Bioshin Ltd.

蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）是近几年新兴的领域，因可靶向不可成药靶点、降解整个蛋白影响骨架功能等优点备受关注。肺癌是我国最常见的肿瘤，患者人数多，发病率和死亡率都高，临床上已经有很多靶向和免疫治疗药物，但是对于很多晚期患者，这些药物到最后会出现耐药性问题，为了进一步满足临床需求，新的治疗方式如PROTACs亟待需求。肺癌中常涉及的突变靶点有EGFR、KRAS和ALK等，靶向它们设计的PROTACs多数处于临床前，少数于2023年进入临床，如海思科的EGFR-PROTAC HSK40118进入临床1期，安斯泰来的KRAS G12D-PROTAC ASP3082也在临床1期研究中，贝达药业/C4 Therapeutics的CFT8919正在国内申报临床。01 靶向不可成药靶点PROTACs吸引各大药企布局PROTACs由靶蛋白的配体，E3 泛素连接酶配体和连接链三部分组成，它可以招募E3泛素连接酶靠近靶标蛋白，使靶蛋白泛素化，进一步被蛋白酶体降解。相对小分子抑制剂来说，PROTACs 有以下一些优点：a. 扩展了可成药靶标，可以靶向那些没有小分子抑制剂或小分子抑制剂疗效不佳的靶标蛋白；b. 效率高，PROTACs具有催化作用，避免了像小分子长时间占有才能发挥药效，可以使用催化量起作用；c. 克服耐药性，PROTACs 不仅抑制蛋白活性，还可以破坏蛋白质的酶和非酶功能（例如支架）或转录功能，它是通过降解整个蛋白，进而可以克服传统小分子的耐药性。当然PROTACs也有它的局限性，它的分子量大，一般口服成药性差，为了克服这个问题，人们从靶蛋白的配体，E3 泛素连接酶配体和连接链三部分进行优化，并且开发了一些前药策略等。PROTACs是一种新兴的治疗方式，吸引了国内外药企纷纷加入布局，不仅包括辉瑞、诺华、默克和勃林格殷格翰等制药巨头，也包括一些新成立的专门开发PROTACs的公司如Arvinas、C4 Therapeutics和Kymera Therapeutics等，国内也有一些公司开发PROTACs，如百济、海思科、睿跃和标新等，目前大约有20多个降解剂进入临床，其中进展最快的是ARV-471，处于临床3期。（ARV-471是一款新型口服雌激素受体（ER）靶向性蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC），由辉瑞与Arvinas联合开发，用于治疗雌激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性（ER+/HER2-）乳腺癌患者。）02 肺癌中国新发病例和死亡人数位居第一原发性肺癌是我国最常见的恶性肿瘤。从病理和治疗角度，肺癌大致可以分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）两大类，其中NSCLC约占 80%～85%，包括腺癌、鳞癌等组织学亚型。根据2020年全球最新癌症负担数据，中国癌症新发病例数肺癌以82万位居第一，中国癌症死亡人数300万，肺癌死亡人数遥遥领先，高达71万，占癌症死亡总数的23.8%[1]。肺癌的治疗需根据检查结果对应治疗，对于早期的非小细胞肺癌患者，应当争取手术切除获得最好疗效，对于局部晚期，应当是多种治疗方案相结合的综合治疗，如手术治疗，化疗，放疗，靶向治疗和免疫治疗等；对于已经远处转移的患者，也应当积极的采取治疗，以化疗，靶向治疗和免疫治疗等全身治疗为主[2]。靶向治疗是肺癌两大主流治疗方式之一，常见的靶点有EGFR、KRAS和ALK等，其中EGFR突变在NSCLC中占比约为28%，KRAS突变比例约为6%，ALK约为5.6%，这些靶点也有很多靶向药物上市（图1），但是大多数晚期肺癌患者不可避免都出现耐药现象，因此迫切需要克服耐药性的新策略来改善肺癌患者的不良预后。 图1. 部分上市的治疗肺癌的靶向药物03 靶向EGFR突变的PROTACs靶向EGFR激酶小分子药物已经发展了4代，1-3代靶向药如奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼已经在临床广泛应用，而第四代靶向药也已经在进行临床试验。EGFR是一个非常容易突变的蛋白，小分子药物治疗很容易引起耐药性，而PROTACs是降解掉整个EGFR蛋白，可能解决耐药性问题。临床阶段2023年1月4日，海思科自主研发的口服EGFR-PROTAC HSK40118是国内首家申报临床试验的EGFR PROTAC，目前处于临床1期，临床拟用于治疗EGFR突变的晚期NSCLC。2023年5月30日，贝达药业与C4 Therapeutics达成合作协议，贝达药业以3500万美元取得在中国开发、制造和商业化CFT8919的权利，并可获得前述区域以外约定比例的销售提成。CFT8919是一种BiDAC降解剂，旨在NSCLC患者中有效和选择性地对抗EGFR L858R。2023年7月10日，C4 Therapeutics宣布其申报的CFT8919药品临床试验申请获美国FDA批准。2023年9月，中国国家药监局药品审评中心（CDE）公示，C4 Therapeutics和贝达药业已联合递交了1类新药CFT8919片的临床试验申请。临床前阶段虽然有很多不同类型的EGFR的PROTACs被报道，但大部分都处于临床前研究。早在2018年，Burslem等人使用第一代和第二代EGFR抑制剂通过不同接头连接VHL配体开发了第一批EGFR PROTACs，如化合物16（图2）[3]。2020年，Cheng等人报道了首款基于CRBN配体的强效EGFR-PROTAC化合物MS154（17）以及更强效的基于VHL的EGFR-PROTACs化合物MS39（18）（图2） [3]。Zhang等人用不同类型的接头连接第四代EGFR抑制剂19和VHL和CRBN配体开发了一组PROTACs，其中20a显示很好的降解活性（图2）。Zhang等人应用了四种不同的E3连接酶配体和不同接头设计合成 PROTACs，如具有很好降解活性的化合物22（图2）。随后，He等人通过不同PEG接头将奥希替尼和CRBN配体来那度胺开发的PROTACs表现出中度的EGFRdel19降解活性，如化合物23（图2）。 图2. EGFR的PROTACs结构04 靶向KRAS突变的PROTACsRAS是一种常见的致癌基因，包括KRAS、NRAS和HRAS，在其中KRAS是最常见的致癌基因，容易突变，大约32%的肺腺癌（LUAD，NSCLC的一种），86%的胰腺导管腺癌（PDAC）和41%的结直肠癌（CRC）由KRAS突变驱动，KRAS突变主要发生在这些肿瘤类型的密码子12处。KRAS G12C小分子抑制剂表现堪忧目前仅有的两款靶向KRAS G12C抑制剂Sotorasib和Adagrasib获批上市，都是用于治疗KRAS G12C突变NSCLC，然而上市后的表现不尽人意。近期，sotorasib被FDA肿瘤药物咨询委员会（ODAC）专家组有83%（10/12）认为由于系统性偏倚问题，CodeBreak 200主要终点PFS获益的可靠性不足，sotorasib的疗效被质疑[4]。Adagrasib在欧洲的上市也不顺利，今年7月21日，欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会（CHMP）对于adagrasib治疗KRAS G12C突变NSCLC患者的有条件上市申请提出负面意见，建议拒绝批准其在欧盟上市。这两款抑制剂没有达到想要的临床获益结果主要因为它们只是抑制GDP结合的KRAS Off状态，KRAS不仅有Off状态，还有与GTP结合的On状态，PROTAC可以降解整个KRAS蛋白，相当于抑制了On和Off状态，可能获得比抑制剂更好的结果。KRAS G12C PROTAC：临床前2019年，Arvinas报道了KRAS G12C PROTAC的专利。他们基于ARS-1620衍生物和不同的E3连接酶配体设计了大量的KRAS G12C降解剂，如化合物44和45，在人NSCLC细胞中显示降解活性（图3）。随后越来越多的KRAS G12C的PROTACs被报道，但大部分都处于临床前（图3）[5]。 图3. KRAS的PROTACs结构KRAS G12D PROTAC：ASP30822023年5月22日，CDE官网显示，安斯泰来研发的ASP3082在中国申报临床，这是一款全球首创的高效选择性KRAS G12D蛋白降解剂（PROTAC）新药，是首款进入临床阶段的KRAS G12D降解剂，目前正处于一项1期临床试验正在进行中，用于既往治疗过的具有KRAS G12D突变的局部晚期或转移性实体瘤患者（NCT05382559）。今年AACR会议上，Nagashima等人报道ASP3082在多种KRAS G12D突变癌症模型中显示有效。每周一次静脉给药ASP3082诱导的KRAS G12D PDAC肿瘤的剂量依赖性和显着的生长抑制，导致肿瘤深度消退而不减轻体重（图4）[6,7]。ASP3082在单次静脉内给药后异种移植肿瘤中显示出持续的浓度，并根据持续ASP3082浓度的持续时间降低KRAS G12D突变蛋白水平。此外，ASP3082不仅在PDAC中表现出有效的抗肿瘤活性，而且在CRC和NSCLC KRAS G12D突变小鼠模型中也表现出有效的抗肿瘤活性。 图4. ASP3082在KRAS G12D突变胰腺癌小鼠异种移植瘤中抑制作用05 靶向ALK突变的PROTACs大部分基于ALK抑制剂色瑞替尼设计ALK 融合癌基因在约 3%-5% 的 NSCLC 中检测到，发生在非吸烟者或既往吸烟者以及年龄较小的人群中，EML4-ALK 融合是最重要的 ALK 融合和经验证的致癌驱动因素。ALK抑制剂是 ALK 重排肺癌患者的一线治疗。迄今为止，三代ALK抑制剂已获得FDA批准。NSCLC通过在ALK酪氨酸激酶结构域内获得继发突变，ALK 融合基因的扩增或旁路信号通路的激活而对ALK TKI产生耐药性。针对这些耐药问题，人们开发不同的ALK的PROTACs，大部分是基于诺华的ALK抑制剂色瑞替尼设计而来，希望能解决耐药性问题（图5）[8]。 图5. 部分临床前的ALK的PROTACs06 肺癌其它靶点的PROTACs肺癌中除了常见的EGFR、KRAS和ALK突变之外，还有很多其它靶点突变，如SOS1，BRAF，BET，SHP2和FAK等，所以人们也设计了靶向这些靶点的PROTACs，其中，BCL-XL PROTAC 降解剂 DT2216，目前正处于1期临床试验阶段。 图6. 部分在研的用于治疗肺癌的PROTACs写在最后肺癌是我国最常见的恶性肿瘤，尽管临床上有很多靶向和免疫治疗药物，但是患者到后期不可避免出现耐药性问题，新的治疗方法如PROTACs仍有需求。PROTACs相对于小分子来说不仅仅是抑制蛋白活性，它是降解整个蛋白，可以克服因蛋白不断突变导致的耐药性，目前全球大约有20多个PROTACs进入临床研究，用于治疗肺癌的有EGFR PROTAC HSK40118和KRAS G12D-PROTAC ASP3082，均于2023年进入临床，另外EGFR PROTAC CFT8919正在国内申报临床，希望能早日有PROTACs获批上市。 主要参考文献 1.（2022年版）2.BIG生物创新社：万字科普：“癌症之王”肺癌篇3.Pritam Maity, Joydeep Chatterjee, Kiran T. Patil, Sahil Arora, Madhurendra K. Katiyar, Manvendra Kumar, Amirreza Samarbakhsh, Gaurav Joshi, Priyadeep Bhutani, Manoj Chugh, Navnath S. Gavande, and Raj Kumar, Targeting the Epidermal Growth Factor Receptor with Molecular Degraders: State-of-the-Art and Future Opportunities, J. Med. Chem. 2023, 66, 3135−3172.4.https://www.fda.gov/media/172696/download5.Ming He, Chaoguo Cao, Zhihao Ni, Yongbo Liu, Peilu Song, Shuang Hao, Yuna He, Xiuyun Sun and Yu Rao, PROTACs: great opportunities for academia and industry (an update from 2020 to 2021), Signal Transduction and Targeted Therapy (2022) 7:1816.https://aacrjournals.org/cancerres/article/83/7_Supplement/5735/722276/Abstract-5735-Novel-KRAS-G12D-degrader-ASP30827.https://www.astellas.com/en/system/files/rdmeeting221209_pre_en_2.pdf8.Jennifer W. Li, Guangrong Zheng, Frederic J. Kaye, and Lizi Wu, PROTAC therapy as a new targeted therapy for lung cancer, Molecular Therapy Vol. 31 No 3 March 2023

近年来，随着社会发展、人口老龄化加速，CNS类疾病的发病率逐年升高。国内当前在CNS药物领域占比较大的是麻醉、镇痛、非麻醉性镇痛药和退热药。而在其他细分治疗领域，如阿尔兹海默症、帕金森病、精神分裂症等，仍存在着大量未被满足的临床需求和市场空白。未来，中国CNS市场的预期增速将高于全球水平。尽管CNS领域有着庞大的潜在市场和优异的社会效益，但由于神经系统复杂性和CNS疾病多样性，在药物研发方面也面临着如难以开发疾病的临床前模型、需要药物穿过血脑屏障、难以评估靶标参与、临床表现的异质性等严峻的挑战。随着基础科学不断突破、资本投入增加，CNS药物领域逐渐进入收获期，不少新药获批上市，为布局该领域的药企带来研发信心。为助推国内CNS药物产业的发展，“CPHI思享会—2023第三届新药开发与合作生态大会”将于2023年11月1日（大会第二天）重磅推出“CNS神经类药物专题论坛”。届时，来自渤健生物、阿斯诺来、鲸奇生物、卓凯生物、辉瑞等企业的相关负责人将汇聚一堂，分析当前CNS行业困境、剖析行业痛点，共同探讨CNS领域的新药研发进程。 观众预登记火热进行中 “码”上报名加入这场医药研发盛会注：请实名注册参会，信息需经主办方审核议程安排CNS神经类药物专题论坛（会议时间：2023年11月1日）09:00-09:30不畏挑战，勇攀高峰 - 渤健的药物研发战略和布局李文凯biogen亚太地区外部创新负责人09:30-10:00聚焦认知障碍的CNS新药研发周显波阿斯诺来(上海)医药科技有限公司创始人及CEO10:00-10:30神经退行性疾病基因治疗和预防上的探索及成果周静敏鲸奇生物联合创始人及CEO10:30-11:00茶歇与交流11:00-11:30用表型筛选开发CNS的新机制药物马伟伟北京卓凯生物技术有限公司总经理11:30-12:00圆桌对话：基于临床角度开发CNS的机会和难点在哪里？ 重磅专家 周显波阿斯诺来(上海)医药科技有限公司创始人 CEO- 美国华盛顿临床所阿尔茨海默病研究中心 主任- 北京医科大学（现北大医学部）医学学士- 美国纽约州立大学生物化学博士- 美国纪念斯隆凯特琳癌症中心细胞生物学博士后30+生物医药研发和运营管理经验，先后任职于多家国内外创新药研发公司；2008年参入创建达特神经科学公司，领导药物研发部3年内为公司贡献３条CNS临床管线；2012年创建并领导达特神经科学公司的中国公司，成功搭建非人灵长类认知学习模型；2021年联合创建中泽医药开曼公司，全面负责上海中泽医药公司管线搭建和运营；2023年创建阿斯诺来，聚焦认知障碍相关CNS疾病新药研发开发和商业化。周静敏鲸奇生物联合创始人及CEO周静敏是鲸奇生物的CEO及联合创始人，北京大学本科，日本筑波大学博士，东京大学博士后。来美后在宾夕法尼亚大学Wistar institute和费城儿童医院(CHOP)开始病毒载体AAV的工艺研发和GMP生产工作，后进入工业界继续专注于AAV的CMC (Chemistry，Manufacturing & Control)方向，近20年来累积参与FDA/EMA approved AAV IND超过15项，AAV BLA 1项(Luxturna)，经历了三个纳斯达克IPO (Intrexon 2013，Spark 2015 & Prevail 2019)及两次成功公司并购 (Roche 2019 以48亿美金收购Spark，礼来2021以10亿美金收购Prevail)。周静敏是美国药典委员会(USP)2021-2025届AAV基因治疗专家组成员，该专家组负责制定AAV载体设计、制造、质量控制和监管的美国药典标准。马伟伟北京卓凯生物技术有限公司 总经理马伟伟博士是北京卓凯生物技术有限公司的总经理。长期以来他一直致力于阿兹海默症(AD)研究，发现数个在疾病突触可塑性、炎症反应和神经退行性中的新机制靶点。负责抑制遗忘分子Rac1的FIC小分子药物50561的PCC发现，IND过程，目前该药物是中国首个进入临床II期的AD新机制治疗药物。其在博士期间研究的SMO通过，能通过糖酵解途径，抑制神经退行，该产品已经接近完成PCC。现今他全面负责卓凯的整体运营和业务。陆志红辉瑞（中国）研究开发有限公司 顾问陆志红博士目前是辉瑞（中国）研究开发有限公司的全职顾问。在加入辉瑞前，陆博士是BioShin的首席医学官(CMO)，负责BioShin的临床开发工作，领导团队快速完成了小分子CGRP拮抗剂Rimegepant在亚太地区的急性偏头痛的临床开发和中国的NDA递交。2022年辉瑞收购了Biohaven/BioShin的CGRP相关业务。毕业于复旦大学上海医学院神经科学专业，随后在美国弗吉尼亚大学完成神经内分泌专业训练，在美国阿拉巴马大学伯明翰分校获肿瘤药理学博士学位，并完成临床药理博士后研究，通过美国医生资格考试。有超过25年工业界新药临床开发经验。陆博士曾任绿谷制药全球开发总裁和集团高级副总裁，领导了GV-971的国际多中心临床试验的开展。曾在先声药业担任负责临床开发的副总裁，另外曾在葛兰素史克(GSK)、优时比(UCB)、苏威(Solvay S.A.)等跨国药企中担任重要职位。在她的领导下，有超过20个以上小分子化学药和大分子生物药的全球临床开发取得了巨大的进展。曾作为全球临床开发负责人把抗癫痫药Keppra(左乙拉西坦)多个适应症在60多个国家成功获批上市和briveracetam在欧美上市。在GSK负责神经治疗领域全球所有早期项目的临床策略和计划。也领导了先声药业的阿巴西普和先必新在中国的成功获批上市。（上下滑动查看完整信息） 观众预登记火热进行中 “码”上报名加入这场医药研发盛会注：请实名注册参会，信息需经主办方审核时间：2023年10月31-11月1日地点：上海中星铂尔曼大酒店指导单位：上海市生物医药科技发展中心主办单位：上海博华国际展览有限公司、上海博英电子商务有限公司支持单位：美中药协（中国）西部创新中心、复旦大学张江研究院、上海市生物医药投融资发展联盟战略合作单位：广东医谷、上海医药行业协会、长三角G60科创走廊联席会议办公室、雅法资本 加入我们 如果您有意向加入我们💪成为我们的思享讲者、合作伙伴、支持媒体或是推荐您认识合适的人参与到本次行业盛会中请扫描下方二维码，填写表格我们期待行业之声，更期待您的加入！10月31-11月1日@上海中星铂尔曼大酒店邀您共商医药未来👇👇注：请实名填写，信息需经主办方审核 联系我们 展位预订、赞助申请茅女士：021-3339 2250李先生：021-3330 2252参会咨询、合作洽谈关女士：021-3339 2275许女士：021-3339 2437点击“阅读原文”，立即报名参会！

2022年2月15日-- Biohaven Pharmaceutical Holding Company Ltd.（纽约证券交易所：BHVN）和其位于中国的子公司BioShin Limited今天宣布，rimegepant（NURTEC®ODT）用于偏头痛急性治疗的亚太III期临床试验的结果为阳性。在BioShin的领导下，三期区域多中心研究BHV3000-310达到了评估口服降钙素基因相关肽（CGRP）受体拮抗剂rimegepant口服崩解片（ODT）的疗效和安全性的共同主要终点。 这是NURTEC ODT针对偏头痛急性治疗的第四项阳性3期研究，也是亚太地区首次进行的研究。该研究在使用单剂量NURTEC ODT的2小时内达到了疼痛消除和最困扰症状（MBS）消除的共同主要终点。大约1431名受试者在该试验中被随机分组，其中近80%的受试者入组来自中国，其余约20%在韩国。NURTEC ODT在研究参与者中表现出良好的安全性和耐受性，这与之前在美国试验中的临床试验经验一致。 BioShin总裁和执行董事长Donnie McGrath, M.D.表示：“我们对中韩两国的为这项大型研究的成功付出了巨大贡献的病人、研究机构以及研究者们表示衷心的感谢。这些关键的试验结果清楚地显示了NURTEC ODT在快速和持久地缓解偏头痛疼痛和快速恢复患者正常功能等方面一致的全球表现。通过与辉瑞公司2021年11月宣布的合作，我们致力于迅速扩大亚太地区和全球的患者对NURTEC ODT的可及性。” BHV3000-310研究项目牵头人，中国人民解放军总医院神经内科学部主任于生元教授表示：“根据世界卫生组织（WHO）的结果2013年发表在《柳叶刀》上的全球疾病负担调查显示，偏头痛是人类第三大常见疾病，也是50岁以下人群的第一大致残原因，我们需要新的、有效的、安全的治疗方案来帮助改善患者的生活。我们进行的BHV3000-310研究结果表明，rimegepant是亚洲偏头痛患者受欢迎的治疗选择，我期待着在不久的将来，rimegepant能在中国患者中使用。” BioShin首席执行官Karl Lintel, M.D.表示：“这项研究的结果证明了NURTEC ODT的有效性，并突显了其重要性，即一旦获批，将可能对亚太地区的患者产生的影响。这项研究的成功完成和高质量的结果也突显了我们在运作复杂的神经科学临床试验方面的全球专长。我为提供了这些结果的BioShin研发团队感到自豪，并期待着将我们的新药申请提交给中国和韩国的监管机构进行审批。” --关于NURTEC ODTNURTEC ODT （Rimegepant）是第一个也是唯一的具有快速溶解口腔崩解片剂型的降钙素基因相关肽（CGRP）受体拮抗剂，由美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于成人有无先兆偏头痛的急性治疗和发作性偏头痛的预防治疗。神经肽CGRP的活性被认为在偏头痛的病理生理学中起着因果作用。NURTEC ODT是一种CGRP受体拮抗剂，通过可逆性阻断CGRP受体，从而抑制CGRP神经肽的生物活性。NURTEC ODT的推荐剂量为75毫克，根据需要服用，最多每天一次来治疗或者每两天一次来帮助预防偏头痛发作。有关NURTEC ODT的更多信息，请访问NURTEC.com。最常见的不良反应是恶心和腹痛/消化不良。避免与强CYP3A4抑制剂、强或中度CYP3A诱导剂或P-gp或BCRP抑制剂同时服用NURTEC ODT。当NURTEC ODT与适度的CYP3A4抑制剂一起使用时，在48小时内避免另一剂NURTEC ODT。请点击此处以获得NURTEC ODT完整的说明书和患者信息。 --关于偏头痛 全世界有超过10亿人患有偏头痛，世界卫生组织将偏头痛列为最严重的十大致残性医学疾病之一。偏头痛的特征是持续4至72小时的衰弱性发作，并伴有多种症状，包括中度至重度的搏动性头痛，可伴有恶心或呕吐，和/或对声音敏感（声音恐惧症）和对光线敏感（畏光症）。由于超过90%的偏头痛患者在发作期间无法正常工作或功能，所以对新疗法有显著的需求。 --CGRP受体拮抗作用 小分子CGRP受体拮抗剂是治疗偏头痛的一类新型药物。CGRP受体拮抗剂通过可逆性阻断CGRP受体发挥作用，从而抑制CGRP神经肽的生物活性。对于急性治疗，这种独特的作用模式可能为其他药物提供了一种替代方案，尤其是对使用曲普坦类药物有禁忌症或对曲普坦类药物反应不良或不耐受的患者。CGRP信号阻断疗法与药物过度使用头痛（MOH）或反弹性头痛无关，其他急性治疗因为频繁使用导致偏头痛发作增加，限制了其他急性治疗的临床应用。 --关于Biohaven Biohaven生物制药控股有限公司（NYSE: BHVN）是一家商业化阶段生物制药公司，拥有一系列创新型、同类最佳产品，以提高神经学和神经精神疾病患者(包括罕见疾病)的生活。Biohaven Neuroinnovation™ 产品线包括FDA批准的用于偏头痛急性和预防治疗的NURTEC ODT（rimegepant）和基于三种不同机制平台的包括多种晚期候选产品的丰富的产品线：CGRP 受体拮抗剂-偏头痛急性和预防治疗；谷氨酸盐调节-强迫症、阿尔兹海默症和脊髓小脑共济失调；脊髓过氧化物酶抑制剂-肌萎缩性脊髓侧索硬化症。 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除，谢谢。