Advaxis, Inc.

关注并星标CPHI制药在线 微生态药物（live biotherapeutic products, LBP）又称活体菌药物，是指利用正常微生物或影响微生物生长代谢的物质制成的药物制剂，是继小分子、大分子、细胞治疗和基因治疗之后的另一种新型的药物形式，通过干预人体微生物群落来发挥治疗作用，目前以活体生物药为主。 2016年，美国食品药品监督管理局生物制品评价与研究中心(Food and Drug Administration Center for Biologics Evaluation and Research,FDA/CBER)发布了全球第一部明确将活体生物药作为药物使用的指南，该指南侧重的是活体生物药早期临床阶段化学制造和控制(chemical manufacturing and control, CMC)相关技术要求，明确了活体生物药的定义。活体生物药是一种生物活性药物，具有以下的特点：(1) 含有活的生物体，如细菌；(2) 具有预防、治疗人类疾病或适应证的功能；(3) 不是疫苗。其核心要素是要按新药的标准开发，明确适应症并进行系统的菌株安全性、药效、CMC以及临床评价。除了生物制品的一些共同特征以外，食品药品监督管理局(Food and Drug Administration, FDA)指南突出了活菌药物特有的研究重点，如鉴定菌株的稳定性、抗生素敏感性、耐药性、是否转移以及存在移位的可能，还有产品的生产控制与稳定性等。 天然菌株 LBP 研发现状 近年来，随着测序与分离技术的发展，人们不断发现了更多与疾病密切相关、但尚无人体应用历史的天然新菌种，并将其按照药物进行开发，成为天然菌株LBP，其包含单菌LBP和复合菌 LBP，这2种类型的LBP 已在多种疾病治疗的临床试验中有所报道。 01 单菌 LBP 的开发 单菌LBP已在癌症、消化道疾病等多种疾病的研究领域中有所报道。在癌症治疗方面，英国4D pharma plc公司基于鸡肠球菌(Enterococcus gallinarum)开发了活体生物药MRx0518，该药物可以与pembrolizumab单抗联合治疗实体瘤，其机理是 MRx0518 的鞭毛蛋白可以激活细胞受体TLR5 和核因子(nuclear factor kappa-B, NF-κB)并诱导HT29-MTX细胞产生 IL-8，引发强烈的促炎反应，从而抑制肿瘤细胞的生长。此外，还有研究报道MRx0518可以与放射疗法联合治疗胰腺癌，受试者将在放射治疗开始前一周时每天服用MRx0518，且在整个放射治疗期间一直服用直至患者进行肿瘤切除手术。 在消化道疾病方面，广州知易生物科技有限公司基于脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)开发了SK08 药物，该药物可有效治疗肠应激综合征(irritable bowel syndrome, IBS)和溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)，并在临床前研究中展现出了良好的药效与安全性，多项研究表明，脆弱拟杆菌产生的多聚糖可调节辅助性 T 细胞 1(Th1)/(Th2)比例的平衡，增强机体 T 细胞的功能，同时可以诱导 Treg 细胞分化并产生 IL-10，抑制炎症因子 IL-17，从而达到调节机体的免疫功能的效果。4D pharma plc 公司开发了一种治疗克罗恩病(Crohn’s disease, CD)的LBP 药物—thetanix，该药物由一株多形拟杆菌(Bacteroides thetaiotaomicron)构成，其作用机理是抑制与多种炎症性疾病相关的NF-κB 活化，产生的 pirin-like 蛋白已成为候选效应分子，该药物在Ⅰb期临床试验中展现出良好的安全性，达到了预期结果。 此外，单菌 LBP 在呼吸系统疾病、妇科疾病以及神经系统疾病的治疗中也有所报道，由短双歧杆菌(Bifidobacterium breve)制成的单菌药物 MRx-4DP0004 可治疗哮喘。OSel 公司基于干酪乳杆菌(Lactobacillus crispatus)开发了一种活体生物药 Lactin-V，该药物可以治疗复发性阴道炎。由马赛巨型球菌(Megasphaera massiliensis)构成的 MRx-0029 以及由狄氏副拟杆菌(Parabacteroides distasonis)构成的 MRx-0005在临床前均表现出治疗帕金森症的潜力，这2种菌株可以降低神经系统炎症反应，保护神经元免受氧化应激损伤并且恢复肠壁屏障完整性，目前这2款 LBP 的在研新药(investigational new drug, IND)申报已获得了FDA 批准，已进入临床试验阶段。 02 复合菌 LBP 的开发 21世纪初以来，艰难梭菌感染（CDI）一直是全球主要的公共卫生问题之一，基于粪菌移植 (fecal microbiota transplantation, FMT)的微生物组疗法在临床试验中对CDI疗效显著。Seres Therapeutics公司研发的复合菌药物SER-109是一种由纯化的厚壁菌门孢子组成的微生物组治疗剂，可以有效治疗 CDI，其核心逻辑是厚壁菌孢子有机体与艰难梭菌竞争性代谢生长所必需的营养素和胆汁酸，从而抑制艰难梭菌的繁殖。类似地，Rebiotix公司研发的复合菌药物RBX2660 是一种广谱微生物群混悬液，也可以治疗 CDI，该复合菌药物中的克劳氏芽孢杆菌和罗伊氏乳杆菌所分泌的化合物能抑制艰难梭菌的生长，此外该复合菌药物中的梭状芽孢杆菌代谢产生的次级胆汁酸能够增强艰难梭菌定殖抗性，同时提供营养生态位竞争的无毒艰难梭菌也会抑制艰难梭菌感染。此外，FinchTherapeutics 公司正在研发的CP-101 是一种胶囊给药的微生物组疗法，基于冻干保存的粪便，也用来防止CDI 复发。 还有许多复合菌 LBP 是从唾液或粪便等生物样本中分离出来的微生物组治疗剂，这些细菌被分离以后可以在克隆细胞库中繁殖。VEDANTA公司研发的VE303包含8 种共生梭状芽孢杆菌菌株，可以治疗CDI。该公司的另一款药物VE800 是从健康人类供体粪便中分离出的由11种细菌菌株组成的联合体，这些菌株可以诱导CD8+ T 细胞的激活、增强免疫系统对肿瘤细胞的攻击能力并显著增强抗 PD-1治疗的效果，该药物与Nivolumab 联合治疗多种肿瘤已经取得了一定进展。VE202含有经试验鉴定后的11株粪便来源的菌株，该药物可以通过调节肠道菌群诱导免疫耐受进而治疗自身免疫性疾病，例如炎症性肠病(IBD)。 此外，Biomica公司研发的复合菌药BMC128 含有4种来自人类肠道的天然菌株，它能够通过多种生物学过程增强免疫治疗效果并促进机体抗肿瘤免疫活性，从而抑制肿瘤的生长。MRM Health公司基于CORAL 平台开发了一种复合菌 LBP，该药物包含了经过合理搭配的9株肠道共生菌，在动物模型中，它能够改善门静脉高压、胰岛素信号传导、非酒精性脂肪肝活动指数以及预防肝纤维化的发展，还可以改善血管内皮功能、重塑肠道菌群。 虽然FMT 疗法已经有诸多临床试验，但科学家始终无法掌握其明确的作用机制，因此具有一定的风险，包括不可预料的副作用、疗效不稳定和监管困难等。相比之下，成分明确的细菌组合体构成的复合菌 LBP 更加安全、可控，作用机制更加明确，人们更容易接受。 基因工程菌株 工程菌是采用现代生物工程技术加工出来的新型微生物，具有多功能、高效和适应性强等特点。近年来，微生物药物领域有较多工程菌已经进入临床研究阶段。研究表明，特定的酶或包含特定途径的工程益生菌能够缓解生物体的代谢紊乱，工程菌可以合成代谢所必需的酶从而恢复代谢，并且可以抑制有毒产物的合成或将其代谢成无毒产物，进而治疗此类代谢疾病。Synlogic 通过将编码苯丙氨酸解氨酶和 L-氨基酸脱氨酶的基因插入到大肠杆菌(Escherichia coli) Nissle 1917(缩写为“ECN”)的基因组中，得到苯丙酮尿症治疗药物 SYNB1934，在动物试验中，SYNB1618 可显著降低 Pahenu2/enu2小鼠的血浆苯丙氨酸浓度且防止健康的非人类灵长类动物(NHPs)食蟹猴血浆中苯丙氨酸浓度的激增。高尿酸治疗的菌株SYNB1353可消耗蛋氨酸，从而用于治疗高胱氨酸尿症。Advaxis的ADXS-503 (减毒活单核细胞增生李斯特菌)，单用和联合派姆单抗可用于治疗非小细胞肺癌 (NSCLC)。此外，还有多种工程菌用于治疗酶缺乏引起的代谢紊乱疾病、细菌感染、炎症性肠病和癌症等。 随着人们对基因工程编辑药物的认识更加全面和客观，工程菌药物将会越来越受到人们的青睐，虽然人们对于转基因的安全性一直心存疑虑，但面对一些严重疾病的治疗剂选择，例如肿瘤治疗上，病人的抗风险能力更高，依从性和接受度更好。且工程菌药物拥有独特的优势，例如靶向性更好，可以增加目标部位的药物积累并最大限度地减少脱靶效应；给药的剂量低，产生的毒副作用也很小，最重要的是它可以通过人为改造，使其具有人们想要的特定功能，能够“因病制宜”，因此它的应用范围更广泛。 小分子微生态调节剂 小分子微生态调节剂 (small molecule microbiome modulator, SMMM) 是指能选择性地促进宿主肠道内的有益细菌生长繁殖的物质，通过促进有益菌的繁殖，抑制有害细菌的生长，达到调整肠道菌群，促进机体健康的目的。Second Genome的SGM-1019 可用于治疗非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)；Enterome的 EB8018 可用于治疗炎症性肠病（IBD）；绿谷制药于2019 年 11 月在我国上市了甘露特钠胶囊(GV-971)，GV-971 可以调节肠道菌群失衡，抑制 α-突触核蛋白的聚集，减少肠道与脑内 α- 突触核蛋白的沉积，减轻神经炎症并保护多巴胺能神经元，改善运动和非运动症状。Intrinsic Medicine使用人乳寡糖小分子微生态调节剂治疗疼痛、调节肿瘤免疫、抗病毒和呼吸道感染等。 参考资料：        [1]朱永亮.活体菌药物产业化[J].生命科学,2023,35(03):340-346.        [2]邹丹阳, 董雨萌, 陈晶瑜. 活体生物药：生物技术推动的创新药研发前沿[J].生物工程学报, 2023, 39(4): 1275-1289. 作者简介：小泥沙，食品科技工作者，现就职于国内某大型药物研发公司，从事营养食品及功能性食品的开发与研究。 END 【智药研习社直播预告】 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

▲8月15-16日苏州2024生物医药创新者峰会报名  注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需得到授权。 头部AI制药被并购 Exscientia（Nasdaq：EXAI）是一家成立于2012年老牌AI制药企业，总部位于英国牛津。公司包括CentaurAI、Centaur Biologist、Centaur Chemist三大技术模块。 2023年9月20日，Exscientia（Nasdaq：EXAI）与德国🇩🇪默克（Merck KGaA）开展新的候选分子开发合作，致力于发现肿瘤、CNS神经炎症和免疫学领域的新型小分子候选药物。根据条款，Exscientia从德国默克获得2000万美元的首付款，如果三个初始项目的里程碑全部实现，将有资格获得基于发现、开发、监管和销售的里程碑付款，总额最高可达6.74亿美元。如果默克将药物最终商业化，Exscientia 将从产品销售额中获得中个位数到低两位数（from mid-single-digits to low-double-digits）的特许权益分成。 2023年10月，Exscientia宣布因疗效达不到预期将终止癌症候选药物EXS-21546的I/II期研究。EXS-21546是由Exscientia利用其人工智能驱动的平台和Evotec公司提供的生物学和化学能力共同开发的A2A受体拮抗剂分子。2021年4月9日，本品开始正式进入临床试验开发阶段。 公司此前的合作伙伴包括日本住友制药、Evotec、BMS、Bayer、Sanofi、EQRx、the Bill & Melinda Gates Foundation、牛津大学、Rallybio、BlueOak、华东医药、上海湃隆生物（为资金回笼，集中开发MTA/PRMT5：这家国内biotech转让CDK7权益）等公司或者机构。 2021年10月左右的产品管线图 2024年2月左右的产品管线图，更加聚焦 截止2024年2月20日，公司市值为7.86亿美元 截止2024年8月8日，公司市值为6.66亿美元 Exscientia的前首席执行官Andrew Hopkins教授 据2024年2月13日外媒消息，Exscientia罢免其前任首席执行官Andrew Hopkins，原因是公司董事会认为他与公司两名员工有“不正当”关系。 维基百科 2024年5月21日，Exscientia表示计划在年底前裁减20-25%的人员，采取精简灵活的运营模式，资金主要用于推动候选药物到临床试验阶段，使公司现金流维持到2027年；此次裁员预计将从2025年起每年节省4000万美元。目前主要的临床阶段分子为CDK7抑制剂GTAEXS617和PKC-theta抑制剂EXS4318（BMS引进）；计划在下半年和2025年初分别开展其LSD1抑制剂和靶向MALT1的候选药物的临床。 近期，AI制药公司Recursion同意以全股票交易的方式收购Exscientia，交易金额约为6.88亿美元。2家公司在第二季度末时手头共有约8.5亿美元的现金和现金等价物，资金跑道可支撑到2027年。前者合并后拥有约74%股权。预计本次交易将在2025年初完成。 https://ir.recursion.com/news-releases/news-release-details/recursion-and-exscientia-enter-definitive-agreement-create 交易合并买方 2023年7月12日，AI制药上市公司Recursion Pharmaceuticals宣布获得英伟达5000万美元私募股权投资，英伟达将获得该公司约4%的股份。同时，Recursion计划利用其庞大的专有生物和化学数据集（超过23千兆字节和3万亿可搜索基因和化合物关系），加速英伟达DGX™ Cloud上基础模型的训练，从而帮助英伟达生成式AI药物发现云服务平台BioNeMo的商业化许可和发布。英伟达还将利用其AI堆栈和全堆栈计算专业知识，帮助Recursion优化和扩展基础模型。预计Recursion将使用英伟达的BioNeMo软件来支持其内部和合作伙伴的管线。合作宣布当日，Recursion（NASDAQ:RXRX）股价暴涨78.17%。 Recursion Pharmaceuticals将自身定位为一家TechBio公司（科技生物公司），通过解码生物学（decode biology），使药物发现工业化（industrialize drug discovery）。其愿景是利用计算和机器学习的进步来解决药物发现和开发效率下降的问题。 Recursion的联合创始人兼首席执行官Chris Gibson博士在犹他大学攻读医学博士期间，在联合创始人Dean Li博士（默沙东实验室现任总裁）的实验室中开发了Recursion最初的技术和方法；总裁兼首席运营官Tina Marriott Larson女士在生物制药领域拥有20多年的行业经验，曾在基因泰克、罗氏和Achaogen担任高级领导职务；首席技术官Benjamin Mabey在计算机科学、机器学习、软件工程和数据科学领域拥有超过15年的行业经验，曾担任Savvysherpa的高级数据科学家、Red Brain Labs的首席技术官；首席医学官David Mauro博士在肿瘤药物开发方面拥有20多年的经验，曾担任Codiak BioSciences、Checkmate Pharmaceutical、Prelude Therapeutics和Advaxis的首席医疗官，还曾在默沙东、百时美施贵宝和Becton Dickinson的临床和医疗事务团队中担任领导职务。 Recursion正在构建生物、化学、自动化、数据科学和工程学的创新集成，在跨越了药物开发过程中几十个关键工作流程的全堆栈解决方案中，使药物发现工业化。 例如，通过将高内涵显微镜技术与阵列式CRISPR基因组编辑技术相结合，可以在多种人类细胞环境中严格地描绘庞大的、高维的生物和化学扰动库，以创建人类生物学的数字“图谱”，并利用大规模计算能力，进行大规模的虚拟筛选来预测数十亿种化合物的蛋白质靶点。类似地，利用Recursion从自动DMPK模块和交互式平台生成的数据，能够分别预测ADME特性并识别毒性信号，明显快于传统方法。Recursion认为，利用这种方法可以从科研以外获得新的生物学见解，减少生物学发现中固有的人类偏见的影响，并在项目开始时就降低转化风险。 Recursion操作系统（Recursion OS）是该公司的核心，这是一个跨多种技术构建的平台，能够在超过50pb的专有数据中描绘和处理数万亿种生物、化学和以患者为中心的关系。 该公司将这种物理组件和数字组件的集成构建为“原子和比特”的迭代循环，将规模化的“湿实验室”生物学、化学和以患者为中心的实验数据（原子）由“干实验室”计算工具（比特）组织起来，从而识别、验证和转化治疗方面的见解。Recursion相信无偏见的、以数据驱动理解生物学的方法将为患者带来更多、更新、更好的药物。 回顾2013年底，Recursion刚建立之时还是犹他州的一家小型初创公司，由两名研究生和一名教授创立，第一个办公室是附近大学研究园区的一个会议室，第一个实验室是从一间储藏室改造来的。而如今的Recursion是一家临床阶段的跨国公司，总部位于犹他州盐湖城，在加拿大多伦多、蒙特利尔和美国旧金山湾区设有办事处，并计划在英国伦敦开设新的办事处，拥有5个临床阶段项目，以及世界上最大的生物和化学数据集之一，并与罗氏/基因泰克和拜耳分别建立了药物发现合作。 用Recursion的话来说，公司正领导着生物技术（BioTech）向科技生物（TechBio）的转变，500多名员工（Recursionauts）组成的团队中35%是生命科学背景，40%是计算和技术背景，这也是Recursion将自身定义为TechBio公司的一个重要因素，生命科学、计算和技术的平衡造就了一个能同时将经验数据、统计严谨性和创造性思维应用于决策的环境。 2023年，Recursion收购了两家AI药物发现公司Cyclica和Valence Discovery（现为Valence Labs），进一步增强了数字化学、机器学习和生成式AI的能力。 参考： NMPA/CDE； 药融云数据www.pharnexcloud.com； FDA/EMA/PMDA； 相关公司公开披露； https://firstwordpharma.com/story/5858985； https://investors.exscientia.ai/events-and-presentations/default.aspx；https://www.fiercebiotech.com/biotech/exscientia-fires-ceo-andrew-hopkins-over-inappropriate-relationships-2-employees；https://www.exscientia.ai/team； https://investors.exscientia.ai/press-releases/press-release-details/2023/Exscientia-Announces-AI-Drug-Discovery-Collaboration-with-Merck-KGaA-Darmstadt-Germany/default.aspx； https://www.recursion.com/； https://www.thepaper.cn/newsDetail_forward_26379183； https://www.cnbc.com/2023/07/12/nvidia-invests-in-biotech-company-recursion-for-ai-drug-discovery-.html； https://siliconcanals.com/zh-CN/news/business-wire/bayer-and-recursion-focus-research-collaboration-on-oncology/；等等。 本文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息，不代表平台立场，不作任何用药推荐 8月15日  苏州国际博览中心C馆C102  新药创始人峰会 会议日程  主持人：邓永奇，凯复医药，CEO 09:00-09:25 如何应对复杂的生物医药产业环境？ 王兴利｜复星医药，执行总裁&创新药事业部联席CEO 09:25-09:50 华润医药在生物医药领域打造新质生产力的探索和思考 崔兴品｜华润医药集团，副总裁、华润三九医药董事 09:50-10:15 绕不开的商业化，Biotech公司该怎么看待商业化？ 刘   谦｜阿斯利康中国，副总裁 10:15-10:40 当前市场环境下生物医药初创公司的发展策略 刘为民｜百济神州广州创新中心生科创投，董事总经理 10:40-11:05 中国生物医药产业投资机会分析 毛  化｜沙利文 ，大中华区合伙人兼董事总经理 11:05-12:00 圆桌：中国Biotech公司未来突破点有哪些？     1.被MNC并购，前提是准备好没？     2.进入集采，创新药的想象力真的那么好？     3.被国内大药企并购退出？     4.抓住机会从Biotech到Biopharm?     5.以仿养创？怎么养？     6.兼顾CRO业务获得现金流？卷得动吗？ 主持人：邓永奇｜凯复医药，CEO 刘为民｜百济神州,广州创新中心生科创投，董事总经理 金   方｜健康元，首席科学家 刘   谦｜阿斯利康中国，副总裁 吴世斌｜万邦医药，董事长 秦锁富｜科兴生物制药，副总经理兼医药研究院院⻓ 12:00-13:30 午餐 【中国新药的理性发展方向】 论坛策划人&主持人： 党  群，真实生物，总裁 13:30-13:55 创新药是选FIC还是BIC？解决临床未满足需要是关键！ 党  群｜真实生物，总裁 13:55-14:20 和誉医药FGFR抑制剂开发进展 陈  椎｜和誉医药，联合创始人兼CSO 14:20-14:45 CAR-T治疗实体瘤的屏障及研究实践 章登吉｜美迪西，生物技术药物分析部负责人 14:45-15:10 YAP/TEAD抑制剂的开发 朱继东｜奕拓医药，CEO 15:10-15:35 浅谈“前药”的前世今生-长乘医药的前药研发 宋钦辉｜长乘医药，CMO 15:35-16:00 慢乙肝功能性治愈创新药物的研究与开发 张  弛 ｜西安新通药物，副总经理 16:00-16:25 Delivery of Excellence - 递送引导的药物创新 沈   旺｜维眸生物，创始人、董事长兼CEO 扫码报名参会

▲5月30-31日 第八届广州生物医药创新者峰会 扫码立即报名 注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需得到授权。在前段时间举行的2024年世界政府峰会期间，英伟达/NVIDIA的创始人/CEO黄仁勋在会上表示，现在已经不是人人必须学计算机的时代了，人类生物学才是最复杂的科学之一，这一领域具有难以置信的影响力，但与其他领域相比，目前生命科学领域只能取得零星的进展。回顾整个2023年，英伟达多次出手，投资生命科学领域，其中不乏AI新药研发企业。2023年7月12日，AI制药上市公司Recursion Pharmaceuticals宣布获得英伟达5000万美元私募股权投资，英伟达将获得该公司约4%的股份。同时，Recursion计划利用其庞大的专有生物和化学数据集（超过23千兆字节和3万亿可搜索基因和化合物关系），加速英伟达DGX™ Cloud上基础模型的训练，从而帮助英伟达生成式AI药物发现云服务平台BioNeMo的商业化许可和发布。英伟达还将利用其AI堆栈和全堆栈计算专业知识，帮助Recursion优化和扩展基础模型。预计Recursion将使用英伟达的BioNeMo软件来支持其内部和合作伙伴的管线。合作宣布当日，Recursion（NASDAQ:RXRX）股价暴涨78.17%。Recursion Pharmaceuticals将自身定位为一家TechBio公司（科技生物公司），通过解码生物学（decode biology），使药物发现工业化（industrialize drug discovery）。其愿景是利用计算和机器学习的进步来解决药物发现和开发效率下降的问题。Recursion的联合创始人兼首席执行官Chris Gibson博士在犹他大学攻读医学博士期间，在联合创始人Dean Li博士（默沙东实验室现任总裁）的实验室中开发了Recursion最初的技术和方法；总裁兼首席运营官Tina Marriott Larson女士在生物制药领域拥有20多年的行业经验，曾在基因泰克、罗氏和Achaogen担任高级领导职务；首席技术官Benjamin Mabey在计算机科学、机器学习、软件工程和数据科学领域拥有超过15年的行业经验，曾担任Savvysherpa的高级数据科学家、Red Brain Labs的首席技术官；首席医学官David Mauro博士在肿瘤药物开发方面拥有20多年的经验，曾担任Codiak BioSciences、Checkmate Pharmaceutical、Prelude Therapeutics和Advaxis的首席医疗官，还曾在默沙东、百时美施贵宝和Becton Dickinson的临床和医疗事务团队中担任领导职务。Recursion正在构建生物、化学、自动化、数据科学和工程学的创新集成，在跨越了药物开发过程中几十个关键工作流程的全堆栈解决方案中，使药物发现工业化。例如，通过将高内涵显微镜技术与阵列式CRISPR基因组编辑技术相结合，可以在多种人类细胞环境中严格地描绘庞大的、高维的生物和化学扰动库，以创建人类生物学的数字“图谱”，并利用大规模计算能力，进行大规模的虚拟筛选来预测数十亿种化合物的蛋白质靶点。类似地，利用Recursion从自动DMPK模块和交互式平台生成的数据，能够分别预测ADME特性并识别毒性信号，明显快于传统方法。Recursion认为，利用这种方法可以从科研以外获得新的生物学见解，减少生物学发现中固有的人类偏见的影响，并在项目开始时就降低转化风险。Recursion操作系统（Recursion OS）是该公司的核心，这是一个跨多种技术构建的平台，能够在超过50pb的专有数据中描绘和处理数万亿种生物、化学和以患者为中心的关系。该公司将这种物理组件和数字组件的集成构建为“原子和比特”的迭代循环，将规模化的“湿实验室”生物学、化学和以患者为中心的实验数据（原子）由“干实验室”计算工具（比特）组织起来，从而识别、验证和转化治疗方面的见解。Recursion相信无偏见的、以数据驱动理解生物学的方法将为患者带来更多、更新、更好的药物。回顾2013年底，Recursion刚建立之时还是犹他州的一家小型初创公司，由两名研究生和一名教授创立，第一个办公室是附近大学研究园区的一个会议室，第一个实验室是从一间储藏室改造来的。而如今的Recursion是一家临床阶段的跨国公司，总部位于犹他州盐湖城，在加拿大多伦多、蒙特利尔和美国旧金山湾区设有办事处，并计划在英国伦敦开设新的办事处，拥有5个临床阶段项目，以及世界上最大的生物和化学数据集之一，并与罗氏/基因泰克和拜耳分别建立了药物发现合作。用Recursion的话来说，公司正领导着生物技术（BioTech）向科技生物（TechBio）的转变，500多名员工（Recursionauts）组成的团队中35%是生命科学背景，40%是计算和技术背景，这也是Recursion将自身定义为TechBio公司的一个重要因素，生命科学、计算和技术的平衡造就了一个能同时将经验数据、统计严谨性和创造性思维应用于决策的环境。2023年，Recursion收购了两家AI药物发现公司Cyclica和Valence Discovery（现为Valence Labs），进一步增强了数字化学、机器学习和生成式AI的能力。Recursion目前的三个关键价值驱动因素● 一个广泛的、内部开发的临床和临床前项目管线，专注于精确肿瘤学和基因驱动的罕见疾病，这些疾病存在未满足需求。在某些情况下，这些项目的年销售额可能超过10亿美元。● 与领先的生物制药和技术公司建立合作伙伴关系，以描绘和处理难以治疗的生物学领域，识别新的靶点，并利用先进的计算和数据资源开发潜在的新药。● 一个行业领先的数据集，旨在充分利用计算工具，并通过公司管线、合作伙伴关系和技术产品来加速价值创造。主要研发管线：罕见病+肿瘤Recursion的研发项目主要针对病因明确，存在大量未满足的需求，没有批准的疗法，或者现有治疗模式存在重大缺陷的领域。目前Recursion有5个项目正在计划或已启动2期临床研究，并计划在2024年下半年递交第6个项目的IND申请。此外，该公司还在积极开发几十个临床前和药物发现项目。REC-994是一种口服小分子超氧化物清除剂，被开发用于治疗伴有CCM1、CCM2和CCM3突变的散发性和家族性脑海绵状血管畸形（CCM）患者。目前全球约有超过100万CCM患者，尚无药物获批治疗该病，大多数患者无法接受治疗或只能接受对症治疗。Recursion OS系统发现了REC-994在CCM中的治疗潜力，并通过细胞模型中大量超氧化物积累的清除进行了功能验证，长期给药可减少小鼠病变的数量。药融云数据www.pharnexcloud.com显示，REC-994已在美国和欧盟获得孤儿药资格认定。目前该药正在开展一项名为SYCAMORE的随机、双盲、安慰剂对照的2期临床研究，旨在探索REC-994在CCM患者中的安全性、耐受性，以及疗效。该研究于2023年6月完成全部62名受试者的入组，完成12个月治疗的绝大多数受试者继续选择进入长期扩展研究，预计2期研究数据将在2024年Q3公布。REC-2282是一种口服小分子HDAC（组蛋白去乙酰化酶）抑制剂，被开发用于治疗家族性和散发性2型神经纤维瘤病（NF2）脑膜瘤患者。目前市场上尚无药物获批治疗NF2，且手术切除困难，风险高。药融云数据www.pharnexcloud.com显示，REC-2282最早由俄亥俄州立大学研究，1期临床研究显示，REC-2282在接受肿瘤切除术的成年患者前庭神经鞘瘤中抑制了异常的ERK、AKT和S6通路激活。Recursion公司利用Recursion OS系统发现了REC-2282用于NF2的治疗潜力，并借助细胞和动物模型证明了这一发现。目前该药正在进展性NF2突变脑膜瘤患者中开展一项名为POPLAR的2/3期临床试验。该研究分为两个部分，第一部分预计将在23名成人和9名儿童中探索两种剂量REC-2282的效果，计划在2024年上半年完成成人患者入组，并预计在2024年Q4公布2期临床的安全性数据与初步疗效数据。REC-4881是一种口服小分子MEK（丝裂原活化的细胞外信号调节激酶）抑制剂，被开发用于治疗携带APC突变的FAP（家族性腺瘤息肉病）患者。目前尚无药物获批治疗该病，患者整个肠道息肉恶性转化的风险极高，标准治疗方案是结肠切除手术，复发风险高。Recursion OS系统显示，特异性的MEK 1/2抑制剂可在APC功能缺失的情况下产生影响，随后的APC突变多发性肠肿瘤小鼠模型显示息肉和异常增生腺瘤的显著减少。目前该药正在携带APC突变的FAP患者中开展一项名为TUPEOL的1b/2期临床试验，预计将在2025年上半年获得2期初步数据。药融云数据www.pharnexcloud.com显示，REC-4881已获得快速通道资格，以及美国和欧盟的孤儿药认定。该药最早由美国千禧制药（Millennium Pharmaceuticals）研发，该公司在2008年被武田制药收购，2020年Recursion从武田制药获得该药的全球独家许可（当时称TAK-733）。截图自药融云数据库在罕见病之外，针对肿瘤领域，2023年底，Recursion公司启动了一项名为LILAC的多中心开放标签的2期试验，旨在研究REC-4881在不可切除的、局部晚期的携带AXIN1或APC突变的晚期或转移性癌症患者中的应用，预计将在2025年上半年公布2期安全性和初步疗效数据。REC-3964是一种选择性小分子艰难梭菌毒素抑制剂，被开发用于治疗艰难梭菌感染。艰难梭菌感染的标准治疗方案包括抗生素治疗，但会进一步损害肠道菌群，并导致复发。REC-3964是一种非抗生素疗法，具有与标准治疗方案和其他疗法相结合的潜力。在此项目中，Recursion OS系统识别了一种针对复发性艰难梭菌感染的新化学实体，可通过糖基转移酶抑制来潜在地预防感染，并具有潜在的口服活性。据披露，REC-3964是first-in-class的艰难梭菌毒素抑制剂，也是Recursion开发的第一个新化学实体，在相关模型中显示出良好的临床前疗效数据（优于默沙东的贝洛托舒单抗），并在1期研究中表现出良好的安全性和耐受性，公司计划在2024年启动一项2期概念验证研究。临床前项目RBM39基于Recursion OS识别的一种新的CDK12相邻靶点，抑制该靶点可模拟抑制CDK12（细胞周期蛋白依赖性激酶12）的效果，同时减轻与CDK13抑制相关的毒性。公司计划将针对该靶点的主要候选分子开发为一种潜在的治疗同源重组功能正常的（HR-Proficient）卵巢癌和其他同源重组功能正常的实体瘤的单药疗法。RBM39项目由Recursion和精准医疗公司Tempus合作，Recursion正在利用各种肿瘤类型的基因组数据来识别扩展患者人群的临床生物标志物。目前RBM39项目正在开展主要候选分子的IND-enabling研究，计划在2024年下半年递交IND申请。临床前项目Target Epsilon旨在开发一种治疗纤维化疾病的新型疗法。Recursion通过人类PBMC（外周血单核细胞）表型筛选发现了新的、结构多样的小分子，可将疾病状态纤维细胞的表型特征逆转为健康状态细胞的表型特征。最有潜力的化合物分子已被证实为靶向一种纤维化新靶点的有效抑制剂。该项目来源于Recursion与拜耳最初的纤维化疾病合作，后来Recursion从拜耳公司获得了该项目的所有权，目前正在开展IND-enabling研究。新药&技术合作Recursion的对外合作可大致分为新药合作和技术合作。2021年12月5日，Recursion与基因泰克/罗氏签订了合作和许可协议，目标是在胃肠道肿瘤学适应症和神经科学的关键领域合作发现并开发小分子治疗药物。2022年1月，罗氏向Recursion支付了1.5亿美元的预付款。2020年8月28日，Recursion与拜耳签订了一项合作，随后于2021年12月1日扩大合作，用于与纤维化疾病相关项目的研究。2023年11月8日，双方将合作重点重新调整为精准肿瘤学，为无药可及的肿瘤适应症开发新的疗法。2023年7月，Recursion与英伟达达成战略合作，利用Recursion的超级计算机BioHive-1和英伟达DGX™ Cloud的优先访问，加速生物和化学人工智能基础模型的开发。2023年11月，Recursion承诺与英伟达合作，将超级计算机BioHive-1的算力增加4倍以上，届时BioHive-1预计将成为TOP50世界上功能最强大的超级计算机，以及生物制药公司拥有并运营的最强大的超级计算机。2023年11月，Recursion与精准医疗公司Tempus合作，以获得世界上最大的专有、去标签、以患者为中心的肿瘤数据集，包括DNA、RNA、健康记录等，通过训练因果人工智能模型，支持发现潜在的具有丰富生物标志物的疗法。2023年12月，Recursion与乌克兰Enamine公司合作，为全球药物发现行业生成和设计丰富的化合物库。通过利用Recursion的AI模型MatchMaker（收购Cyclica获得）来识别Enamine REAL Space中（约360亿种化合物）预期的与高价值靶点绑定的化合物，从而生成用于药物发现的更加强大的化合物库。Enamine可将生成的化合物库提供给客户进行购买，并使用Enamine和Recursion的商标作为联合品牌。这是一种新的选择数据层驱动价值的形式。财务状况从创立至今，Recursion筹集的资金主要用于平台研究运营、药物发现、临床开发、数字和其他基础设施的运营和投资，以及创建知识产权组合和行政支持。由于尚未有产品获批上市，Recursion尚未产生销售收入。截至2023年底，Recursion拥有3.916亿美元现金和现金等价物，足以为公司未来1年的运营提供资金。2023全年，Recursion公司总收入为4458万美元，同比增长11.9%，主要是由于Recursion与罗氏/基因泰克合作收入的确认。全年研发费用为2.412亿美元，同比增长54.9%，主要是由于Recursion扩大和升级了平台能力，包括化学技术、机器学习和转录组学平台。全年一般及行政开支为1.108亿美元，同比增长35.8%，主要是由于薪酬、法律、软件和折旧费用的增加。2023全年该公司净亏损为3.281亿美元。截至2023年底，该公司累计赤字为9.676亿美元。上图为Recursion的投资方概况（截至2023年1月），更多相关信息可查询药融云数据www.pharnexcloud.com。截止发稿前，公司市值约20.13亿美元，每股8.58美元。此文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息，不代表平台立场，不作任何用药推荐参考：NMPA/CDE；药融云数据www.pharnexcloud.com；FDA/EMA/PMDA；相关公司公开披露（正文图片均来自企业官方，除非另有说明）；https://www.recursion.com/；https://www.thepaper.cn/newsDetail_forward_26379183；https://www.cnbc.com/2023/07/12/nvidia-invests-in-biotech-company-recursion-for-ai-drug-discovery-.html；https://siliconcanals.com/zh-CN/news/business-wire/bayer-and-recursion-focus-research-collaboration-on-oncology/；等等 活动推荐  5月 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