eotaxin-1

导读：2024年3月，国内有研究者在 Molecular Cancer【影响因子：37.3】 发表文章：《Genetic fusion of CCL11 to antigens enhances antigenicity in nucleic acid vaccines and eradicates tumor mass through optimizing T-cell response》，他们将趋化因子与 HPV16 E6 和 E7 抗原融合，分别制备了 DNA 疫苗、mRNA疫苗和自复制(saRNA)疫苗。结果显示，融合蛋白可诱导最强的细胞免疫反应，并表现出优异的抗肿瘤活性。25 µg CCL11-E6E7 DNA疫苗、10 µg CCL11-E6E7 mRNA疫苗、2 µg CCL11-E6E7 saRNA疫苗均表现出抗肿瘤效果。值得注意的是，saRNA疫苗的抗肿瘤效应更强，CCL11-E6E7 saRNA实现了100%的完全缓解。上篇文章中，菌菌介绍了融合趋化因子CCL11对3类核酸疫苗（DNA疫苗、mRNA疫苗、saRNA疫苗）的肿瘤治疗增强效应；尤其是saRNA，仅2 µg的CCL11-E6E7 saRNA疫苗在小鼠模型中表现出100%的完全缓解作用：【耀文解读】IVT RNA肿瘤疫苗2024新进展！融合趋化因子可增强 HPV E6E7mRNA/saRNA疫苗的抗肿瘤疗效。本篇文章中菌菌继续深入分析融合趋化因子增强 mRNA/saRNA疫苗免疫原性的机制。01前期提要我们在上期文章中解读了3种候选CCL11-E6E7核酸疫苗的肿瘤治疗疗效，包括DNA疫苗、mRNA疫苗和自复制RNA(saRNA)疫苗。25µg的CCL11-E6E7 DNA疫苗治疗的小鼠表现出最低的平均肿瘤生长率和显著的延长生存期，5只小鼠中有4只完全缓解。10µg的CCL11-E6E7 mRNA注射到 TC-1 荷瘤小鼠的骨骼肌中。特异性 CD8+ T 细胞检测显示，CCL11-E6E7治疗组小鼠的CD8+ T 细胞水平约为 E6E7 组的两倍；并且，CCL11-E6E7 治疗组5/6 小鼠获得疾病相关的长期缓解，而 E6E7 组中只有 1/6 小鼠获得完全缓解。生存曲线也显示出 CCL11-E6E7 治疗组存活率得到显著提升。2µg的CCL11-E6E7 saRNA表现出更强的特异性T细胞免疫反应。并未检测到非常显著的对于存活率的提升，但CCL11-E6E7 saRNA 治疗组显示出更好的肿瘤治疗功效。CCL11-E6E7 saRNA 组小鼠7/7 只实现了持久的完全缓解，相比之下，未融合CCL11的E6E7 saRNA 组小鼠只有 4/7 的小鼠表现的持久完全缓解。以上实验结果表明，趋化因子CCL11融合策略能够增强DNA和mRNA疫苗的抗肿瘤效应，那么其改善机制又是如何呢？02 趋化因子的作用机制趋化因子及其受体有助于将白细胞输送并募集到炎症部位。事实上，XCL1、CCL3 （MIP1α）、CCL5 （RANTES）、CCL7、CCL20、CCL21、CCL22、CCL25、CCL27、CCL28、CXCL10 和 CXCL13 已被证明在与病毒或肿瘤抗原融合或共同递送时可增强细胞和体液反应。然而，对趋化因子与抗原融合后免疫反应的系统评价尚未见报道。目前尚不清楚趋化因子是否对诱导细胞和体液免疫具有不同的偏好。因此，了解趋化因子融合抗原形成的免疫反应的整体情况将为开发基于趋化因子的针对病毒或肿瘤的预防性或治疗性疫苗提供有用的信息，并促进对不同免疫细胞亚群协调的理解。03CCL11增强核酸疫苗抗肿瘤活性的机制3.1 CCL11-E6E7诱导的T细胞免疫信号采用25 μg CCL11-E6E7 或 E6E7 DNA疫苗免疫TC-1 荷瘤小鼠后 14 天，相比E6E7 组，CCL11-E6E7组的外周血、脾脏和淋巴结甚以及肿瘤内拥有更高的E7特异性CD8+细胞毒性淋巴细胞。在肿瘤组织中，CD8+ T细胞比例、NKT细胞比例、向促炎性 M1 亚型极化的巨噬细胞比例及骨髓源性抑制细胞 (MDSC) 等免疫细胞均出现明显增加。总结来说，CCL11-E6E7 疫苗接种促进特异性 CD8 + T 细胞和先天免疫细胞浸润到肿瘤微环境中。3.2 CCL11-E6E7促进的肿瘤内免疫反应为充分了解 CCL11-E6E7 治疗的肿瘤内部的免疫状态，研究者免疫后第 14 天提取总 RNA 并对肿瘤组织进行 RNA-seq分析。与E6E7免疫组的肿瘤相比，CCL11-E6E7免疫组的肿瘤显示上调的基因与先天性和适应性免疫途径的正向调节相关。除了T细胞激活相关途径外，还观察到NK细胞、NKT细胞、树突状细胞（DC）、中性粒细胞和巨噬细胞的迁移和激活途径的富集。此外，研究者还观察到CCL11-E6E7 免疫促进瘤内TCR库多样性。CD8 + T 和 NK 细胞对于 CCL11-E6E7 免疫疗法诱导的肿瘤抑制和根除是必需的，CD4 + T 细胞有助于特异性 CD8 + T 细胞的扩增和持久缓解。尽管CCR3 + 细胞的消耗对最初的肿瘤消退几乎没有影响，但几乎所有小鼠后来都死于肿瘤，特别是在CCL11-E6E7组中。特定T细胞的高强度和高质量免疫记忆的形成对于疫苗对抗传染病或肿瘤的长期功效至关重要，研究者还发现CL11 与抗原的融合还会促进了 CD8 + T 细胞干细胞性、早期效应细胞分化和晚期记忆形成。04总结这项研究前所未有地将所有潜在的趋化因子与HPV16 E6/E7抗原融合表达，并系统分析了能够增强抗原免疫原性的趋化因子，从中鉴定出了几种能够显着增强抗原抗肿瘤活性的趋化因子，其中，CCL11表现出最强的抗肿瘤增强作用。一般来说，在肿瘤动物模型中，大肿瘤很难用治疗性 DNA 疫苗根除。这是由于肿瘤生长速度非常快，而 DNA疫苗诱导的有效免疫反应需要持续十天以上。然而，在这项研究的多次重复实验中，与 CCL11 融合的 E6/E7 DNA 疫苗可以消除大型 HPV16 E6/E7 肿瘤，这是以前的DNA疫苗实现不了的，证实 CCL11 是免疫原性的强大增强剂。而且，该策略还被发现适合mRNA疫苗以及自复制RNA(saRNA)疫苗的开发，拓展了未来的使用场景。参考文献 [1] Qi H, Sun Z, Gao T, Yao Y, Wang Y, Li W, Wang X, Wang X, Liu D, Jiang JD. Genetic fusion of CCL11 to antigens enhances antigenicity in nucleic acid vaccines and eradicates tumor mass through optimizing T-cell response. Mol Cancer. 2024 Mar 8;23(1):46. doi: 10.1186/s12943-024-01958-4.识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

导读：与人乳头瘤病毒（HPV）感染相关的癌症构成了重大的国际健康问题。宫颈癌是全球女性中第二常见的癌症，但也是发展中国家最常见的癌症。此外，全球每年有 115,000 人受到 HPV 相关头颈癌的影响。这些癌症的发生与高危型人乳头瘤病毒（HPV）感染密切相关。研究表明，HPV-16 是这两种癌症的主要亚型，占宫颈癌病例的 46%–63% 和头颈癌病例的 90%。2024年3月，国内有研究者在 Molecular Cancer【影响因子：37.3】 发表文章：《Genetic fusion of CCL11 to antigens enhances antigenicity in nucleic acid vaccines and eradicates tumor mass through optimizing T-cell response》，他们将趋化因子与 HPV16 E6 和 E7 抗原融合，分别制备了 DNA 疫苗、mRNA疫苗和自复制(saRNA)疫苗。结果显示，融合蛋白可诱导最强的细胞免疫反应，并表现出优异的抗肿瘤活性。25 µg CCL11-E6E7 DNA疫苗、10 µg CCL11-E6E7 mRNA疫苗、2 µg CCL11-E6E7 saRNA疫苗均表现出抗肿瘤效果。值得注意的是，saRNA疫苗的抗肿瘤效应更强，CCL11-E6E7 saRNA实现了100%的完全缓解。01背景介绍核酸疫苗可分为 DNA 疫苗和 mRNA 疫苗，两者均是通过体内表达抗原来触发免疫反应。在宿主细胞中，携带抗原序列的 DNA 或者 mRNA 疫苗翻译生成抗原蛋白。胞内生成的抗原在细胞质中被蛋白酶体分解，以 MHC-I 分子-抗原肽形式激活 T 细胞毒性反应。分泌到胞外的抗原会 APC 吞噬，同时触发 T 辅助细胞或体液免疫。对于预防性或者治疗性核苷酸疫苗来说，抗原免疫原性的优劣是成功触发免疫反应的基础。mRNA 疫苗的免疫机制（图片来源：Knife’s edge: Balancing immunogenicity and reactogenicity in mRNA vaccines）在疫苗设计中，可采用以下策略来优化抗原免疫原性：序列优化：优化编码抗原的核苷酸序列，例如，密码子优化、UTR 序列等，提升 mRNA 稳定性，增强抗原表达。表位优化：疫苗中的表位被设计成能够模拟野生型抗原的关键部分，但同时也包含一些变化，这些变化可以提高免疫系统的反应能力。这样，即使个体之前对某个野生型抗原产生了免疫耐受（即免疫系统对该抗原不再有强烈反应），表位优化也能够“打破”这种耐受，促进免疫系统对抗原的交叉识别和反应。引入 MHC I 分选信号或者溶酶体/内体定位信号：MHC I 分选信号（MITD）或溶酶体/内体定位信号是一种特殊的序列，它可以被添加到疫苗中的抗原上。这些信号指导抗原进入树突状细胞内部的特定区域，如 MHC I 类和 II 类分子处理的位置。当抗原被带有 MITD 的信号引导时，它们更有可能被树突状细胞处理并呈递给 T 细胞。这样，T 细胞就可以识别这些抗原，并启动针对它们的免疫反应。引入破伤风类毒素片段：破伤风类毒素片段作为佐剂，能够促进免疫系统对疫苗中的抗原产生更强烈的反应。这是因为破伤风类毒素片段能够激活辅助性 T 细胞（CD4+ T 细胞），从而增强针对抗原的免疫记忆和长期免疫保护。然而，这种方法也可能导致免疫系统对破伤风类毒素片段本身产生强烈的免疫反应。这是由于抗原呈递的优势层次（antigenic hierarchy）影响了 CD8+ T 细胞的表型，即免疫系统可能更倾向于对破伤风类毒素片段产生反应，而不是疫苗中的其他抗原。这种现象称为“抗原优势”（antigen dominance），它可能会影响疫苗的整体效果，因为它可能会减少对疫苗中其他重要抗原的免疫反应。虽然破伤风类毒素片段的融合可以增强免疫反应，但也可能导致免疫系统过度集中于破伤风类毒素片段，而不是疫苗的主要目标抗原。这需要在疫苗设计中进行仔细的平衡和考量。融合趋化因子及受体：由于核酸疫苗的抗原表达极低，选择性靶向 APC 是提高有效生物分布和免疫原性的关键。APC 表面具有特异性受体，可被受体特异性单克隆抗体 （mAb） 或天然配体特异性靶向 。在递送抗原时，借助趋化因子等天然配体与 APC 表面特异性受体的相互作用，可实现 APC 的激活，其优点是不诱导或微弱诱导趋化因子本身的免疫反应，并具有潜在的佐剂作用。趋化因子及其受体有助于将白细胞输送并募集到炎症部位。事实上，XCL1、CCL3 （MIP1α）、CCL5 （RANTES）、CCL7、CCL20、CCL21、CCL22、CCL25、CCL27、CCL28、CXCL10 和 CXCL13 已被证明在与病毒或肿瘤抗原融合或共同递送时可增强细胞和体液反应。然而，对趋化因子与抗原融合后免疫反应的系统评价尚未见报道。目前尚不清楚趋化因子是否对诱导细胞和体液免疫具有不同的偏好。因此，了解趋化因子融合抗原形成的免疫反应的整体情况将为开发基于趋化因子的针对病毒或肿瘤的预防性或治疗性疫苗提供有用的信息，并促进对不同免疫细胞亚群协调的理解。趋化因子影响抗原诱导的免疫反应02融合抗原DNA疫苗的设计与验证2.1 HPV E6E7抗原基因设计与优化2008 年，有研究者采用编码 E6E7 融合抗原的新型 HPV-16 DNA 疫苗在体内诱导抗肿瘤免疫。这种 E6/E7 融合抗原基因全长 818 bp，被克隆至 pVAX 表达载体。首先，他们根据 GenBank 检索到的 16 个序列比对找到 E6 和 E7 蛋白的共有序列，随后，在 E6E7 融合序列做出以下修改：高效前导序列 （IgELS） 被融合在起始密码子上游的框架内以促进表达 。为了具有更高水平的表达，该融合基因的密码子使用适应智人基因的密码子偏倚。进行 RNA 优化，GC 含量非常高（>80%）或非常低（<30%）的区域，顺式作用基序（例如内部 TATA 盒），chi 位点及核糖体进入位点均被避开。还将p53 结合/降解所需的 E6 蛋白结构域发生突变或删除。E7蛋白与细胞视网膜母细胞瘤 （Rb） 蛋白的结合位点发生突变 。在E6和E7蛋白之间引入内切蛋白水解切割位点，以实现正确的蛋白质折叠和更好的 CTL加工。pConE6E7融合抗原序列在上述基础，研究者将趋化因子序列添加到 E6E7 的 N 末端，通过灵活的 G5SG5 Linker 连接，该连接子富含亲水性氨基酸，并增加两个结构域之间的空间分离，允许正确折叠以保持趋化因子的最佳生物活性 。由于 DNA 疫苗通过肌肉注射给药，主要在注射部位表达，因此保留融合趋化因子的分泌信号肽，以实现 APC 靶向的分泌表达。大多数趋化因子来自小鼠，而对于某些趋化因子，我们在缺乏小鼠信息的情况下使用人类替代物。将融合序列克隆至 pVAX 1 质粒载体中并转染至 HEK 293 T 细胞中以检测蛋白表达。研究者总共合成 46 种趋化因子和 FMS 样酪氨酸激酶 3 配体 （Flt-3L）。2.2 融合蛋白的筛选使用50μg E6E7质粒作为对照，用25μg剂量的E6E7-趋化因子融合质粒分别对动物进行免疫，以筛选真正能够增强E6E7免疫原性的趋化因子。将平均 CD8+ 特异性 T 细胞免疫反应的变化大于或等于 E6E7 组两倍的变化设置为筛选阈值，初步鉴定出包括CCL11在内的六种趋化因子具有免疫增强作用。重新评估TC-1 荷瘤小鼠中六种趋化因子的免疫原性和抗肿瘤活性。与E6E7质粒相比，所有筛选的趋化因子均表现出对免疫原性的改善，其中CCL11显示出最高的特异性CD8+T细胞水平。所有趋化因子融合E6E7组的小鼠肿瘤生长均受到抑制或逐渐根除，而单独使用E6E7质粒治疗仅显示短期生长抑制，随后出现复发。CCL11-E6E7治疗的小鼠表现出最低的平均肿瘤生长率和显著的延长生存期，5只小鼠中有4只完全缓解，其治疗效果可以重复。为了验证CCL11融合是否优于简单的共同给药，我们构建了表达CCL11的质粒并同时注射CCL11-E6E7、E6E7和CCL11以与E6E7进行比较。与E6E7治疗获得的水平相比，CCL11-E6E7 以及 CCL11 与 E6E7 的共同给药均显示E7特异性CD8+T细胞显着增加。然而，CCL11-E6E7仍然具有最高的T细胞水平，表明与CCL11的融合有利于诱导特异性 CD8+T细胞。03CCL11-E6E7 mRNA/saRNA疫苗的设计和验证由于mRNA疫苗可以解决DNA疫苗的多种不足，如免疫原性低、基因整合风险、需佐剂、细胞内递送难等。3.1 CCL11-E6E7 mRNA疫苗因此，研究者又基于常规mRNA和自复制RNA（saRNA）技术制备了RNA疫苗，以评估融合趋化因子CCL11能够增强mRNA疫苗或saRNA疫苗的抗原免疫原性。CCL11-E6E7 mRNA 显示出与 E6E7 mRNA 相同的蛋白质表达水平。接下来，将每种类型 10 µg 的 mRNA 注射到 TC-1 荷瘤小鼠的骨骼肌中。特异性 CD8+ T 细胞检测显示，CCL11-E6E7 治疗组小鼠的 CD8+ T 细胞水平约为 E6E7 组的两倍；并且，CCL11-E6E7 治疗组5/6 小鼠获得疾病相关的长期缓解，而 E6E7 组中只有 1/6 小鼠获得完全缓解。生存曲线也显示出 CCL11-E6E7 治疗组存活率得到显著提升。3.2 CCL11-E6E7 saRNA疫苗一般来说，由于更有效的抗原表达，saRNA疫苗可以比mRNA疫苗诱导更强的免疫反应。为了获得更明确的saRNA治疗效果，研究者平均体积大于100立方毫米的的较大荷瘤小鼠并用单剂量2 µg saRNA对其进行治疗。与E6E7 saRNA相比，CCL11-E6E7 saRNA的蛋白质表达略低。然而，CCL11-E6E7 saRNA表现出更强的特异性T细胞免疫反应。并未检测到非常显著的对于存活率的提升，但 CCL11-E6E7 saRNA 治疗组显示出更好的肿瘤治疗功效。L11-E6E7 saRNA 组小鼠7/7 只实现了持久的完全缓解，相比之下，E6E7 saRNA 组小鼠只有 4/7 的小鼠表现的持久完全缓解。这些结果表明趋化因子融合策略适用于 DNA 和 mRNA 疫苗的制备。04总结这项研究前所未有地将所有潜在的趋化因子与HPV16 E6/E7抗原融合表达，并系统分析了能够增强抗原免疫原性的趋化因子，从中鉴定出了几种能够显着增强抗原抗肿瘤活性的趋化因子，其中，CCL11表现出最强的抗肿瘤增强作用。一般来说，在肿瘤动物模型中，大肿瘤很难用治疗性 DNA 疫苗根除。这是由于肿瘤生长速度非常快，而 DNA疫苗诱导的有效免疫反应需要持续十天以上。然而，在这项研究的多次重复实验中，与 CCL11 融合的 E6/E7 DNA 疫苗可以消除大型 HPV16 E6/E7 肿瘤，这是以前的DNA疫苗实现不了的，证实 CCL11 是免疫原性的强大增强剂。同时，研究还验证了融合趋化因子的mRNA肿瘤治疗性和saRNA肿瘤治疗性疫苗，同样表现了去除肿瘤的效果。尤其是saRNA，使用2 µg CCL11-HPV16 E6/E7 saRNA实现了100%的完全缓解。自复制RNA(saRNA)由于其复制特性，在远低于常规mRNA的剂量下可实现相同水平的蛋白表达，可以显著降低其生产成本以及由剂量带来的不良免疫原性，因此是一种理想的预防和治疗性疫苗平台。参考文献 [1] Qi H, Sun Z, Gao T, Yao Y, Wang Y, Li W, Wang X, Wang X, Liu D, Jiang JD. Genetic fusion of CCL11 to antigens enhances antigenicity in nucleic acid vaccines and eradicates tumor mass through optimizing T-cell response. Mol Cancer. 2024 Mar 8;23(1):46. doi: 10.1186/s12943-024-01958-4. 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

04月16日的《热心肠日报》，我们解读了 16 篇文献，关注：肥大细胞，IBD，IAF，ILC2，致病共生菌，原生动物，定植抵抗，T细胞，后生元，菌群-免疫互作，噬菌体疗法，Leap Therapeutics，礼来，Lipocine，同源康医药，Illumina。 该篇日报由R·AI辅助创作生成，人工审核校对。 胡小玉团队Cell子刊：肠上皮内肥大细胞是驱动2型免疫的关键力量 Immunity——[32.4] ① 清华大学胡小玉团队发表研究，揭示了肠上皮内肥大细胞（IEMCs）在驱动gasdermin C介导的2型免疫中的关键作用；② 在蠕虫感染期间，aEb7整合素阳性的IEMCs与邻近的肠上皮细胞进行广泛的细胞间串扰；③ 通过IEMCs衍生的蛋白酶的作用，上皮细胞固有的gasdermin C蛋白发生裂解，导致关键的2型细胞因子白介素-33（IL-33）的释放；④ 当缺乏肥大细胞时，由上皮细胞启动的gasdermin C介导的免疫级联反应被阻断；⑤ 本研究揭示了IEMCs的功能，揭示了先前未被识别的涉及肥大细胞-上皮细胞串扰的2型免疫阶段，加深了对gasdermin C激活的细胞机制的理解。 【原文信息】 Intraepithelial mast cells drive gasdermin C-mediated type 2 immunity 2024-04-12 , doi: 10.1016/j.immuni.2024.03.017 荧光标记的维多珠单抗可视化IBD中的药物分布和粘膜靶细胞 Gut——[24.5] ① 通过荧光分子成像（FMI）来可视化静脉注射荧光标记的维多利珠单抗（vedo-800CW）的宏观和微观分布，并确定其靶细胞；② 荧光分子成像显示，vedo-800CW在炎症组织中的荧光强度随剂量增加而增强，15毫克剂量的荧光信号最明显；③ 当在治疗剂量的未标记维多利珠单抗之后给予vedo-800CW时，荧光信号减少61%，表明炎症组织中的靶点饱和；④ 荧光显微镜和免疫染色结果表明，维多利珠单抗能够渗透炎症黏膜，并与多种免疫细胞类型结合，尤其是浆细胞。 【原文信息】 Fluorescently labelled vedolizumab to visualise drug distribution and mucosal target cells in inflammatory bowel disease 2024-04-05 , doi: 10.1136/gutjnl-2023-331696 Science子刊：炎症相关成纤维细胞如何破坏肠上皮屏障？ Science Advances——[13.6] ① 开发出一种体外模型，模拟了炎症相关成纤维细胞在体内的关键特征，并发现它们能引起共培养的结肠类器官体积膨胀和屏障功能破坏；② 结肠类器官在与炎症相关成纤维细胞共培养后出现DNA损伤、有丝分裂错误和增殖停滞；③ 这些由炎症相关成纤维细胞引起的上皮缺陷是通过前列腺素E2及其受体EP4介导的旁分泌途径实现的；④ EP4特异性化学抑制剂能有效阻止由炎症相关成纤维细胞引起的结肠类器官膨胀，并恢复正常的增殖和基因组稳定性；⑤ 本研究揭示了炎症相关成纤维细胞促进和持续IBD的机制，并提出了缓解炎症相关上皮损伤的治疗途径。 【原文信息】 Disruption of epithelium integrity by inflammation-associated fibroblasts through prostaglandin signaling 2024-04-03 , doi: 10.1126/sciadv.adj7666 Science：皮肤免疫的性别差异——ILC2是关键，激素与菌群共同调控 Science——[56.9] ① 本研究揭示了性别差异在皮肤免疫反应中的机制，发现雄性激素通过调节ILC2来影响树突状细胞，进而改变雄性的组织免疫力；② 相比于雄性，雌性皮肤在稳态和对微生物响应时，有更高的T细胞积累，且这种皮肤免疫的性别差异是与雄性激素有关；③ 研究表明，雄性激素对ILC2的负向调控导致了雄性皮肤中树突状细胞的积累和激活减少，从而降低组织免疫力；④ ILC2对cDC1稳态平衡的控制是依赖于GM-CSF；⑤ 研究揭示了雄性激素-ILC2-树突状细胞轴，在控制性免疫的性别差异中的关键因素；⑥ 研究提出组织免疫的设定点是由性激素和微生物群的双重作用决定的，性激素控制免疫力的强度，而微生物群则调节其基调。 【原文信息】 Sexual dimorphism in skin immunity is mediated by an androgen-ILC2-dendritic cell axis 2024-04-04 , doi: 10.1126/science.adk6200 Nature子刊：Blimp-1和c-Maf调控免疫，抵御致病共生菌诱导的结肠炎 Nature Immunology——[30.5] ① 使用单细胞RNA测序，揭示了转录因子Blimp-1和c-Maf在调控免疫基因网络中的作用，以保护肠道免受病原体引起的结肠炎的不同途径的侵害；② Blimp-1和c-Maf可共同调控IL-10基因，抑制效应T细胞中的促炎症细胞因子；③ 在双缺陷Prdm1fl/flMaffl/flCd4Cre小鼠中，感染肝螺杆菌后出现严重结肠炎，并在肠道层板固有层白细胞（LPLs）中观察到TH1/NK/ILC1效应基因的增加；④ 感染的Maffl/flCd4Cre小鼠的LPLs表现出增加的17型反应，Il17a和Il22表达上升，颗粒细胞和髓细胞数量增加，导致T细胞与髓细胞和中性粒细胞的互作增多；⑤ 在缺乏Prdm1或Maf的小鼠的LPLs中，过表达的人类炎症性肠病基因显示差异表达，揭示了人类疾病的潜在机制。 【原文信息】 Blimp-1 and c-Maf regulate immune gene networks to protect against distinct pathways of pathobiont-induced colitis 2024-04-12 , doi: 10.1038/s41590-024-01814-z 国内团队Nature子刊：肠道原生动物如何抵抗艰难梭菌感染？ Nature Communications——[16.6] ① 广东省人民医院顾兵和徐州医科大学王玉刚作为共同通讯作者、徐州医科大学杨欢作为第一作者发表最新研究，发现肠道共生原生生物鼠三毛滴虫（T.mu）通过抑制中性粒细胞招募和影响精氨酸-鸟氨酸代谢，减轻艰难梭菌感染；② T.mu可抑制中性粒细胞的招募和IL-1β的分泌，并促进Th1细胞分化和IFN-γ分泌，以增强杯状细胞的产生和黏液分泌，从而保护肠道粘膜，减轻艰难梭菌感染诱导的肠道损伤；③ T.mu能够主动代谢精氨酸，影响宿主的精氨酸-鸟氨酸代谢途径，并塑造肠腔内微生物群的跨界代谢环境，调节艰难梭菌的低毒性定植和宿主肠道免疫反应；④ 本研究提出了一个共生原生动物、艰难梭菌和宿主免疫系统三方相互作用的模型，为艰难梭菌感染防治研究打开新思路。 【原文信息】 A commensal protozoan attenuates Clostridioides difficile pathogenesis in mice via arginine-ornithine metabolism and host intestinal immune response 2024-04-02 , doi: 10.1038/s41467-024-47075-0 Cell子刊：菌群产生的酸，保护果蝇抵御微生物入侵 Cell Reports——[8.8] ① 本研究揭示了果蝇肠道菌群通过酸化环境以保护宿主免受微生物入侵的新机制；② 与无菌果蝇相比，肠道微生物植物乳杆菌（Lp）和热带醋杆菌（At）可提高果蝇在感染致命病原体假单胞菌、非致命病原体胡萝卜果杆菌和益生菌大肠杆菌期间的存活率，并减少菌载量；③ Lp通过乳酸脱氢酶产生乳酸酸化环境，以抑制入侵性细菌的生长，而At通过中和酸性以降低Lp的抑制能力；④ 本研究为研究微生物间相互作用提供了新的工具和视角。 【原文信息】 Microbiome-derived acidity protects against microbial invasion in Drosophila 2024-04-06 , doi: 10.1016/j.celrep.2024.114087 Nature子刊：宿主适应性免疫或使噬菌体疗法失效 Nature Communications——[16.6] ① 基于先前分离的19株肠球菌噬菌体，在体外进行噬菌斑滴定测定以筛选出5株裂解能力最强的噬菌体，使用5株噬菌体鸡尾酒处理耐万古霉素肠球菌（VRE）感染小鼠模型，其显著降低了小鼠粪便中的细菌负载；② 单独噬菌体鸡尾酒处理无细菌感染小鼠，不会引起脾脏先天免疫细胞群数量变化，但细胞因子（IL-1α、IL-2、eotaxin）水平出现差异；③ 两轮噬菌体鸡尾酒处理后，诱导了B细胞的记忆反应，可产生针对噬菌体的特异性中和抗体，并加速了噬菌体在组织中的清除；④ 研究发现，混合物中的Myoviridae家族噬菌体比Siphoviridae家族噬菌体更容易引发强烈的中和抗体反应；⑤ 因此，噬菌体特异性的免疫反应可能会降低治疗效果，这对于开发治疗用噬菌体混合物具有重要考量。 【原文信息】 Phage-specific immunity impairs efficacy of bacteriophage targeting Vancomycin Resistant Enterococcus in a murine model 2024-04-06 , doi: 10.1038/s41467-024-47192-w Cell子刊：微生物与T细胞可跨代调节遗传表型 Cell Reports——[8.8] ① 在微生物定植和T细胞补充后，无菌和T细胞缺陷的小鼠仍会表现出跨多代的皮脂分泌缺陷；② 通过无菌精子和卵子进行体外受精所产生的后代也会继承这一表型，表明非遗传信息在配子中对微生物依赖的表型传递至关重要；③ 来自无菌或T细胞缺陷小鼠的配子所形成的早期胚胎的基因表达出显著且相似的改变；④ 这一发现揭示了微生物和免疫依赖的配子中非遗传信息调控机制，可能为哺乳动物适应环境变化提供快速产生表型多样性的途径。 【原文信息】 The microbiota and T cells non-genetically modulate inherited phenotypes transgenerationally 2024-04-03 , doi: 10.1016/j.celrep.2024.114029 张和平团队：后生元通过调节肠道菌群缓解结肠炎症 Journal of Agricultural and Food Chemistry——[6.1] ① 内蒙古农业大学张和平教授团队发现来自于干酪乳杆菌Zhang，植物乳杆菌P-8和动物双歧杆菌乳亚种V9三株菌的混合后生元可有效缓解大鼠结肠炎；② 后生元对DSS引起的结肠炎具有缓解作用，可减轻结肠炎大鼠的结肠炎症反应和组织损伤，并且呈现剂量依赖性；③ 后生元处理组的大鼠体内发现更多的抗炎代谢物，如水杨酰基植物鞘氨醇和黄芩素等；④ 后生元处理虽未显著改善肠道菌群多样性，但改变菌群组成，促进有益微生物的增长，减少促炎细菌的丰度；⑤ 后生元还可调节结肠炎大鼠的功能代谢途径。 【原文信息】 Postbiotic Administration Ameliorates Colitis and Inflammation in Rats Possibly through Gut Microbiota Modulation 2024-04-10 , doi: 10.1021/acs.jafc.3c03901 肠道菌群如何调控系统性先天免疫？（观点） Trends in Immunology——[16.8] ① 本文讨论了解析肠道微生物如何调控宿主全身先天免疫以抵御感染的三大问题；② 首先，肠道菌群通过其产物和代谢物的扩散、诱导细胞因子以及免疫细胞从肠道向肠外迁移等机制，将菌群信号传递到远端组织；③ 其次，宿主通过限制菌群产物的进入和活性、激活先天免疫受体信号的负调控因子，使得肠道菌群在不引起广泛免疫病理的情况下调动系统性免疫；④ 最后，分节丝状菌和脆弱拟杆菌等是已知可调控系统性免疫的肠菌，仍需更多研究以确认哪些肠菌能控制全身免疫；⑤ 为实现利用肠道菌群来操纵全身免疫的目标，需要深入理解肠道微生物如何与外周组织沟通。 【原文信息】 How does the microbiota control systemic innate immunity? 2024-01-11 , doi: 10.1016/j.it.2023.12.002 Leap Therapeutics获得4000万美元私募股权融资 ① 4月11日，Leap Therapeutics公司宣布与一众机构投资者达成股权融资协议，融资金额达到4000万美元（约合人民币2.89亿元）；② 交易预计在4月15日完成，投资者包括吉利德科学和Rock Springs Capital等公司，小摩作为本次交易的独家承销商；③ 融资将用于推进DKN-01临床试验开发和后续生产事宜，以及维持Leap Therapeutics公司日常运转；④ DKN-01是一种人源化单克隆抗体，适应证包括治疗胃癌、食管癌和结直肠癌等。 【原文信息】 Leap Therapeutics Announces $40 Million Private Placement 2024-04-11 , street inside 礼来25亿美元建设德国新工厂 ① 4月9日，礼来宣布将在德国法兰克福附近投资25亿美元建设新工厂；② 新工厂预计2023年夏季开工，并且预计在2027年完工，主要生产减肥药注射型药物及注射器笔；③ 礼来公司董事长Dave Ricks强调新工厂将提供高质量药品，未获得德国政府补贴；④ 礼来减肥药Zepbound和糖尿病药物Mounjaro供不应求，FDA称四月份依旧短缺。 【原文信息】 德国新工厂耗资25亿美元！礼来加码全球减肥药市场竞争 2024-04-11 , GLP1减重宝典 Lipocine公布其LPCN 2401的2期临床试验积极结果 ① 4月12日，Lipocine公布其在研疗法LPCN 2401的2期临床试验的积极结果；② 该多中心2期试验的受试者为肥胖（BMI≥30）和超重（BMI≥27）且至少患有一种体重相关合并症（例如高血压、2型糖尿病、血脂异常）；③ 结果显示，LPCN 2401耐受性良好，可显著增加肌肉量并减少脂肪量，尤其是腹部脂肪；④ LPCN 2401是一款口服药物，能结合雄激素受体激动剂和抗氧化代谢调节剂α-生育酚；⑤ 该药物有望与胰高血糖素样肽1（GLP-1）类药物联合使用，或作为停药后维持体重的单药疗法。 【原文信息】 速递 | 显著减少腹部脂肪！创新疗法积极数据公布 2024-04-12 , 药明康德 同源康医药宣布TYK-01054的临床研究获FDA批准 ① 4月11日，同源康医药宣布其自主研发的TYK-01054获FDA批准开展临床研究；② TYK-01054是新一代口服、高效、高选择性的小分子YAP/TEAD抑制剂，拟用于治疗多种晚期肿瘤，如食管癌、胰腺癌等；③ 该药物能够抑制TEAD下游基因的表达，有望降低肿瘤治疗耐药性；④ 临床前研究显示，TYK-01054对多个瘤种有良好的抑制作用，且具有良好的耐受性和安全性；⑤ 同源康医药也已与中国NMPA进行了该药的Pre-IND沟通交流，计划于近期正式提交IND。 【原文信息】 同源康医药YAP/TEAD抑制剂在美国获批临床 2024-04-12 , 医药观澜 Illumina剥离Grail方案获欧盟通过 ① 4月12日，欧盟委员会批准了Illumina剥离Grail的计划；② Illumina正在考虑将Grail出售给其他公司或寻求资本市场交易；③ 如果选择资本市场交易，Illumina需为Grail提供约10亿美元的资金支持；④ Illumina于2020年底宣布收购Grail的计划，交易金额约为80亿美元，欧盟委员会随即发起反垄断调查；⑤ Illumina计划在第二季度末确定撤资条款，股价因批准消息上涨近3%。 【原文信息】 批准！Illumina剥离Grail 2024-04-13 , IVD从业者 感谢本期日报的审核者：九卿臣，章台柳，圆圈儿，Johnson，RZN，Bingbing，Richard，Alex Zhang，lxx 点击阅读过去10天的日报： 0415 | Cell重磅综述：系统解析癌症复杂性，菌群作用不容小觑 0414 | 高分Cell子刊综述，一文讲透发酵食品 0413 | 3篇子刊重磅文章，解析微生物组治疗的现状与未来 0412 | 10文聚焦国内团队新成果，肠道和菌群研究多点开花 0411 | 今日Nature：抵御病菌感染，结肠细胞如何与T细胞协作？ 0410 | 今日Cell：首个大规模泛癌转移瘤菌群图谱重磅出炉 0409 | 高分Nature子刊：菌群产物药物研发取得新进展 0408 | 300万人数据："好"胆固醇与消化道癌症风险有何关联？ 0407 | 100分综述详解：短链脂肪酸链起饮食、菌群和免疫 0406 | 贾伟/刘铁民/郑晓皎Cell子刊新发现：改善抑郁症的肠菌代谢物