来自大型人类队列的新兴数据集正在剖析微生物组与宿主相互作用的潜在机制,并加速靶向微生物组疗法的进展。
人类微生物组测序于2010年代初完成,这最初引发了人们开发靶向微生物组疗法的设想。然而,由于数据集较小、环境因素混杂以及技术限制,确定人类微生物组在健康和疾病中的直接作用十分困难。早期的临床试验并不成功,这打击了人们最初的热情,也凸显了我们需要更多关于微生物与疾病之间生物学联系的细节。近年来,随着海量数据集的积累和重要的生物学见解的出现,这些联系逐渐被填补。一项近期研究利用来自美国和英国约34,000名参与者的肠道微生物组宏基因组分析和配对的宿主健康数据,定义并构建了与人类健康标志物相关的细菌物种排序,从而揭示了饮食、肠道菌群和健康结果之间的联系[1] 。另一项研究整合了来自68个国家的168,464个公开可用的16S rRNA基因扩增子测序样本,构建了人类微生物组汇编[2]。多组学方法和计算流程的进步定义了健康的人类微生物组,突出了肠道、阴道、皮肤和口腔微生物组与人类健康之间的相关性,并确定了各种疾病的预测、诊断和预后标志物[3] 。
然而,日益庞大的人类数据集和多组学分析表明,微生物组组成存在显著的个体间差异,这使得疾病标志物的临床转化进展缓慢。此外,微生物相互作用的复杂性也使得预测结果变得困难,尤其是在临床试验中。微生物已证明,它们在面对抗生素时拥有独特且不断进化的抗菌素耐药机制。此外,抗生素的使用会导致肠道、皮肤和口腔微生物组失调——微生物群平衡遭到严重破坏,有益微生物数量减少 [5-7]。要证明改变微生物组与积极的预期结果相关,并了解抗菌素耐药性的产生机制,就需要对生物学机制有深入的理解。
2022年末和2023年初,美国食品药品监督管理局(FDA)批准了首批基于微生物组的疗法,这两种疗法均用于治疗复发性艰难梭菌感染[8] 。艰难梭菌感染主要发生在长期大量使用抗生素之后,并会导致胃肠道不适。然而,当时尚不清楚这些药物的直接因果关系,这限制了它们的广泛应用。最近的实验表明,其中一种药物能够增加厚壁菌门(Firmicutes)的数量,而厚壁菌门产生的代谢物可以直接抑制艰难梭菌和其他机会性病原体的生长[9,10]。
尽管早期获批的药物后续研究不多,但研究人员目前正在提供证据,证明微生物群落代谢产物具有直接的功能性影响,而对宿主-微生物相互作用的深入了解有望带来突破性进展。现有证据表明,微生物群失调与疾病的发生和/或严重程度相关,各公司正在利用这些数据开发治疗和预防疾病的疗法。
例如,肠道菌群失调与特应性疾病(特应性皮炎、食物过敏和过敏性哮喘)密切相关。这些疾病最终会导致免疫系统功能紊乱,进而引发IgE抗体的产生和炎症反应。鉴于近期婴儿肠道菌群数据的丰富积累,Siolta Therapeutics公司正将这些数据与生物信息学工具相结合,从健康婴儿体内分离出特定的共生微生物,并将其制成药物用于治疗肠道菌群失调。他们最有希望的候选药物是一种预防性的、可持续的口服活性生物疗法,能够预防婴儿特应性疾病。即使在服用该药物一年后,它仍能将婴儿特应性皮炎的风险降低 64%[1] ,食物过敏的风险降低77%。这种持久疗效究竟是由于有益微生物的长期定植,还是由于适应性免疫调节,目前尚待确定。
肠道菌群产生的代谢产物,例如短链脂肪酸(SCFA)和胆汁酸,可以进入血液循环并影响人体健康[11] 。目前,已利用群落规模的代谢模型预测个体特异性的 SCFA 生成谱,并可辅助计算机模拟设计益生元、益生菌和膳食干预的组合方案[12])。然而,直接补充这些代谢产物治疗疾病是否与富集产生这些代谢产物的微生物一样有效,尤其是在复杂的肠道生态系统中,仍有待证实。
研究表明,产生短链脂肪酸丁酸的微生物能够维持肠道内壁的健康,并抑制肠道内的炎症免疫细胞[13]。Maat Pharma公司将一种专有的丁酸产生微生物冷冻保护剂与来自供体粪便的微生物混合物相结合,用于修复胃肠道急性移植物抗宿主病患者的肠道生态系统。该疾病的严重程度与革兰氏阳性厌氧菌的减少和丁酸产量的降低有关[14] 。以往使用单一供体粪便疗法时,批次间的差异是一个常见问题,而通过混合供体来源的微生物,可以降低这种差异,从而确保疗效的一致性[15] 。该公司还在开发药物,以改善实体瘤患者对免疫检查点抑制剂(ICI)疗法的反应。此前的研究表明,健康或对 ICI 疗法有反应的供体来源的粪便微生物移植可以直接改善黑色素瘤的治疗效果 [16-18]。通过使用能够维持微生物组完整功能多样性的共培养系统,他们能够更好地展示这些宿主-微生物相互作用的机制细节。
微生物产生的其他小分子可以通过计算和实验方法进行鉴定,并用作治疗靶点。例如,卷曲蛋白(curli)是一种由某些细菌产生的细胞表面淀粉样蛋白。CsgA是卷曲蛋白纤维的主要亚基,在过表达人α-突触核蛋白的小鼠中,CsgA会促进肠道和大脑中的α-突触核蛋白病理[19]。Vertero Therapeutics公司正在开发一种口服小分子药物,靶向CsgA,用于治疗帕金森病患者中CsgA表达阳性的患者,以延缓疾病进展。
非肠道微生物组数据集的规模和数量也在不断增长,多家公司正致力于开发针对皮肤、口腔和阴道微生物组的靶向疗法。Freya Biosciences公司发现阴道微生物组失调与免疫谱的变化相关,尤其是免疫反应的激活增强[20]。免疫反应增强可能导致不良的生殖健康后果,例如早产或不孕。该公司建立了一个细胞库,用于保存从捐赠者体内分离出的有益乳杆菌菌株,这些菌株可以通过发酵进行大规模培养,并装入胶囊用于阴道移植。目前正在进行针对无症状阴道微生物组失调女性的治疗试验,以及一项针对接受体外受精女性的临床试验,旨在评估阴道微生物组与冷冻胚胎移植后妊娠结局之间的关联。
尽管人们不断尝试阻断微生物的活性,但它们仍会持续进化自身的防御系统。各公司正利用数据集来识别和设计具有独特作用机制的抗菌肽或小分子,以持续对抗不断涌现的抗菌素耐药性。Phare Bio运用生成式人工智能技术设计和开发具有全新作用机制的小分子抗生素,始终领先于微生物的进化步伐。该公司预测,到2030年,将研发出多达 15种新型小分子抗生素。为了简化商业化进程,一旦某种抗生素通过临床前开发,大型制药公司便会与Phare Bio合作,将产品推进至临床试验阶段。
研究人员收集微生物组数据已有15余年,如今已拥有能够有效处理和利用这些数据的工具。此外,将这些数据与人工智能和合成工程技术相结合,将继续促进治疗药物的研发。直接改造人类微生物以达到治疗目的尚处于早期阶段,但已取得一些成果[21],随着生物通路的不断深入研究,未来还将有更多成果涌现。
参考文献
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https://www.prnewswire.com/news-releases/siolta-therapeutics-reports-positive-phase-2-results-from-the-adored-study-302616190.html
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