Yunnan Biovalley Pharmaceutical Co., Ltd.

新型药物靶标的发现与验证不仅为多种疾病的治疗带来新的希望，也为全球药物研发注入了新的活力。本栏目对近期报道的新型靶标的基础研究、专利布局、药物开发及靶标的开发前景等情况进行深度剖析，以期更好地了解新型靶标的研究进展，为疾病的药物开发提供重要参考。本文聚焦新近发现的靶标R9AP。近期，在中山大学肿瘤防治中心在Nature上发表了题为“R9AP is a common receptor for EBV infection in epithelial cells and B cells”的文章，该研究首次发现R9AP（由RGS9BP基因编码）是Epstein-Barr病毒（EBV）感染B细胞和上皮细胞的通用型关键受体，为EBV相关疾病的预防和治疗提供新靶标（表1）。表1：R9AP靶标相关信息颠覆传统认知，拓展R9AP生物学作用尽管早已发现EBV感染B细胞的关键受体CD21（CR2）和HLA Ⅱ，但EBV感染上皮细胞的机制一直是未解之谜。该研究证明R9AP在EBV进入B细胞和上皮细胞过程中均起关键作用，这一共同受体的发现颠覆了B细胞和上皮细胞分别采用完全不同受体感染EBV的传统认知。同时，该研究还首次揭示了R9AP在细胞膜的双向定位能力。在机制方面，R9AP直接与EBV糖蛋白gH/gL复合物结合，启动gH/gL–gB介导的膜融合，且该相互作用可被高竞争性gH/gL中和抗体AMMO1阻断。在B细胞中，R9AP与gp42–HLA II复合物协同作用；在上皮细胞中，与gH/gL–EPHA2复合物合作介导病毒和细胞膜融合。此外，研究还发现R9AP的N端肽段（如R9AP19-30）和抗R9AP单克隆抗体（5E9）能有效抑制EBV感染，在体外和动物模型中均验证了其抑制效果。总之，该研究为后续开发靶向该通路的高效、广谱抗EBV药物和疫苗提供了直接的分子靶标和坚实的病毒学基础。相关专利及药物目前已公开的R9AP相关专利如表2所示，涉及EBV感染、眼病、嗜酸细胞性食管炎等疾病领域。其中，上述R9AP单克隆抗体5E9的相关专利申请（CN 119751668A）已提交至国家知识产权局，并在实施例中公开了单克隆抗体5E9在B细胞感染中在400μg/mL浓度下可显著抑制EBV对于B细胞的感染；同时，该专利申请还公开了抗人R9AP蛋白的单克隆抗体或其抗原结合片段可用于检测R9AP蛋白在样品中的存在或水平、检测R9AP高表达所引起的疾病、并预防EBV感染和/或治疗和/或预防EBV感染所引起的疾病。另有CN 107530449A公开了改善视觉的基因疗法，涉及包含编码感光细胞中光敏性基因产物和/或调节内源性光敏性信号传导的基因产物的核酸的载体，其中所述核酸编码（a）光敏性或光门控G偶联膜蛋白、离子通道、离子泵或离子转运蛋白；（b）RGS9复合物成员；或（c）另一种增加内源性视杆信号传导机制的速度的蛋白；进一步地，所述RGS9复合物成员可为R9AP。此外，US 2023374594A1涉及了作为生物标志物的RGS9BP基因。表2：R9AP相关专利洞察点EBV能广泛感染人群，与传染性单核细胞增多症、自身免疫性疾病和恶性肿瘤等多种疾病密切相关。中山大学肿瘤防治中心的研究不仅阐明了R9AP在EBV感染中的关键作用，并在多种EBV相关的鼻咽癌、胃癌及B细胞淋巴瘤组织中高表达，提示其不仅参与疾病感染过程，也可能在肿瘤发生中具有致病功能。R9AP的靶标价值已在眼科领域初步布局专利，显示出跨疾病领域的应用前景。该研究不仅拓展了对EBV感染机制的理解，也为病毒相关肿瘤、眼病等复杂疾病提供了精准干预的新方向。尽管目前尚未有靶向R9AP的药物进入临床，但相关研究探索已有显著进展，例如，研究已开发了针对R9AP的抑制策略，包括R9AP肽段和单克隆抗体，这些策略在体外和体内模型中均显示出对EBV感染的显著抑制效果，为开发抗EBV的药物和疫苗提供了重要的科学依据和潜在的临床应用价值。【参考资料】1. 科睿唯安CDDI数据库, 检索日期: 2025年6月30日.2. 丁香园Insight、药渡等数据库.3. iNature、广东卫生在线、肿瘤界、丁香学术、生物谷等公开网络资源.本文其它内容请见《全球药物创新快讯》2025年第5期（总第152期）。

新型药物靶标的发现与验证不仅为多种疾病的治疗带来新的希望，也为全球药物研发注入了新的活力。本栏目对近期报道的新型靶标的基础研究、专利布局、药物开发及靶标的开发前景等情况进行深度剖析，以期更好地了解新型靶标的研究进展，为疾病的药物开发提供重要参考。本文聚焦新近发现的靶标PHGDH。近期，发表在Cell上的题为“Transcriptional regulation by PHGDH drives amyloid pathology in Alzheimer’s disease”的文章揭示了磷酸甘油酸脱氢酶（Phosphoglycerate dehydrogenase，PHGDH）基因在阿尔茨海默病（AD）中的关键作用（表1）。表1：PHGDH靶标相关信息AD研究新突破0101从生物标记到核心致病因子的发现以往研究证实，迟发性阿尔茨海默病（LOAD）发病与单一遗传特征无关。研究团队此前研究中已发现，PHGDH基因的表达水平与AD患者脑部病为程度直接相关，且这一现象在多个独立队列中得到了验证。最新研究中，团队通过小鼠和人类脑器官模型证实，PHGDH表达量变化可直接调控AD病理进程：下调其表达可延缓疾病发展，上调则加速病理恶化。02致病机制探索进一步，借助人工智能（AI）三维结构预测，研究团队发现PHGDH蛋白中存在一个DNA结合结构域（与已知转录因子结构相似），能直接激活促炎基因IKKα和HMGB1，破坏细胞表观遗传平衡，最终导致β淀粉样蛋白（Aβ）堆积，诱发自发性AD。03潜力小分子的发现基于发现的机制，该研究团队筛选出能穿透血脑屏障的小分子NCT-503，AI模拟显示，该分子可结合PHGDH的DNA结合域，阻断其转录调控功能。在AD小鼠模型中，NCT-503治疗显著减少Aβ沉积，并改善记忆力和焦虑症状。总之，该研究建立了PHGDH与AD因果关系的直接证据，为AD的治疗提供了新的靶标和潜在药物。药物研发进展02据统计，目前针对PHGDH开发的候选药物有66个，多数为小分子化合物；其适应症主要为癌症，还包括自身免疫性疾病、感染、炎症性疾病、急性肾损伤、心肌病、纤维化、胃肠道疾病、神经性疼痛等；进展最快的药物尚处于临床前阶段（4个，表2），其他均处于生物测试阶段。值得注意的是，CN 119139305A（公开日：2024年12月17日）公开了抗癌候选药NCT-503的新用途，即NCT-503在制备防治帕金森病的药物中的应用，其机制是通过抑制PHGDH活性来防治帕金森病。表2：处于临床前阶段的PHGDH抑制剂候选药物情况洞察点03在肿瘤研究领域，PHGDH已成为备受瞩目的靶标。作为丝氨酸合成途径中关键的分支酶，其在多种肿瘤细胞中呈现酶活性增强、基因扩增及蛋白高表达特征。目前，PHGDH作为肿瘤治疗的重要靶标，已成为全球范围内临床前候选药物研发的核心方向之一，其研究热度源于该蛋白在肿瘤代谢重编程中的关键作用及独特的成药潜力。本次研究发现了PHGDH作为AD的关键调控靶标，其重要性在于突破了传统疾病机制的认知框架。研究团队通过多维度实验证实，PHGDH在AD中通过非代谢依赖的转录调控功能直接驱动病理进程，其隐藏的DNA结合结构域可特异性识别特定基序，激活促炎基因，活化信号轴，抑制自噬并加剧Aβ沉积，填补LOAD非遗传致病机制空白，提供新干预方向。在临床转化层面，虽然目前针对PHGDH的候选药物处于早期研究阶段，但其作为多种疾病（包括癌症、神经精神、心血管等）的治疗靶标潜力已通过公开的论文和专利文献等得到验证。候选药物NCT-503具双重优势：精准结合PHGDH的DNA结合域，阻断转录调控且保留代谢活性，且能穿透血脑屏障、可口服。团队正开发优化类似物，为进入FDA临床前研究阶段做准备；此外，NCT-503作为帕金森病治疗药物的用途也已在CN 119139305A中公开。值得关注的是，靶标PHGDH的“兼职功能”为复杂疾病的机制解析提供了方法论启示，其在AD中的病理作用独立于APOE4等传统风险基因，提示其干预作用可能适用于更加广泛的AD亚型患者。此外，其兼具早期诊断标志物作用，为AD的精准分层治疗提供基础。未来，探索PHGDH异常激活的诱因及其与其他疾病的关联，将进一步拓展该靶标的临床应用，为多种疾病开发出有效的治疗策略。【参考资料】1.科睿唯安CDDI数据库, 检索日期: 2025年5月22日.2.丁香园Insight、药渡等数据库.3.生物谷、生物世界、BioArt等公开网络资源.本文其它内容请见《全球药物创新快讯》2025年第4期（总第151期）。

6 月 28 日，由生物谷、梅斯医学主办，上海市免疫学研究所联合主办的 “2025（第八届）多组学研究与应用前沿论坛”聚焦“技术突破→机制解析→临床落地”全链条，由七位产学研嘉宾分别从代谢组学早筛、肿瘤微环境解析到空间技术应用，勾勒多组学临床转化的清晰路径，为论坛画上圆满句点。多组学临床研究与产业化上海百趣生物医学科技有限公司邓君亮副主任以《新一代代谢组学 NGM 在结直肠癌早筛中的应用》为切入点，揭秘新一代代谢组学技术（NGM）在标准品数据库以及临床检测上的 “双突破” 。复旦大学附属肿瘤医院王建华教授以《单细胞与空间多组学技术在前列腺癌中的应用》为题，系统阐述了通过单细胞转录组联合空间转录组解析前列腺癌微环境异质性的研究体系。北京大学第一医院冀培丰教授作《全组织高分辨空间蛋白组检测方法开发及其应用》报告，重点讲解了基于 CT 成像原理的全组织、高分辨、高通量蛋白检测新技术。上海交通大学医学院单细胞组学与疾病研究中心刘宁宁副主任带来《从群体到单细胞：揭秘瘤内真菌与宿主相互作用致癌的分子机制》报告，通过ITS1 rDNA 扩增子测序、宏基因组测序及单细胞组学技术（SAHMI），解析了瘤内真菌与宿主互作致癌机制。深圳华大生命科学研究院张银博士以《乳腺癌空间图谱及小静脉对免疫浸润的调节作用》为题，分享了单细胞与空间转录组联合构建的乳腺癌组织空间细胞图谱 ，为乳腺癌免疫治疗提供新靶点。10x Genomics Xenium 市场拓展经理赖登攀作《Complementary Spatial Technologies Built to Tackle Biology's Biggest Challenges》报告，介绍了 Xenium 空间分析技术与多组学技术的互补应用方案。M20 Genomics 学术及创新业务总监严青带来《VITA 单细胞转录组：在临床样本和微生物领域的技术突破与科研应用》报告，介绍了VITA 单细胞转录组技术在临床冻存 / FFPE 样本及微生物单细胞测序中的核心突破。当日论坛以 “技术落地为核心，临床价值为导向” ，串联代谢组学早筛、肿瘤微环境解析、空间技术应用等核心议题，既展现 “从 0 到 1” 的技术突破，也凸显 “从 1 到 N” 的产业潜力。随着多组学技术与临床需求深度耦合，这场论坛不仅是前沿成果 “展示窗”，更成为产学研协同转化的 “加速器” ，为精准医疗未来注入持续动能！让我们一起期待下一届多组学会议~未来，随着单细胞时空组学、AI 算法与临床队列的深度结合，多组学技术将在疾病早筛、疗效预测、个体化治疗等领域持续突破，为人类健康事业开启全新篇章。让我们一起期待下一届多组学会议~扫码获取照片直播以及电子会刊，回顾更多精彩报告细节！