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评价MBC19治疗复发性或难治性B细胞淋巴瘤的安全性及有效性、药代动力学特征的单中心I期临床研究
1.研究MBC19治疗复发性或难治性B细胞淋巴瘤的安全性和耐受性。 2.研究MBC19的药代动力学特征。
3.探索MBC19最大耐受剂量(MTD)及推荐II期剂量(RP2D)。
4.研究MBC19治疗复发性或难治性B细胞淋巴瘤的细胞因子水平。
5.研究MBC19的免疫原性。
6.初步探索MBC19的抗肿瘤疗效。
100 项与 成都银河生物医药有限公司 相关的临床结果
0 项与 成都银河生物医药有限公司 相关的专利(医药)
1早期,野蛮生长的细胞治疗赛道
2017年是全球首款CAR-T实现商业化的里程碑一年,同时也象征着国内细胞治疗领域发展的开端。国内,复星凯特、药明巨诺在17年正式引进两款CAR-T大中华地区权益;这一年,传奇生物在ASCO 会议上用一组ORR=100%的临床数据震惊四座,也在年底与强生达成授权合作;CDE也在这一年承办了国内首批CD19 CAR-T细胞疗法的临床申请(银河生物、恒润达生、传奇生物)。2018年,国内细胞治疗融资也进入井喷之年,在热钱的追捧下,国内的CAR-T企业如雨后春笋般在医药业内曝光。
图1 国内细胞治疗融资情况(数据来源:动脉网,丰硕创投整理)
2021年,复星凯特、药明巨诺两款CAR-T细胞疗法相继获批上市,开启国内细胞治疗的商业化元年。但似乎也是一个时代落寞的开端:由于国内支付条件限制,两款先发的“天价”细胞疗法市场表现平平,先行者以身证明国内细胞治疗商业化的不易。有限的市场外加无差异化的竞争,一众跟跑的CD19 CAR-T项目还未见光就已默认被判了死刑。前几年被热捧的细胞治疗赛道,在“同质化竞争”、“商业化前景堪忧”的负面与质疑声中被蒙上一层阴霾。外加二级市场寒气传导至一级市场,融资窗口收紧,让曾站在风口上细胞治疗企业如今摇摇欲坠。早期资本过热导致一级市场估值过高,恒润达生是其中一个案例,公司在21年4月完成C轮融资投后估值42.7亿元,今年11月计划科创板上市募资25.39亿元人民币。反观临床管线相似的药明巨诺,上市两年市值由首日82.76亿港元跌到如今不足20亿港元,恒润达生上市后的处境可想而知。更令人担忧的是,恒润达生22年H1期末现金及现金等价物仅有6647万元,而公司在21年、22年H1研发投入分别为1.6亿元、9964万,现金流严重短缺。创新药研发本就是“烧钱”游戏,在没看到结果之前只能不断加码,恒润达生再融资输血刻不容缓。这何尝不是生物医药市场寒冬下,国内许多创新药企现状的折射。
2内卷,国产细胞治疗成长中的烦恼
今年10月,复旦大学邵黎明教授在Nature Reviews Drug Discovery发表了一篇分析中国医药行业创新的文章。在被问到如何看待现如今医药行业中创新同质化,“内卷”的现象时,邵教授说到“创新同质化也好,内卷也好,更多其实是“成长过程中的烦恼”,毕竟我们医药创新的基础是相对较低的,成长总需要一个过程,不可能一步到位”。内卷,何尝又不是国内细胞疗法成长过程中的烦恼呢?放眼全球,细胞疗法作为一类新的药物形式,在科学的角度上看来尚处于早期探索式发展阶段:吉利德用了5年时间将Yescarta从LBCL末线治疗拓展至二线用药(诺华FIC产品Kymriah折戟二线疗法);同样经过4年,CAR-T才从CD19发展至第二个商业化靶点BCMA;以及NK、TIL等新细胞类型,高效的通用现货疗法,实体瘤治疗等尚未征服的新领域,更是如此。而且不容忽视的是,国内Biotech也在全球细胞治疗发展进程中取得的亮眼的成就:传奇生物的西达基奥仑赛凭借出色的疗效稳坐“Best in class”之位,市值也是细胞治疗股“一哥”。科济药业的CLDN18.2 CAR-T成为全球首个进入注册临床的实体瘤CAR-T产品,当前市值88亿港元(约10.5亿美元),与Allogene、Iovance、Lyell处于同一市值水平。
3当下,细胞治疗赛道多样化发展
下图取自Adaptimmune公司今年8月PPT,绘制了当下主流免疫细胞疗法发展格局,以纳斯达克上市Biotech为主。可以看到,处于内圈商业化或关键临床阶段的企业寥寥,绝大部分企业的管线尚处于开发早期阶段(外圈),同时形成多种细胞类型与技术路径百花齐放的格局。
图2 全球主流免疫细胞治疗发展简图(更新于22年8月,来源:Adaptimmune)
我们通过动脉网、行业投融资新闻、公司官网等公开资源中,收集并整理了国内87家细胞治疗公司管线技术、融资情况等信息,看看当下国内细胞治疗领域的发展现状。
图3 国内87家免疫细胞治疗企业管线技术与最新融资情况汇总(来源:公开资料,丰硕创投整理)
先看产品与技术发展,如果说CAR-T同质化是早期阶段的缩影,那么积极探索创新疗法、多样化发展更像是当下国内细胞治疗领域的发展现状。对比早期的血液瘤领域自体CAR-T研发扎堆,当下国内企业在通用细胞疗法、实体瘤领域,或是NK、TIL等潜力赛道都有了更均衡的布局。(下图为企业聚焦的技术方法在不同细分赛道上分布,这里不同赛道上可能有重合但不做细分,如实体瘤CAR-T疗法则在实体瘤、CAR-T都计一次)
图4 国内细胞治疗管线技术分类(来源:公开资料,丰硕创投整理)再看看融资情况,在医药二级市场长达一年半的熊市期间,国内细胞治疗领域一级市场依旧有亮眼的融资表现。根据不完全统计,21年下半年至22年11月国内免疫细胞治疗一级市场融资达64起,累计60家公司披露融资金额约135亿人民币(具体事件可参考图3)。整体看来,在过去的一年半中国内细胞治疗的投资热情依旧,同时也趋于理性大额融资项目比较少,更多的是对早期项目的投资,金额集中在1-5亿元区间内。≥5亿元融资的公司为驯鹿医疗、原启生物、西比曼、艺妙神州以及科奕药业(科棋药业)。其中值得关注的有:
图5 21年下半年至22年11月国内细胞治疗融资金额分布(来源:公开资料,丰硕创投整理)今年8月获得1.2亿B轮融资的原启生物(启明创投、和泉创资本共同领投),手握GPC3 CAR-T、GPRC5D CAR-T两款差异化产品,尤其是GPRC5D CAR-T在BMCA CAR-T治疗失败患者中获得获得100%的ORR以及100%微小残留病灶(MRD)阴性率。今年9月获得1.2亿元A轮融资的西比曼生物(阿斯利康中金医疗产业基金、红杉资本、云锋基金共同领投),聚焦于肿瘤免疫细胞治疗以及干细胞治疗两大赛道,中美临床共同推进。刚过去的11月,完成了首轮规模近五亿元人民币融资的科奕药业,其全资子公司科棋药业研发的全球首款TM4SF1实体瘤CAR-T目前已向CDE递交临床申请并获得受理,不过科奕还有一款IL-2融合蛋白候选药物也已经进入临床。此外,我们也注意到不少获得生物医药知名风投机构青睐的早期项目,以及由中国科学家创立的潜力新星企业:聚焦于TIL领域的天科雅(3亿元融资,阿斯利康中金基金、建信投资领投)与君赛生物(1.5亿A+轮,凯泰资本、元禾原点);专注于通用细胞疗法的羿尊生物(数亿元A轮融资,创始人刘凌峰博士美国工作期间曾向Juno授予专利)与濒湖生物(近2亿元首轮融资,联想控股、君联资本投资);NK细胞领域有,中国免疫学领域的旗帜性人物田志刚院士创立的恩凯赛药,王立群创立的星奕昂(5千万美元A轮融资,辰德资本、礼来亚洲基金,夏尔巴资本、IDG资本投资)。董晨院士联和高瓴创投、辰德资本等机构共同创立毕诺济生物(逾亿元天使+轮),清华大学张永辉教授创立专注于γδT细胞领域的清辉联诺(1亿元Pre-A轮)。仔细看图3中的融资事件,不难发现过去一年半国内细胞治疗领域融多集中在实体瘤治疗、通用细胞疗法,或是NK、TIL等细分领域,专注于血液瘤自体CAR-T早期项目基本没有。这是早期国内血液瘤CAR-T同质化竞争,在经历了生物医药市场融资寒冬期后,有创新、有差异化的项目才更容易融到钱,根本来说是技术发展和资本选择的共同作用的结果。
4结语
正像邵教授所说的“在讨论内卷这个问题确实需要思辨清楚,不能人云亦云,就像大家总在批判me-too、me-better,如果是指做同样的靶点,虽然不是第一个做,但能够找到一个真正差异化的点就是好的。竞争本身是一件好事,竞争过程帮助优胜劣汰,最终活下来的企业一定是更优秀、更有竞争力的,寻找真正差异化对企业而言也是非常重要的。”(引自:资料1)从2017年到2022年六年时间里,国内细胞治疗既经历了早期资本热捧下的野蛮式生长阶段,也在技术发展与寒冬期资本选择下迈向多样化发展阶段。在过去一年半尽管医药市场悲观,但国内依旧有不少细胞治疗初创企业获得资本的支持,而且不光是资本,更多的科学人才也投身这一领域的研发。传奇生物是国内细胞治疗最具代表性的企业,当下全球细胞治疗仍处于探索式发展阶段,给国内细胞治疗再多一些时间与信任,下一个“传奇”在上述初创项目中出现也不无可能。
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创新药激战不断,CD20xCD3双抗赛道也不例外。继9月15日天广实生物的MBS303临床试验申请获受理后,11月8日艾伯维的Epcoritamab获得CDE批准开展临床试验,国内CD20xCD3双抗赛道又迎来了一个强悍对手。现阶段,包括康诺亚/诺诚健华、中国生物制药/药明生物、君实生物等国内药企,正与罗氏、艾伯维等外资巨头在CD20xCD3双抗赛道上展开激烈厮杀。罗氏、艾伯维、再生元……MNC药企激战正酣现阶段,罗氏、艾伯维和再生元等实力强悍的跨国制药巨头,在CD20xCD3双抗赛道里可谓激战正酣。罗氏研发的Mosunetuzumab(Lunsumio)率先拿下了全球首款且目前唯一获批的CD20xCD3双抗,于2022年6月获得欧盟有条件批准上市,用于之前至少接受过两次全身治疗的成年患者患有复发性或难治性(R/R)滤泡性淋巴瘤(FL),另外在美国的生物制品许可申请(BLA)已获得FDA受理并授予了优先审查。此外,罗氏研发的另一款CD20xCD3双抗Glofitamab,此前也向欧洲提交了上市申请,适应症为经两线或多线系统治疗后的复发或难治性成人弥漫大B细胞淋巴瘤患者(r/r DLBCL)。在战场的另一边,艾伯维和Genmab合作研发的Epcoritamab,已于10月28日向美国FDA提交了BLA申请,用于二线或二线以上全身治疗后复发性/难治性大B细胞淋巴瘤(LBCL)患者的治疗,而且向欧洲药品管理局(EMA)提交的上市许可申请(MAA)已获得验证。由再生元研发、再鼎医药拥有大中华区权益的Odronextamab,目前已处于临床III期阶段,用于治疗复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)的患者。从临床数据对比看,以上三款CD20xCD3双抗针对复发或难治性滤泡淋巴瘤(r/r FL)适应症的客观缓解率(ORR)达到80%甚至90%,治疗效果相当不错。罗氏的Mosunetuzumab在欧盟获批是基于I/II期GO29781研究的结果,针对r/r FL适应症的ORR为80%,另一款药物Glofitamab在NP30179研究中针对复发难治性弥漫大B细胞淋巴瘤(R/R DLBCL)适应症的ORR为51.6%;艾伯维的Epcoritamab在EPCORE NHL-1研究中针对r/r FL适应症的ORR为80%,针对R/R DLBCL适应症的ORR为CAR-T naïve: 69%、Post CAR-T: 54%。再生元的Odronextamab在NCT02290951研究中针对r/r FL适应症的ORR为90%,针对R/R DLBCL适应症的ORR为CAR-T naïve: 55%、Post CAR-T: 33%。不过,虽然双抗药物很好地突破了传统单抗靶点疗效不足、耐药性等弊端,但仍存在一定的安全性问题,不良反应多为细胞因子释放综合征(CRS)。例如,罗氏的Mosunetuzumab最常见的不良反应就是CRS(39%),通常为低级别(2级:14%),并在治疗结束时消退。其他常见的不良反应为(≥20%) AE是中性粒细胞减少、发热、低磷血症和头痛。NHL占比达90%,国内CD20xCD3双抗赛道竞争相对缓和从适应症布局看,前文提到的四款CD20xCD3双抗的适应症都集中在淋巴瘤领域。淋巴瘤是淋巴细胞病变造成的血液肿瘤,主要分为霍奇金淋巴瘤(HL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)两种类型,其中NHL是由淋巴组织产生的异质性恶性肿瘤组成,发生率较高,占所有淋巴瘤患者的比例高达90%。另外,NHL还可细分为B细胞类、T细胞类或其他类,其中B细胞型占比最高(85%),包括侵袭性NHL和惰性NHL,前者包括弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL,占比30%-45%)、套细胞淋巴瘤(MCL,占比6%-8%)及伯基特氏淋巴瘤(BL),后者包括滤泡性淋巴瘤(FL,占比10%)、边缘区淋巴瘤(MZL,占比10%)、慢性淋巴细胞白血病(CLL,占比7%)、小淋巴细胞白血病(SLL)等。在中国,最常见的NHL亚型是DLBCL、MZL和FL,此外CLL/SLL及MCL也较为常见,DLBCL约占NHL发病率的41%。据弗若斯特沙利文数据显示,2020年全球NHL的患病人数为257万人,并预期2030年将达到330万人。2020年中国NHL的患病人数为51.4万人,并预计2030年达到约73万人。从研发管线看,据药渡数据显示,截至2022年10月,国内共有9款CD20xCD3双抗进入临床研究阶段,除了罗氏、艾伯维以外,进度处于前列的包括再鼎医药引进再生元的Odronextamab、康诺亚/诺诚健华的CM355、天境生物的TQB2825、君实生物的JS203等。再鼎医药于2020年4月获得了Odronextamab在大中华区的肿瘤学开发权及独家商业化权利,目前已于中国获得中国试验申请(CTA)批准,并加入正在评估odronextamab在不同疾病特异性组别(包括R/R FL及DLBCL)中的疗效及安全性的开放标签、多中心、全球潜在注册性II期计划。诺诚健华和康诺亚合资公司天诺健成开发的CM355,在临床前研究中,与主要竞争对手相比,展现了出更强的TDCC活性,细胞因子释放更少。2022年1月,CM355完成了针对治疗复发或难治性非霍奇金淋巴瘤(NHL)的临床试验的首名患者给药,目前已处于I/II期临床试验阶段。君实生物的JS203,在临床前体内药效试验显示,具有显著的抑瘤效果。此外,动物对JS203的耐受性良好,目前IND申请已于2022年7月获得NMPA批准。数据来源:中信证券淋巴瘤用药市场竞争激烈,涉及BTK抑制剂、CD20单抗、CD19 CAR-T疗法……从淋巴瘤的治疗方法看,目前除了CD20xCD3双抗以外,还包括化疗(CHOP、苯达莫司汀等)、造血干细胞移植、靶向治疗(BTK抑制剂、CD20单抗等)、肿瘤免疫治疗(靶向CD19的CAR-T疗法、PD-1抑制剂等)。相较于传统化疗,副作用更小、疗效更好的靶向治疗和肿瘤免疫疗法更具临床优势,不过市场竞争也更为激烈。BTK抑制剂方面目前全球已有5款产品获批上市,分别为艾伯维/强生的伊布替尼、阿斯利康的阿卡替尼、百济神州的泽布替尼、日本小野制药的替拉鲁替尼、诺诚健华的奥布替尼,适应症涉及MCL、CLL/SLL、WM、GVHD、MZL、r/r CNSL。在研管线方面,据药渡数据显示,目前国内已有超过10款BTK抑制剂进入临床研究阶段,其中赛林泰/中生制药的CT-1530、远大医药/华东医药的CX-1440、恒瑞医药的Edralbrutinib等研发进度位于前列。CD20单抗目前国内已有3款产品获批上市,分别为罗氏原研的利妥昔单抗(Rituximab,美罗华)和奥妥珠单抗、神州细胞的瑞帕妥单抗(SCT400)。另外,海正药业控股子公司博锐生物的泽贝妥单抗已提交上市申请,并于2022年1月获得CDE受理。罗氏原研的利妥昔单抗(美罗华)是全球首个上市销售的抗肿瘤单抗,分别于1997年、2000年在美国、中国上市,获批适应症为非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病。目前利妥昔单抗已获批15种适应症,其中7种适应症集中在淋巴瘤和淋巴细胞白血病领域。自美罗华中国专利于2013年到期后,国内药企打响了其生物类似药研发竞速赛,目前国内已有2款产品获批上市(复宏汉霖的汉利康、信达生物的达伯华),另外正大天晴的产品已处于上市审批中,华兰基因、海正药业/天广实生物等也有多款产品进入临床阶段。靶向CD19的CAR-T疗法目前全球已有5款产品获批上市,其中有2款在国内获批,分别为复星凯特从美国Kite(吉利德旗下公司)引进的Yescarta 、药明巨诺自主研发的瑞基奥仑赛注射液,适应症均为复发/难治性大B细胞淋巴瘤。另外,目前国内还有10款左右的CD19 CAR-T产品进入临床阶段,科济药业、先声药业/艺妙神州、银河生物等有多款产品处于前列。PI3Kδ抑制剂目前全球已有多款PI3Kδ抑制剂获批上市,包括吉利德科学的Idelalisib(艾代拉里斯,Zydelig)、拜耳的Aliqopa(Copanlisib,库潘尼西)、Secura Bio的duvelisib(石药集团拥有中国独家授权)、TG Therapeutics的口服PI3Kδ和CK1ε双靶点抑制剂Umbralisib、璎黎药业研发的PI3Kδ抑制剂林普利塞。不过,由于PI3K靶点药物屡屡存在副作用或安全性影响,导致有些药企或暂停临床研究,或撤回适应症申请、退出市场。国内方面,国家药监局于11月9日批准了我国首个高选择性PI3Kδ抑制剂林普利塞的新药上市申请,用于治疗既往接受过至少两种系统性治疗的复发或难治性(R/R)滤泡性淋巴瘤(FL)患者。研发管线方面,国内在研的PI3Kδ抑制剂,包括信达生物从Incyte公司引进的Parsaclisib、中国生物制药的TQB3525(PI3Kα/PI3Kδ靶点)、圣和药业的SHC014748M、东阳光药的HEC89736PTSA·0.5H2O以及正大天晴的TQ-B3525(PI3Kα,PI3Kδ)等。结语总结来看,如果仅从CD20xCD3双抗赛道而言,目前市场格局还不算太拥挤,但如果从适应症布局、患者已拥有多种治疗选择来看,现阶段淋巴瘤用药市场的竞争不可谓不激烈。不难看出,未来淋巴瘤用药市场的最大看点,除了药物疗效和安全性以外,更在于药企能否抢占市场先发优势,就看谁还能从波云诡谲的竞速赛中脱颖而出了。参考来源1.各公司财报、公告、官网2.《20220929-安捷证券-诺诚健华-9969.HK-主打小分子药物的创新药企,拥有潜在同类最佳的BTK抑制剂》3.《20220526-国金证券-医药健康行业周报:肿瘤与自免领域的小分子原研强劲新星》
100 项与 成都银河生物医药有限公司 相关的药物交易
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