Regulon, Inc.

关注并星标CPHI制药在线       近日，吉利德科学（Gilead Sciences）和一家临床阶段生物技术公司Xilio Therapeutics共同宣布，两家达成一项独家许可协议，将共同开发和商业化Xilio的肿瘤激活白介素12（IL-12）蛋白XTX301，该药物目前处于临床I期阶段。据悉，该交易总额可能超过6亿美元。       Xilio主要致力于开发肿瘤激活免疫肿瘤疗法，开发产品包括抗体、细胞因子、双特异性药物和细胞接合剂等。此次两家公司合作开发的XTX301是一种半衰期延长、在肿瘤内激活的IL-12蛋白。       IL-12是一种促炎细胞因子，旨在有效刺激抗肿瘤免疫，并将免疫原性差的"冷"肿瘤（即抑制免疫反应）的肿瘤微环境（TME）重新编程为发炎或"热"状态（即富含CD8+T细胞和NK细胞），为潜在的癌症免疫疗法。       通过此次合作，Xilio将获得4350万美元的预付款，以及额外高达6.04亿美元的潜在开发、监管和销售等里程碑款项。不过值得一提的是，IL-12靶点的开发并不顺利。       逆势而上的吉利德       IL-12作为一种关键的免疫调节因子，对机体的免疫应答和平衡具有重要的调节作用。因此，布局IL-12赛道的药企不在少数，但其中相当一部分已终止开发。       去年2月，BMS退回了Dragonfly的IL-12融合蛋白DF6002。两家公司于2020年签订协议，BMS支付了4.75亿美元的首付款，获得了DF6002项目的独家许可权益。如今，BMS已在DF6002项目上花费了约6.5亿美元。       对于此次将DF6002的所有权利退回给Dragonfly，BMS表示原因是DF6002的临床表现不佳。对此，Dragonfly的首席执行官并不赞同。而且Dragonfly在重新收回DF6002的所有权利后，将继续开展该药的临床研究。       继BMS之后，阿斯利康也停止了对IL-12的布局。去年在阿斯利康公布2022年财报之际，宣布调整管线优先级，其IL-12项目MEDI9253被列入优化调整的名单。MEDI9253是编码IL-12的重组新城疫病毒（rNDV），其I期临床是与PD-L1联用治疗实体瘤。对于放弃原因，阿斯利康表示并不是对IL-12开发失去信心，而是出于管线调整考虑。       除了MEDI9253外，阿斯利康还放弃了另一款IL-12疗法MEDI1191的开发权益，将其归还至Moderna。       除了被MNC抛弃外，IL-12也曾被一些小型biotech终止研发，包括Regulon的LipoV120以及Armo的AM0012等。作为一种细胞因子，IL-12的开发长期难以取得实质性突破。此次吉利德逆势押注，尚不知未来如何。       吉利德在抗肿瘤领域能否"大力出奇迹"       在2022年的公司前景展望中，吉利德宣布，到2030年，公司要有三分之一的收入来自抗肿瘤管线。然而，吉利德向抗肿瘤创新药转型的道路却并不平坦。       2023年7月，吉利德宣布终止其 CD47单抗 Magrolimab联合化疗药阿扎胞苷用于高风险骨髓增生异常综合征（MDS）的临床III期ENHANCE试验。做出该决定的原因是ENHANCE试验的中期分析未达到主要终点。       Magrolimab由Forty Seven 公司研发，作为一款CD47疗法中具有代表性的候选产品，其通过干扰巨噬细胞上的SIRP受体识别 CD47，从而促使巨噬细胞吞噬肿瘤细胞。2020年，吉利德以49亿美元收购Forty Seven，获得Magrolimab，进入CD47靶点研发的第一梯队。       不过，由于安全性等原因，Magrolimab的研发进展一直不太顺利。除了终止ENHANCE试验外，吉利德还终止了magrolimab的两项血液瘤临床试验。       最终，吉利德宣布不再进一步开发magrolimab用于治疗血液瘤的研究。       吉利德在肿瘤治疗领域遭遇的另一个打击和ADC产品Trodelvy有关。2020年9月，吉利德斥资210亿美元收购Immunomedics，获得对方核心资产Trop-2 ADC药物Trodelvy。当时，Trodelvy已获FDA批准用于HR+/HER2-乳腺癌的治疗。不过在乳腺癌领域，Trodelvy要面临来自第一三共的DS-8201的竞争。由于Trodelvy的临床表现并不出色：在无进展生存期上，仅比化疗组中位数改善了1.5个月。因此Trodelvy的商业化前景有待观察。       而在非小细胞肺癌（NSCLC）适应症上，Trodelvy在治疗转移性NSCLC的III期临床试验中未达到总生存期（OS）的主要终点。       虽然在抗肿瘤领域的布局挫折重重，但吉利德并未气馁。今年3月，吉利德与荷兰生物技术公司Merus签订协议，双方将共同开发靶向新型双重肿瘤相关抗原（TAA）的三特异性抗体。根据协议，Merus将有权获得5600万美元预付款和2500万美元股权投资。在所有潜在项目中，Merus还有资格获得高达15亿美元付款以及销售版税等。       可以说，吉利德在肿瘤创新药的拓展方面决心十足，最终能否凭借重金布局"大力出奇迹"，目前来看，仍充满诸多不确定性。       参考来源：       1. https://ir.xiliotx.com/news-releases/news-release-details/gilead-and-xilio-announce-exclusive-license-agreement-tumor       2. John George Knecht et al., A first-in-human study of XTX301, a masked, tumor-activated interleukin-12 (IL-12), in patients with advanced solid tumors.. JCO 41, TPS2672-TPS2672(2023). DOI:10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.TPS2672【智药研习社近期直播预告】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

肿瘤学一直是吉利德最看重的领域，在过去的几年中，吉利德一直是活跃在肿瘤B&D领域的大买家，挥舞着钞票大肆的出手购买公司和管线，扩充肿瘤领域的产品布局。近日，吉利德在几家大药企都纷纷撤退的IL-12靶点上选择了进击。2024年3月28日，吉利德与Xilio公司达成了合作协议，获得了后者IL-12管线XTX301开发和商业化的全球独家权益。为此，Xilio将获得4350万美元（3000万美元+1350万美元股权投资）的预付款，以及高达6.4亿美元的里程碑付款以及销售分成。XTX301是一被设计为仅在肿瘤微环境中释放活性的IL-12前体药（pro IL-12），正在I期临床试验中进行评估，2024年1月Xilio，XTX301在第三个剂量水平的耐受性普遍良好，没有剂量限制性毒性，并承诺在2024年下半年提供安全性、药代动力学和药效学数据。敬而远之的靶点IL-12的开发之路与IL-2一样命途多舛。早期，一些小型biotech公司Regulon的（LipoV120，Avrobio(AVR-ONC-01)、Armo(AM0012)等很早就已经停止了开发。过去一年来，许多大药企对这个靶点都敬而远之、德国默克、BMS、阿斯利康相继放弃了IL-12管线的开发。IL-12是一种多功能的细胞因子，在先天性免疫和获得性免疫中都发挥了作用。IL-12能够诱导IFN-γ的产生，提高NK细胞和T细胞的活性。也能够通过淋巴细胞-内皮细胞的相互作用来抑制新生血管生成。IL-12的免疫调节和抗血管生成作用使得它成为了一个潜在的抗肿瘤靶点。困扰IL-12临床开发的原因与IL-2类似，广泛的免疫系统激活带来的毒副作用以及相对较短的半衰期这些都限制了IL-12的临床开发。由于IL-12在体内的半衰期短，为了达到足够的血液浓度，IL-12在临床治疗时多采用静脉多次给药，导致IL-12在到达肿瘤部位前会刺激活化血循环中的免疫细胞，同时产生与剂量相关的细胞因子风暴、或其他器官组织损伤等副作用，限制了IL-12的临床应用及推广。不少药企曾想出了一系列办法试图解决毒性和半衰期问题，但仍未推出获批的IL-12产品。无论是单独还是联合使用，IL-12在临床试验中的表现都不甚理想。高风险肿瘤资产虽然吉利德高打高举持续加码抗肿瘤领域，但是带来的回报实在是差强人意。2020年吉利德以200亿+美元收购Immunomedics公司获得了Trop2 ADC药物Trodelvy。Trodelvy虽然在关键适应症HR+/HER2-乳腺癌上已获批，但其临床表现仍无法令人满意。在“延长无恶化生存期”这一关键指标上，其肿瘤无进展的时间仅比化疗组中位数改善了1.5个月。在乳腺癌领域，Trodelvy还要要面对DS-8201的潜在竞争，其市场不确定性愈发凸显。对造成Trodelvy的另一个打击是在非小细胞肺癌这个适应症上的失利。2024年1月22日，Trodelvy在既往接受过治疗的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）III期临床EVOKE-01未达到总生存期（OS）的主要终点。相对于对照组，对PD-(L)1不响应患者亚组的OS有超过3个月的延长。但对于PD-1(L)1响应的患者亚组，OS没有区别。吉利德股价下跌10%。在CD47靶点上，吉利德可谓吃尽苦头。2020年，吉利德斥资49亿美元收购了CD47先驱Forty Seven，获得其核心管线Magrolimab后一跃成为CD47的头部玩家。不过，magrolimab进入Ⅲ期临床后遭逢变数。2022年1月因安全事件被FDA叫停临床，随后有效性和、安全性等问题持续发酵。如今，Magrolimab在血液瘤和实体瘤临床试验的全部搁置，magrolimab命运也走向了未知。吉利德的逆行还体现在TIGIT靶点上。近年来，这个靶点的负面消息远多于好消息，其临床获益仍然扑朔迷离，然而吉利德仍然选择在这个靶点上继续加码。自2020年与Arcus Biosciences公司达成了交易总价值20亿美元肿瘤战略合作后，吉利德就不断加码投入，中间已三度扩大了Arcus合作关系。第三次是在今年1月，双方再度修订合作协议，吉利德3.2亿美元入股Arcus，且重新调整了TIGIT单抗Domvanalimab临床的优先级，除了重点推进STAR-121和STAR-221两项Ⅲ期临床，还将启动一项新的Ⅲ期临床STAR-131。对domvanalimab单抗的未来可谓信心十足。但是根据2023 ASCO大会上报告的domvanalimab二联组和三联组最新临床数据，似乎并未像吉利德看起来那么乐观。在无进展生存期上，二联以及三联组此次公布的数据相较与2022年12月皆有所下降，至9.2个月和9.9个月，风险比提高至0.67和0.72。不过两家在赌未来的数据能够更好，对其都充满信心。总结虽然吉利德布局肿瘤领域多年，但目前公司主要营收依然来自抗艾滋病业务，肿瘤业务虽收入增长迅猛，但距收回当年收购KITE、Immunomedics所耗费的投入依然相距甚远。参考出处：leases/cartesian-therapeutics-announces-positive-long-term-follow-up-data-from-phase-2a-study-of-lead-mrna-cell-therapy-candidate-descartes-08-in-patients-with-myasthenia-gravis

一个平常不甚起眼的管线，在公司收缩战略的时候，不意外的成为了丢弃的首选。继BMS之后，最近阿斯利康也停止了对IL-12的布局。在阿斯利康最近大幅削减研发管线的计划中，IL-12项目俨然成为了其中一员---MEDI9253，目前已经进入Ⅰ期临床阶段。对于放弃原因，阿斯利康表示，并不是对IL-12开发失去信心，而是对出于管线调整考虑。事实上，这已经是阿斯利康过去三个月里放弃的第二款IL-12疗法。去年11月10日，阿斯利康宣布放弃一款IL-12的mRNA疗法MEDI1191开发权益，将其归还至Moderna。而放弃理由是因为在MEDI119的Ⅰ期临床中观察到其与PD-L1抗体的联用疗效有限。根据2022年的AACR上Moderna公布的MEDI1191与PD-L1抗体Durvalumab联用的I期临床数据显示，在31例接受治疗的实体瘤患者中，仅有3位患者出现部分缓解、10位患者疾病稳定。也正因此，2022年11月10日，阿斯利康在三季度报中就已移除了MEDI119。对于阿斯利康而言，接连放弃两种路线的IL-12疗法足以表明其对该靶点开发前景所持态度。而今年以来，舍弃IL-12疗法的企业已有数家。今年1月4日，德国默克宣布以500万美元的价格将其IL-12融合蛋白M9241出售给PDS Biotech公司。2月6日，BMS也宣布将IL-12细胞因子融合蛋白的所有权归还给Dragonfly Therapeutics公司，此前BMS在DF6002上面至少6.5亿美元投入也打水漂。作为一种细胞因子，IL-12的开发长期难以取得实质性的突破。除了最近的频繁遭到大药企抛弃之外，一些小型的biotech公司早早就已止步，包括Regulon的（LipoV120，Avrobio(AVR-ONC-01)以及Armo(AM0012)等很早就已经停止了开发。与IL-2相似，IL-12是一种多功能的细胞因子，在先天性免疫和获得性免疫中都发挥了作用。IL-12能够诱导IFN-γ的产生，提高NK细胞和T细胞的活性。也能够通过淋巴细胞-内皮细胞的相互作用来抑制新生血管生成。IL-12的免疫调节和抗血管生成作用使得它成为了一个潜在的抗肿瘤靶点。而困扰IL-12临床开发的原因与IL-2类似，广泛的免疫系统激活带来的毒副作用以及相对较短的半衰期这些都限制了IL-12的临床开发，无论是单独还是联合使用，IL-12在临床试验中的表现都不甚理想。因此，目前针对IL-12的开发策略的核心也是旨在实现减毒增效，目前有尝试融合蛋白、基因治疗，细胞治疗等各种改造手段。小编总结IL-12成为这些大药企首选删除的管线，至少说明在短时间内很难看到成药希望。除了lL-15之外，近年来，针对细胞因子的药物开发都不是十分顺利，2019年，礼来的PEG化IL-10候选药物pegilodecakinⅢ期临床失败，IL-10开发就此陷入沉寂，至今未见研发复苏的迹象。2022年，IL-2领域头部玩家百时美施贵宝/NektarIL-2激动剂 NKTR-214的Ⅲ期大失败，也令IL-2的开发也蒙上了一层阴影。细胞因子大多功能复杂，普遍存在体内半衰期短及严重的剂量限制毒性问题，这些特性决定了在找到有效性和安全性间的平衡存在巨大的挑战，对于IL-12的改造而言，实现减毒增效之路同样是任重道远。参考出处：https://www.biospace.com/article/another-il-12-candidate-bites-the-dust-as-astrazeneca-sets-new-goals/IL-12基础生物学，瘤内mRNA疗法已至3期/闲谈 Immunology