与记忆等领域选择性缺陷，且受年龄、发作时长等因素显著影响的结果一致。更重要的是，我们的研究突破了将偏头痛传统视为单纯疼痛疾病的局限，将其重新定义为影响多认知域的广泛性网络功能障碍疾病。这一新认知促使我们在临床实践中需常规评估头痛特征之外的认知症状，并考虑针对特定认知改变模式患者实施认知康复等靶向干预。 在神经影像学层面，我们的发现得到近期大规模荟萃分析的支持并与之相互整合。我们观察到的额叶脑回与内侧颞叶异常，与激活似然估计（ALE）荟萃分析识别的脑区高度一致。偏头痛患者额叶脑回与脑岛的聚类结构改变（灰质体积减少）及丘脑功能激活改变也见诸报道。这些脑区在多项研究中的集中关注强化了我们的结论：这些脑区是偏头痛病理的核心节点，而非随机发现。此外，功能荟萃分析反复发现的默认模式网络（DMN）连接异常，在概念层面与我们的MIND改变相契合，共同反映了发作间期内在网络的功能障碍。 Evidence for abnormalities in energy metabolism and mitochondrial function in migraine 神经活动对能量的高需求早已被广泛证实，大量研究表明大脑能量消耗与葡萄糖-氧代谢之间存在紧密耦联关系。我们的研究提供了有力证据，表明代谢失调在偏头痛患者脑结构网络改变中起着根本性作用。偏头痛相关脑结构网络异常与特定代谢模式（尤其是能解释41%变异度的氧-葡萄糖指数）之间的强关联，为偏头痛病理生理机制提供了新见解。这种代谢-结构关联有助于解释偏头痛临床观察中多个长期存在的现象：偏头痛发作期血糖急性升高这一公认现象，可能是大脑应对发作期能量需求增加的代偿机制。葡萄糖作为脑代谢主要供能物质，不仅能生成ATP，还可维持氧化还原平衡并支持关键神经递质与结构成分的合成。在偏头痛发作期间，能量需求增加与潜在葡萄糖缺乏的共同作用可能导致氧化应激，形成恶性循环，进而促成我们在脑结构网络中观察到的结构改变。我们的发现与既往研究一致，即偏头痛症状严重程度与线粒体功能障碍程度及糖酵解活性降低相关。动物研究表明糖酵解抑制剂可缓解偏头痛样症状，这进一步支持了代谢途径调控可能成为可行治疗策略的观点。氧-葡萄糖指数的突出影响提示，针对有氧糖酵解的干预措施（如生酮饮食或线粒体支持疗法）可能有助于阻止网络退化。虽然PET成像仍是金标准，但血清乳酸/丙酮酸比值等更易获取的代谢标志物，可帮助识别最能从代谢疗法中获益的患者。通过证明代谢异常与结构改变相关，我们的研究结果表明早期代谢干预可能对偏头痛治疗有益。这种代谢视角为开发偏头痛神经保护策略提供了新机遇。 Transcriptional signatures: rethinking therapeutic targets 我们的转录组分析揭示了偏头痛相关皮层变化的关键分子特征。MIND改变脑区内突触基因与内皮细胞、少突胶质细胞标志物的共同富集现象超越了单纯的神经元过度兴奋模型，这支持了偏头痛的多细胞疾病机制。这些发现与现有遗传学证据高度契合：全基因组关联研究已确认突触功能与髓鞘完整性相关通路在偏头痛中的作用。内皮细胞特征验证了临床观察中血脑屏障功能障碍的关联，或可解释合并血管性共病患者对CGRP抑制剂反应的差异性。鉴于这类生物制剂主要靶向神经元通路，其在血管共病或白质病变患者中疗效减弱的现象，可能反映了内皮功能障碍的重要作用。我们的转录特征成功捕捉到偏头痛发作期导致内皮损伤与血脑屏障破坏的炎症过程，提示血管靶向治疗可能惠及特定患者亚群。研究中对少突胶质细胞的突出发现具有同等重要性，这与遗传学和组织学研究的多重证据相互印证。全基因组关联研究持续提示髓鞘完整性基因（如MBP基因）与偏头痛易感性相关，近期神经病理学工作更在偏头痛患者三叉神经通路中发现髓鞘板层结构破坏。兴奋性与抑制性神经元特征的同步识别支持皮层兴奋性失衡假说，而炎症标志物则进一步佐证内皮功能障碍机制。这些结果为开发针对偏头痛病理生理中突触、血管及胶质成分的靶向疗法提供了分子框架。我们的遗传学发现与偏头痛遗传学研究进展高度一致。大规模全基因组关联研究（GWAS）荟萃分析极大拓展了已知偏头痛风险位点，其通路富集分析持续揭示共同的生物学机制，包括神经元兴奋性、离子通道、血管因子及突触功能。与我们MIND模式相关的基因组在谷氨酸能信号传递、突触小泡运输等神经生物学通路上呈现显著富集，这为遗传风险提供了功能性神经解剖学关联。通过证明遗传背景相关的功能改变与临床功能障碍（MIDAS评分衡量）存在相关性，我们的研究在群体遗传数据与个体脑网络功能障碍之间构建了桥梁，为临床转化提供了重要洞见。 Significance and limitations 我们的研究结果具有多方面的转化意义，可促进对偏头痛的临床理解和治疗方法的发展。首先，MIND异常定位于内侧颞叶（负责记忆和情绪处理）和前额叶皮层（负责执行控制），这为解释偏头痛发作时常见却令人困惑的临床症状（如认知模糊和情绪不稳定）提供了直接的神经解剖学依据。其次，我们观察到的MIND模式与功能障碍（MIDAS评分）之间的密切关联表明，MIND可作为一种亟需的客观生物标志物。这对于量化超越患者主观报告之外的疾病负担具有重要价值，尤其是在自我报告困难的人群中，如儿科或老年患者。第三，OGI作为关键病理驱动因素的发现，为我们提供了一个引人注目的机制靶点。这一发现为使用生酮饮食或其他旨在稳定大脑能量稳态的非药物干预措施作为潜在治疗途径提供了理论依据。总之，通过将偏头痛的病理生理学基础定位于多尺度网络（基因、代谢、功能）的紊乱，本研究主张临床关注点应实现关键转变：从纯粹的症状管理转向基于病理学的分层模型。本质上，这种方法可能为真正针对生物学的靶向治疗铺平道路。 在解读我们的发现时，需考虑几个局限性。首先，基因表达分析仅限于左半球，并排除了皮层下脑区，这可能导致偏侧化偏差，且未能全面表征皮层下脑区的作用。未来的研究应探讨右半球和皮层下脑区的基因-结构关系，以提供更全面的理解。其次，横断面设计和相对有限的样本量限制了我们建立因果关系的能力。更大规模的纵向研究将有助于阐明MIND异常与分子变化之间的时间动态关系。第三，临床特征主要集中于偏头痛核心症状；纳入更详细的表型数据，包括头痛特征和相关症状，将使结构-临床相关性分析更为细致。第四，我们的代谢和认知分析分别依赖于来自规范性PET数据集和Neurosynth元分析数据库的间接推断，而非直接的患者测量结果。虽然这种"空间关联"方法在生成假设方面非常有力，但我们的发现仅能表明偏头痛影响脑区具有特定的规范性特征；它们并不能确认我们队列的实际代谢或认知状态。未来的研究需要纳入这些全面的患者测量数据，以验证这些发现并在个体患者中建立直接的结构-功能-症状关系。第五，尽管所有患者均在无发作期接受扫描，但MRI扫描相对于偏头痛周期的具体时间并未得到系统控制。其潜在影响可能微乎其微，因为本研究重点关注皮层形态计量学——这是一种结构测量，与更易变的功能性测量相比，其在短时间间隔内相对稳定。因此，虽然缺乏精确的时间数据是一个局限性，但它对我们的结构研究结果的潜在影响可能很小。另一个需要考虑的因素是偏头痛人群内部的异质性。我们的队列包括了有先兆和无先兆的患者。为了保持统计效力，我们将这些组别合并，这一决定得到了敏感性分析的支持，该分析显示我们的主要研究结果高度稳健（r(358) = 0.99 (Pspin < 0.001)，Supplemen Fig.S2）。 Figure s2. High consistency of MIND alterations. A scatter plot showing the strong spatial correlation between the case-control differences (Cohen's d values) from the primary analysis (x-axis) and the MwoA-only sensitivity analysis (y-axis). Each point represents one of the 360 cortical regions. Conclusion 基于常规MRI获取的MIND网络改变对偏头痛相关的临床功能障碍与认知损害具有敏感性，其背后机制涉及有氧糖酵解失调以及突触信号传导、神经递质转运和特定神经血管细胞类型相关的转录特征富集。本研究将偏头痛的宏观皮层形态测量与微观分子机制相连接，为阐明其病理生理学提供了新视角，并识别出潜在的治疗靶点。 点击“阅读原文”可查看更多相关文章。原文及补充材料可联系作者获取。 对神经影像、功能磁共振成像及组学，机器学习相关内容感兴趣者可以扫码入群交流学习： 欢迎微信扫码关注神经影像石大夫 点亮“在看”  ，让更多人看到

点击下方名片，关注沃亿生物！ 前言 骆清铭院士和龚辉教授带领MOST团队发明的显微光学切片断层成像系列技术（MOST/fMOST）作为介观尺度最精准的三维完整器官成像技术，已在神经机制、脑疾病、心脑血管疾病以及药理毒理等科学前沿领域研究中发挥重要作用，并带动了相关标记技术和大数据处理和解析技术的发展。 01 文章题目 Long-range inputome of prefrontal GABAergic interneurons in the Alzheimer’s disease mouse 发表时间 2025年1月17日 发表期刊 Alzheimers & Dementia 研究团队 海南大学生物医学工程学院、华中科技大学苏州脑信息研究所、华中科技大学武汉光电国家实验室李向宁和龚辉教授团队 该研究利用狂犬病毒示踪和fMOST成像技术，绘制了AD小鼠mPFC全脑的单突触输入图谱，揭示了病理过程中GABA能神经元远程输入环路的退化过程。利用fMOST三维成像对mPFC输入进行系统定量统计和输入神经元的轴突、树突进行精细结构分析，为进一步研究AD的神经病理发生发展和AD早期的精准治疗提供科学依据。 原文链接：https://doi.org/10.1002/alz.14552 02 文章题目 Brain-Wide Neuroregenerative Gene Therapy Improves Cognition in a Mouse Model of Alzheimer’s Disease 发表时间 2025年2月14日 发表期刊 Advanced Science 研究团队 暨南大学陈功团队 本研究开发了一种全脑神经再生基因疗法，并揭示了其在改善AD小鼠认知功能方面的重要作用及其机制。作者利用可高效穿越血脑屏障的腺相关病毒载体，将NeuroD1基因导入AD小鼠模型大脑，实现全脑范围内将内源性星形胶质细胞转化为功能性神经元。大脑皮层和海马中约50万新生神经元广泛分布，并整合到已有神经网络，显著改善AD小鼠认知功能，为AD等神经退行性疾病的治疗提供了新策略。 参考文献：https://doi.org/10.1002/advs.202410080 03 文章题目 Generation of a High-Precision Whole Liver Panorama and Cross-Scale 3D Pathological Analysis for Hepatic Fibrosis 发表时间 2025年3月24日 发表期刊 Advanced Science 研究团队 临港实验室殷宪振/上海药物所高召兵/张小川团队 本研究利用MOST系统结合肝脏尼氏染色技术，构建高精度全肝图谱及肝纤维化的跨尺度3D病理模型。研究发现肝纤维化时，肝脏多结构出现区域特异性变化，如中央静脉直径减小、长度密度增加，肝窦受损，肝细胞脂肪变性且其程度与距中央静脉距离相关。这一成果为肝脏疾病病理研究提供新视角与方法，有助于深入理解肝纤维化机制，为肝脏疾病诊疗及药物研发提供理论依据 原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202502744 04 文章题目 Projectome-based characterization of hypothalamic peptidergic neurons in male mice 发表时间 2025年3月26日 发表期刊 Nature Neuroscience 研究团队 中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）和脑认知与类脑智能全国重点实验室牵头，联合华中科技大学苏州脑空间信息研究院以及国内外多家机构 该研究系统描绘了雄性小鼠下丘脑多肽能神经元的全脑投射模式，利用高分辨率的顺行追踪技术，在单细胞层面系统描绘了来自16类神经肽群体、共7180个下丘脑神经元的全脑投射图谱，并建立了高分辨率的单神经元投射数据库 https://mouse.braindatacenter.cn/hy。 原文链接：https://www.nature.com/articles/s41593-025-01919-0 05 文章题目 Single-neuron projectome reveals organization of somatosensory ascending pathways in the mouse brain 发表时间 2025年4月9日 发表期刊 Neuron 研究团队 中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心孙衍刚研究团队 研究团队创新性地结合了病毒示踪和高分辨率成像和重构技术(fMOST)，通过对脊髓神经元和脑内中继神经元的完整追踪，最终构建出了迄今为止最完整的体感神经"高清地图"，该高分辨率的单神经元全脑投射谱的开放数据库(https://mouse.digital-brain.cn/projectome/spcd),现已向全球开放。本研究全面揭示了脊髓投射神经元与中枢中继神经元的投射模式及组织联接规律，发现神经元通过并行-发散-汇聚等投射模式构建信息高速公路，更鉴定出多种投射模式特异的神经元亚型，为理解疼痛、触觉等感知觉神经机制提供了全新结构框架。研究团队创建的开放数据库已向全球科研人员免费开放，这将加速基础和临床研究相关领域的突破性发现，还将为人工智能的感知系统设计提供生物灵感。 原文链接: https://www.cell.com/neuron/abstract/S0896-6273(25)00179-5 06 文章题目 Berberine Protects Cerebral Vessels and Alleviates Diabetic Encephalopathy by Inhibiting the Production of δ-Valerobetaine in the Gut Microbiota  发表时间 2025年4月30日 发表期刊 Engineering 研究团队 中国医学科学院药物研究所王琰/蒋建东/王晓良团队 研究表明，BBR 在很大程度上改善了大脑中的血管，并通过抑制肠道微生物群中 δ-VB 的产生，从而中断血管内皮细胞中的TLR-4/MyD88/NF-κB炎症途径，进而缓解DE。鉴于目前临床上难以有效保护脑血管免受高血糖诱导的炎症损伤，且小檗碱(BBR)已作为安全性良好的非处方药广泛应用，这一发现具有重要的潜在转化价值。 原文链接： https://doi.org/10.1016/j.eng.2025.04.018 07 文章题目 Tracheal Targeted Nanogrid Delivery Systems of Dexamethasone Visualized by Single-Particle Tracing and Multiscale Pathological Mapping 发表时间 2025年6月5日 发表期刊 ACS Nano 研究团队 临港实验室殷宪振团队与中国科学院上海药物研究所张继稳团队 该研究提出了“结构药剂学”的新理念，揭示了结构与质量之间的关系，并将该理念拓展至生命组织层面。结合跨尺度三维（3D）成像，递药系统在体内的分布规律被精准刻画，这不仅为纳米递药系统的设计与优化提供了坚实基础，也为个体化诊疗提供了新的思路与技术支撑。 原文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.5c06694 08 文章题目 Neuroprotective liver portal area macrophages attenuate hepaticin flammation 发表时间 2025年6月19日 发表期刊 Nature Immunology 研究团队 海南大学生物医学工程学院的骆清铭院士、生命健康学院的张智红教授与刘征研究员团队 该研究具有里程碑意义的突破性研究，首次系统揭示了肝脏汇管区存在一类独特的巨噬细胞亚群——CX3CR1+CD63+巨噬细胞（LPAMs）。通过结合三维介观成像、荧光显微光学切片断层成像（fMOST）及单细胞转录组分析等技术，团队首次揭示了汇管区巨噬细胞（LPAMs）的时空动态规律——其沿门静脉形成管状网络，与交感神经末梢建立物理连接，并通过CSF1R信号维持生存。更重要的是，该研究阐明了LPAMs在NASH病理进程中的双重保护机制：既通过诱导Treg细胞抑制炎症风暴，又通过神经保护功能维持汇管区微环境稳态。这一发现不仅填补了肝脏免疫学的基础理论空白，更为代谢性肝病的治疗提供了全新思路。 原文链接：https://www.nature.com/articles/s41590-025-02190-y 09 文章题目 A mouse brain stereotaxic topographic atlas with isotropic 1 μm resolution 发表时间 2025年7月2日 发表期刊 Nature 研究团队 海南大学和华中科技大学的骆清铭院士/龚辉教授及美国加州大学洛杉矶分校董红卫教授团队 本研究发展了对完整小鼠脑进行尼氏染色和树脂固定的方法，利用骆清铭研究团队自主研发的显微光学切片断层成像MOST技术，获取了亚微米分辨的小鼠全脑细胞构筑图像，包括14,000张冠状切面、11,400张矢状切面和9,000张水平切面，三个标准解剖方位断面图像的数量都比传统解剖图谱高2个数量级，均能清晰分辨脑内单个细胞和组织特征。通过结合细胞构筑、免疫组化、原位杂交、神经环路以及特定基因型神经元分布等不同标记策略所得图像，该团队首次构建了各向同性1微米分辨率的三维小鼠脑参考图谱（STAM），划分并标注了916个脑区的三维形貌，其中新命名脑亚区236个。 原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-025-09211-8 10 文章题目 Single-neuron projectomes of macaque prefrontal cortex reveal refined axon targeting and arborization 发表时间 2025年7月10日 发表期刊 Cell 研究团队 中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）联合华中科技大学苏州脑空间信息研究院等团队 本研究首次在单神经元水平上系统重构了猕猴前额叶的全脑连接网络，揭示了猕猴前额叶神经元在大脑中的连接规律。同时，本研究通过将猕猴与小鼠的前额叶单神经元投射图谱进行比较，发现灵长类神经元具有高度精细化的结构特点，为深入解析灵长类复杂认知功能的神经机制提供了理论基础，对于启发新一代人工智能具有重要意义。 原文链接：https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00639-7?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0092867425006397%3Fshowall%3Dtrue 11 文章题目 Construction of a whole-brain panorama for gliomavasculature reveals tumor heterogeneity andblood-brain barrier disruption 发表时间 2025年7月23日 发表期刊 Science Advances 研究团队 临港实验室殷宪振团队与中国科学院上海药物研究所张继稳、张小川团队 该研究团队通过构建不同阶段脑胶质瘤的亚微米级高精度3D图谱，实现全脑尺度肿瘤血管系统与细胞构筑的3D可视化，重点解析肿瘤血管病理重塑特征、血脑屏障通透性动态变化及纳米粒子-肿瘤微环境交互关系，从而为阐释肿瘤微环境与药物递送系统的互作关系提供清晰、直观的认识。 原文链接：https://doi.org/10.3389/fnagi.2025.1573906 12 文章题目 Vulnerability of long-range inputome of basal forebrain in normal aging mice 发表时间 2025年7月23日 发表期刊 Front Aging Neurosci 研究团队 海南大学、华中科技大学苏州脑科学研究所龚辉和李向宁教授团队 该研究团队将病毒示踪和fMOST技术相结合，对正常小鼠衰老过程中基底前脑（BF）、海马（Hip）和内侧前额叶皮质（mPFC）的全脑输入进行了定量分析。长时程输入研究表明，基底前脑（BF）的斜角带核（NDB）区域易受损，特别是vCA3-NDB神经环路的连接强度显著减弱，这一现象可能与决策功能相关。通过对基底前脑各亚区三维连续数据的对比分析，发现衰老导致各区域与嗅觉区（OLF）之间的连接强度呈现拓扑关系依赖性减弱，该变化可能与学习记忆功能相关。这些研究成果为正常衰老过程中基底前脑环路选择性易损机制提供了解剖学基础，并为今后研究年龄相关认知衰退的治疗策略提供了新视角。 原文链接：https://doi.org/10.3389/fnagi.2025.1573906 13 文章题目 High-Resolution Quantitative Reconstruction of Microvascular Architectures in Mouse Hepatocellular Carcinoma Models 发表时间 2025年8月14日 发表期刊 Cancers 研究团队 西安国际医学中心赵燕团队 该研究团队采用fMOST成像技术，对正常和Akt / ras诱导的肝细胞癌（HCC）模型小鼠肝脏中的三维微血管结构进行了分析。结果表明HCC组织中血管系统出现紊乱、受压状态，其中门静脉（pv）——而非肝动脉（HAs）——成为弥漫性肝癌的主要供血通道。此外，肝硬化和肿瘤组织中的肝窦网络被破坏，其表现为密度降低和血管半径增大。这些发现挑战了"肝动脉主导肝癌血流"的传统观点，可能解释经肝动脉化疗栓塞术（TACE）在弥漫性肝癌疗效有限的原因。该研究以高分辨率解析了肝脏血管系统的解剖特征，为改进肿瘤靶向治疗策略提供了理论基础。 原文链接：https://doi.org/10.3390/cancers17162653 14 文章题目 Long-range Cholinergic Input Promotes Glioblastoma Progression 发表时间 2025年8月18日 发表期刊 Cancer Cell 研究团队 陆军军医大学（第三军医大学）西南医院脑胶质瘤医学研究中心卞修武院士团队（病理科）联合冯华教授团队（神经外科）和无锡第904医院神经外科王玉海教授 该研究绘制神经元-胶质瘤细胞全脑连接图谱的基础上，团队首次在环路层面系统揭示了远距离胆碱能神经元调控对GBM进展的影响，以及不同神经递质对GBM进展的作用与机制，并发现东莨菪碱抗GBM作用（“老药新用”），同时警示乙酰胆碱酯酶抑制剂可能具有加速GBM进展的风险，为“癌症神经科学”（Cancer Neuroscience）提供了崭新认识和研究范式。 原文链接：https://doi.org/10.1016/j.ccell.2025.07.024 15 文章题目 A whole-brain male mouse atlas of long-range inputs to histaminergic neurons 发表时间 2025年8月29日 发表期刊 Nature Communications 研究团队 浙江中医药大学陈忠教授团队与海南大学骆清铭院士团队 该研究利用狂犬病毒单突触逆行示踪结合高分辨率fMOST成像，首次在全脑范围内、单细胞分辨率下，绘制了雄性小鼠组胺能神经元的长程输入图谱，并结合电生理、光纤记录和化学遗传学等实验，解析了关键输入环路对睡眠-觉醒行为的调控作用。这项研究为理解睡眠障碍、情绪障碍等疾病提供了新的解剖和功能基础。 原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-025-63394-2 16 文章题目 Brain-wide atlas of outputs and inputs of mouse auditory cortex revealed by modified viral labeling strategies 发表时间 2025年9月8日 发表期刊 Fundamental Research 研究团队 重庆脑与智能科学中心谌小维、重庆医科大学汪萌、陆军军医大学余争平团队 该研究团队创新性地将核定位荧光标记融入逆行与单突触顺行病毒追踪策略，结合fMOST技术，实现了对小鼠听觉皮层（ACx）输入 - 输出关系的精准定位，为解决传统方法的技术瓶颈提供了全新方案。此前研究认为听觉皮层对初级躯体感觉皮层（SSp）与初级视觉皮层（VISp）这些区域的投射主要集中在 1-3 层，而本研究证实，投射主要局限于第 5 层，1-3 层仅存在稀疏分布；首次发现听觉皮层存在直接投射至胼胝体（CC）的神经元。作为连接左右大脑半球的主要神经束，胼胝体此前未被发现与听觉皮层存在直接连接，这一发现为跨半球听觉信息交互机制提供了全新研究方向。 原文链接：https://doi.org/10.1016/j.fmre.2025.08.014 17 文章题目 Identification of a neural basis for energy expenditure in the mouse arcuate hypothalamus 发表时间 2025年9月17日 发表期刊 Neuron 研究团队 中国科学院遗传与发育生物学研究所吴青峰团队联合北京生命科学研究所曹鹏研究员 该研究鉴定了一类位于下丘脑弓状核的GABA能Crabp1神经元，发现它们通过作用于多个下游核团促进能量消耗。这类神经元在寒冷或运动条件下被激活，而在长时间光照下被抑制，将环境和生理信号与代谢稳态紧密联系，为肥胖干预提供了新的潜在靶点。 原文链接：https://doi.org/10.1016/j.neuron.2025.08.021 18 文章题目 Integrative analysis of single-neuron projectomes links connectome, transcriptome, and function in the mouse cortex 发表时间 2025年11月17日 发表期刊 Neuron 研究团队 中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）联合华中科技大学苏州脑空间信息研究院等团队 该研究重构了近2万个覆盖小鼠皮层所有脑区投射神经元的轴突完整形态，提供了迄今为止最大的小鼠单神经元投射图谱数据集，揭示了皮层投射神经元在皮层内联结和皮层下脑区投射的规律，并通过整合分析发现了皮层内部联结与转录组和神经元功能之间的密切关系。 原文链接：https://doi.org/10.1016/j.neuron.2025.10.019 19 文章题目 Molecularly defined cellular atlas of the entire mouse brain with isotropic single-cell resolution 发表时间 2025年11月19日 发表期刊 Nature Communications 研究团队 海南大学和华中科技大学的骆清铭院士、李向宁教授和李安安教授 研究团队成功研发了全脑细胞架构解析平台（BrainCAD），该平台整合了转基因小鼠模型与荧光显微光学切片断层成像（fMOST）技术，能够以前所未有的清晰度和数据完整性，获取小鼠全脑的连续图像。其成像体素分辨率达到了0.3μm × 0.3μm × 1μm，每套小鼠脑数据包含超过1.1万张完整冠状面图像——这一技术突破不仅能清晰识别脑内所有被标记的单个细胞，还可通过同步获取的细胞构筑参考图像，将目标细胞精准映射到参考脑模板，包括艾伦小鼠脑通用坐标框架（Allen CCF v3）及骆清铭团队发表于《NATURE》的小鼠三维立体定位图谱（STAM），为全球科研人员提供了统一、精准的研究参照体系。 原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-65238-5 20 文章题目 Convergent and Divergent Connectivity Patterns of the Arcuate Fasciculus in Macaques and Humans 发表时间 2025年12月15日 发表期刊 Advanced Science 研究团队 北京大学IDG麦戈文脑科学研究所、心理与认知科学学院、北大-清华生命科学联合中心王征实验室与海南大学骆清铭团队、浙江工业大学先进技术研究院(前沿交叉科学研究院)冯远静团队 该研究发展了猕猴大脑细胞类型特异的病毒标记技术、单神经元示踪的荧光显微光学切片断层成像技术（fluorescence micro-optical sectioning tomography, fMOST），整合11.7T 超高场弥散磁共振成像的全脑纤维束成像技术，实现了多尺度的猕猴弓状束全脑精细示踪成像。与此同时，利用人类大脑7.0T扩散磁共振影像数据构建弓状束全脑连接图，使用谱嵌入分析（spectral embedding analysis）方法开展跨物种连接组学量化比较。图1展示了整个课题设计思路和实验流程。 原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202514352  关于沃亿 沃亿生物基于显微光学切片断层成像(MOST)技术的系列仪器设备，在国际上率先建立了可对厘米大小样本进行亚微米水平精细结构三维成像，填补了核磁共振成像和电子显微镜之间的空白。该技术获得2011年度中国科学十大进展，2014年获得国家技术发明二等奖，2019年参加中华人民共和国成立70周年大型成就展。 文献资料获取，请添加服务微信：wy15392850237

引言：当资本遇见生命科学 2023年，全球最大的阿尔茨海默病临床试验宣告失败，耗资数十亿美元。然而，就在同一年，一家由科技富豪投资的生物技术公司却宣布在延缓衰老机制上取得突破性进展。 与此同时，一位亿万富翁的母亲因一种罕见疾病离世后，他投入5亿美元成立专项研究基金，仅三年就开发出此前被制药巨头认为“无利可图”的基因疗法。 这不是科幻情节，而是全球医学研究正在经历的根本性转变。传统的政府拨款与学术机构主导的研究模式，正被一股来自私人资本的力量重新塑造。 从比尔·盖茨到马克·扎克伯格，从迈克尔·布隆伯格到埃隆·马斯克，这些掌握巨额财富的个体正在以前所未有的方式介入医学研究领域，他们不仅提供资金，更重新定义了研究的优先级、加速了研发进程，甚至挑战了整个医学伦理的边界。 这种影响既有光明的突破，也有争议的阴影。 本文将通过深入分析国外富豪如何推动医学进步，探讨私人资本在医学研究中的多重角色，以及它对全球健康未来的深远影响。一、慈善资本：从洛氏基金会到盖茨革命 现代医学研究的慈善资助传统可追溯至20世纪初。1913年，约翰·D·洛克菲勒创立了洛克菲勒基金会，其资助的研究直接促成了黄热病疫苗的开发，并建立了全球公共卫生的概念。 随后，霍华德·休斯于1953年成立了霍华德·休斯医学研究所(HHMI)，至今仍是全球最大的私人生物医学研究资助机构之一，支持着超过300名顶尖科学家。 然而，真正的“慈善资本革命”发生在21世纪初。比尔·盖茨通过比尔及梅琳达·盖茨基金会，将硅谷的高风险、高回报投资逻辑带入全球健康领域。与传统的慈善不同，盖茨基金会的运作更接近风险投资公司：设定明确的目标（如“消灭疟疾”），资助多元化的解决方案，并严格评估每笔投资的“健康回报率”。 “我们寻找的是那些因市场失灵而被忽视的领域，”盖茨基金会全球健康部门负责人曾表示，“比如结核病药物研发，在过去30年几乎没有创新，因为它主要影响贫困人口。”自2000年以来，该基金会已在全球健康领域投入超过500亿美元，资助了从HIV疫苗到新型疟疾治疗的一系列突破性研究。 更引人注目的是，盖茨基金会不仅提供资金，还创造了新的研究合作模式。它联合多国政府、制药公司和学术机构成立“全球疫苗免疫联盟”(GAVI)，加速疫苗在中低收入国家的普及。这种“催化慈善”模式——即私人资金作为种子，撬动更大规模的公共和私营部门投资——已成为医学研究领域的新范式。二、科技巨头的跨界进军：数据、算法与生命密码 21世纪第二个十年，科技行业的亿万富翁开始大规模进军医学研究，带来了全新的方法论和颠覆性思维。 谷歌联合创始人拉里·佩奇于2013年创立Calico（California Life Company），目标直指“解决衰老和与年龄相关疾病”。Calico不仅汇集了顶尖生物学家，更引入了谷歌的数据分析和系统生物学方法，试图将衰老研究从观察科学转变为可量化、可干预的工程问题。虽然其具体进展高度保密，但Calico已经发表了多项关于衰老机制的突破性研究，并与制药巨头艾伯维建立了7.5亿美元的合作。 脸书创始人马克·扎克伯格与妻子普莉希拉·陈的“陈-扎克伯格倡议”(CZI)则采取了更开放的策略。他们承诺在世纪之交前“帮助治愈、预防或控制所有疾病”，并为此投入30亿美元。CZI最引人注目的项目之一是“人类细胞图谱”，这是一个绘制人体所有细胞类型的国际协作项目，旨在创建人体的“谷歌地图”。 CZI生物中心主任科里·巴格曼解释其独特价值：“我们像管理软件项目一样管理科学项目——设定里程碑、快速迭代、跨团队协作。而且我们愿意资助那些太早期、太冒险，难以获得传统资助的想法。”例如，CZI资助的研究人员开发了新型显微镜，使科学家能够以前所未有的分辨率观察活体细胞，这项技术已经加速了癌症和神经退行性疾病的研究。 亚马逊创始人杰夫·贝索斯则投资了抗衰老初创公司Altos Labs，该公司以重编程细胞为研究方向，旨在逆转衰老过程。贝索斯还投资了Unity Biotechnology，一家致力于清除衰老细胞的生物技术公司。这些投资共同指向一个清晰的愿景：将衰老视为一种可治疗的疾病，而非不可逆转的自然过程。三、个人动机与定向研究：当金钱遭遇失去 许多富豪对医学研究的投入源于深刻的个人经历，这种“定向慈善”往往能推动那些被主流制药行业忽视的领域。 2016年，华尔街亿万富翁约翰·克劳利的故事被搬上银幕（《良医妙药》），但现实更为复杂。他的两个孩子被诊断患有庞贝病——一种罕见的遗传性肌肉疾病，当时无药可治。克劳利辞去工作，创立生物技术公司，最终开发出救命药物。他的经历激发了一批罕见病患儿家长中的富裕阶层，他们联合成立基金会，直接资助相关研究。 脸书前高管肖恩·帕克向癌症免疫疗法投资2.5亿美元，创建帕克癌症免疫疗法研究所。他的方法极具创新性：资助六个顶尖癌症中心的科学家，但要求他们共享数据、联合发表成果，打破学术壁垒。这种“协作而非竞争”的模式在传统学术环境中极为罕见，但已产生显著效果——该网络的研究人员已经开发出多种新型免疫疗法。 类似的，微软联合创始人保罗·艾伦投入5亿美元研究大脑科学，部分原因是他母亲死于阿尔茨海默病。艾伦脑科学研究所开发了第一个全面的大脑图谱，为理解神经退行性疾病奠定了基础。艾伦去世后，他的遗产继续资助这一领域，证明了“定向慈善”可以超越捐赠者生命周期而持续产生影响。 然而，这种模式也有其局限。哈佛医学院医学伦理学家丽贝卡·韦伯指出：“当研究议程由个人悲剧而非人口健康需求决定时，我们可能得到碎片化的进步——某些疾病得到大量关注，而其他影响更多人的疾病却被忽视。”四、高风险高回报：亿万富翁的“登月计划” 部分富豪采用“登月计划”模式——设定一个宏大的、看似不可能的目标，并投入巨资追求突破。这种方法与政府资助的渐进式研究形成鲜明对比。 其中最著名的是彼得·蒂尔，这位 PayPal 联合创始人投资了多种激进的生命延长技术。他资助了抗衰老研究公司 Unity Biotechnology，也投资了Ambrosia公司颇具争议的“年轻血液”输注临床试验。蒂尔公开表示：“接受死亡是一种心理上的缺陷，而非必然。”他的投资组合反映了这种哲学，尽管许多科学家认为这些方法过于投机。 特斯拉和SpaceX的埃隆·马斯克则通过Neuralink公司介入了神经医学领域。虽然Neuralink最初被宣传为脑机接口公司，但其技术可能对治疗瘫痪、失明和神经系统疾病产生深远影响。马斯克的“第一性原理”思维——即回归基本原理重新思考问题——已经催生了多项神经技术突破。 相比之下，迈克尔·布隆伯格的公共卫生投资更为务实但同样雄心勃勃。这位前纽约市长、彭博社创始人已投入超过10亿美元用于全球控烟，这是针对单一风险因素的史上最大规模私人投资。他的策略综合了科学研究（资助烟草危害研究）、政策倡导和法律行动，已帮助多国通过更强有力的控烟法律。 这些“登月计划”的共同特点是愿意承担传统资助者无法承受的风险。加州大学旧金山分校创新中心主任阿蒂·马西评论：“政府资助机构需要对纳税人负责，因此往往规避风险。而亿万富翁可以像赌徒一样下注——90%的赌注可能失败，但10%的成功可能改变游戏规则。”五、投资与回报：当慈善遇见风险投资 新一代医疗慈善家正在模糊慈善与投资的界限，创造新的混合模式。 “影响投资”在这一领域日益流行：投资者寻求财务回报和社会影响的双重目标。例如，U2乐队主唱博诺创立的The Rise Fund投资于改善全球健康的公司，但要求严格的“影响力衡量”。类似的，谷歌风险投资(GV)设有专门的生命科学团队，投资那些既能产生回报又能改善健康的技术。 这种混合模式最成功的案例之一是“全球卫生投资基金”，它由多方资本组成，旨在支持被忽视疾病的产品开发。该基金采用“拉动机制”——承诺购买成功开发的产品，为制药公司提供市场保证。通过这种方式，它加速了疟疾、结核病等疾病的新药研发，而这些疾病传统上难以吸引商业投资。 更有争议的是“专利与许可”模式。一些富豪资助的研究会申请专利，然后将许可收入再投资于更多研究。陈-扎克伯格倡议的部分项目就采用这一模式。支持者认为这创造了可持续的资金流；批评者则担忧这可能限制科学知识的自由流动，或使救命技术变得昂贵。六、伦理困境与科学民主化挑战 富豪对医学研究日益增长的影响力引发了深刻的伦理问题。 首先是谁来决定研究议程的问题。当少数人拥有决定哪些疾病值得研究、哪些技术值得开发的权力时，科学的民主性受到挑战。牛津大学全球健康教授楚查德指出：“全球疾病负担与全球研究支出之间存在严重不匹配。富豪的投资可能加剧这种扭曲，例如抗衰老研究获得大量资金，而腹泻病（每年导致大量儿童死亡）研究却资金不足。” 透明度是另一关键问题。私人资助的研究通常没有义务公开数据或发表负面结果，这可能导致“出版偏倚”——只有成功的实验被报道。而且，私人实验室的监管通常较宽松，可能规避了传统学术机构必需的伦理审查。 基因编辑等敏感技术的民主化也令人担忧。当这些技术只在受严格监管的学术环境中发展时，尚有国际规范约束。但当亿万富翁可以私人资助实验室，情况就变得复杂。一些富豪已经开始投资人类增强技术，这引发了关于“定制婴儿”和加剧社会不平等的担忧。 此外，还有“救生艇伦理”问题：如果富豪资助的研究开发出极其昂贵的延长生命技术，只有极少数人能够负担，这是否道德？如果这些技术进一步拉大全球健康差距呢？七、协同未来：公共与私人资本的平衡艺术 面对这些挑战，越来越多的人呼吁建立更智慧的公共-私人合作框架。 成功的模型已经开始出现。例如，美国国立卫生研究院(NIH)的“加速医学合作伙伴关系”(AMP)项目，将政府机构、制药公司和慈善基金会聚集在一起，共享数据和资源，共同攻克阿尔茨海默病和帕金森病等复杂疾病。类似的，欧盟的“创新药物倡议”结合了公共资金和行业投资，加速药物开发。 另一个有前景的方向是“匹配基金”模式，即私人捐赠与公共资金挂钩，以扩大影响。当迈克尔·布隆伯格承诺向约翰·霍普金斯大学捐赠18亿美元时，他特意指定这笔钱用于学生援助，使大学能够将原本用于奖学金的政府资金重新分配到研究中。 监管框架也需要适应这一新现实。一些专家建议为私人资助的研究设立自愿伦理准则，或创建透明注册系统。也有呼声要求对超高净值个人的医学研究投资提供税收激励，但附加条件要求这些研究必须服务于公共利益。结语：重塑医学进步的基因 从洛克菲勒到扎克伯格，从针对特定疾病的基金会到雄心勃勃的“登月计划”，富豪对医学研究的参与已经彻底改变了这一领域的生态系统。他们带来了急需的资金、创新的思维方式和承担风险的能力，加速了从基因编辑到免疫疗法的多项突破。 然而，这种影响是一把双刃剑。私人资本可以填补政府资助的空白，但也可能扭曲研究议程；可以加速创新，但也可能绕过必要的监督；可以解决被忽视的问题，但也可能创造新的不平等。 未来理想的医学研究生态系统可能既不是完全公共的，也不是完全私人的，而是一个精心设计的混合体。在这个系统中，政府资助确保基础科学和公共卫生优先事项得到关注；私人慈善针对市场失灵领域承担风险；而透明度机制和伦理框架确保所有研究服务于人类整体福祉。 正如诺贝尔奖得主、免疫学家詹姆斯·艾利森所言：“科学突破需要多种养分：好奇心驱动的基础研究、需求驱动的应用研究，以及连接两者的跨界思维。富豪可以成为催化剂，但不能替代整个生态系统。” 最终，医学进步的故事始终是关于人类智慧和协作的故事。金钱可以加速这个故事，但不能单独书写它。在这个生命科学革命的时代，最大的挑战或许不是技术上的，而是如何引导各种资源——公共的、私人的、慈善的、商业的——共同谱写更健康的人类未来篇章。 亿万富翁的生命赌注已经开始，而我们所有人，无论财富多寡，都共享这场赌注的结果。如何确保这些赌注最终惠及全人类，而不仅仅是少数人，将是这个时代最紧迫的医学伦理问题，也是对我们集体智慧的最大考验。