Faes Farma SA

近日，Sarepta Therapeutics公司宣布其与罗氏（Roche）联合开发的基因疗法ELEVIDYS获美国食品和药物管理局（FDA）加速批准上市，用于治疗4至5岁杜氏肌营养不良症(duchenne muscular dystrophy, DMD)儿童患者。Elevidys是一种基因替代疗法，通过将正常的基因输注到患者体内，帮助患者持续产生具有抗肌萎缩蛋白功能的重组蛋白，这不仅是目前首款及唯一一款DMD基因疗法，也是首个通过加速批准上市的体内基因疗法。ELEVIDYS的初步定价约为320万美元一针，是史上第二贵的基因治疗产品。此前第一贵的产品是Hemgenix，定价为350万美元，2022年11月，CSL Behring公司宣布FDA批准了首款一次性基因疗法Hemgenix，用于治疗18岁及以上血友病B患者。图1：FDA加速批准ELEVIDYS上市杜氏肌萎缩症（DMD）是一种罕见的X连锁退行性神经肌肉疾病，通常只影响男性。在全球范围内，每3500-5000例男婴中就有1例DMD患者。DMD发病年龄偏小、起病隐蔽、病程长，2-5岁患者全身骨骼肌进行性无力、萎缩和小腿腓肠肌假性肥大，走路呈现鸭步态、易摔跤、上下楼梯难，10岁左右因肌无力症状渐进性发展而不能行走，20岁左右会患心力衰竭或坠积性肺炎等消耗性疾病。由于呼吸与/或心脏衰竭的原因，患者的预期寿命通常不超过40岁。DMD发病机理正常人的X染色体中存在一种称为dystrophy基因的基因。该基因编码一种抗萎缩蛋白（micro-dystrophin），其主要功能是在人体肌肉收缩（运动）时将肌纤维骨架与肌纤维外的保护层连接起来，从而稳定和保护肌肉细胞。然而，DMD患者由于抗肌萎缩蛋白基因的突变，无法合成正常的抗肌萎缩蛋白。因此，肌细胞膜无法维持完整的骨架结构，导致肌肉细胞受损并逐渐破坏。这也是杜氏肌营养不良症患者出现运动功能落后和失去行动能力的主要原因之一。图2：健康人和DMD患者的肌肉组织的区别ELEVIDYS的治疗机制Elevidys是一款基于腺相关病毒（AAV）载体的基因疗法，而DMD病理过程中的关键蛋白——抗肌萎缩蛋白的编码基因具有巨大的尺寸，这对基因疗法的递送提出了技术挑战。Elevidys通过基因工程办法将编码微抗肌萎缩蛋白的靶基因递送到骨骼和心肌肌肉组织，以弥补抗肌萎缩蛋白缺失，其表达的微抗肌萎缩蛋白是一种缩短的蛋白质(138 kDa，而正常肌肉细胞的dystrophin是427 kDa)，包含正常肌肉细胞中存在的dystrophin蛋白质的选定结构域，这就克服了因载体载荷有限所造成的限制，并且能够在肌肉中引起转基因的强力表达。图3：ELEVIDYS基因疗法示意图DMD治疗现状Elevidys通过单次静脉注射，使得患者肌肉生成具有部分抗肌萎缩蛋白功能的重组蛋白，可以对携带任何类型DMD致病基因变异的患者生效，无论患者的基因突变出现在抗肌萎缩蛋白基因的何处，都能从根本上替代有缺陷的基因。在此之前，治疗DMD的药物并不能完全治愈该疾病，它们主要是通过减缓疾病进展、减轻症状、改善生活质量和延长患者的预期寿命。其中最常见的疗法是糖皮质激素类，代表药物有泼尼松龙和Emflaza（地夫可特）。该类药物通过减轻炎症反应、抑制免疫系统、抑制肌肉蛋白分解，但长期使用可能会导致骨质疏松、肌肉萎缩、免疫抑制等副作用。与泼尼松龙相比，长期使用地夫可特产生的体重增加和骨钙流失等副作用更少。此外，使用地夫可特能获得更好的改善肌肉力量的效果。因此，在欧美地区，推荐使用地夫可特作为治疗杜氏肌营养不良症的首选药物。地夫可特是美国FDA于2017年批准的首个DMD治疗药物，适用于治疗2岁及以上的DMD患者。该药最初由西班牙公司Faes Farma，S.A.研发，后由Marathon Pharmaceuticals引进美国。2017年，Marathon以1.4亿美元的价格将该药出售给PTC Therapeutics。此外，全球有4款上市的治疗DMD的“外显子跳跃”疗法，包括Exondys 51、Vyondys 53、Amondys 45（均来自Sarepta Therapeutics）以及Viltepso（来自NSPharma）。其中3款都来自Sarepta公司。外显子跳跃技术是一种新兴的基因疗法，在治疗Duchenne 肌萎缩症(DMD) 中的应用非常有前途。它的原理是通过人工干预，使得基因组中某些外显子(exon) 被“跳跃”过滤掉，从而让含病变外显子的基因组变得正常。Exondys 51是第一个获批用于治疗患有跳过外显子51的基因突变的DMD患者的靶向疗法；Vyondys 53和Viltepso用于治疗另一组患有适合跳过外显子53的基因突变的患者；Amondys 45用于治疗患有适合跳过外显子45的基因突变的患者。这些疗法能帮助患者产生部分功能性的抗肌萎缩蛋白，减轻肌肉的无力和退化，但临床疗效都并不理想，且仅能针对约30%具有可跳过外显子51、53或45的特定基因突变的DMD患者，需要定期注射给药，每年费用接近100万美元。Translarna (ataluren) 是一款作用于无义突变的口服小分子药物，同样来自PTC Therapeutics公司，2014年在欧盟获批治疗DMD，最初由PTC Therapeutics的科学家与宾夕法尼亚大学的Lee Sweeney实验室合作发现，已在欧盟、巴西、俄罗斯获批用于治疗2岁及以上无义突变型杜氏肌营养不良症(nmDMD)患者。Translarna（ataluren）是一种蛋白质修复疗法，通过与终止密码子结合，使核糖体对mRNA上过早的无义终止信号进行“通读”（Read-through，即核糖体无视终止密码子），让细胞能够产生全长的功能性蛋白，进而恢复抗肌萎缩蛋白的正常表达，且似乎对终止密码子“UGA”特别有效。表1：目前已上市的可以治疗DMD的药物 数据来源：CPM新药研发监测数据库，中国医药工业信息中心除了以上已经上市的药物，目前还有在研的基因编辑疗法和干细胞疗法等治疗策略。基因编辑是指采用基因编辑技术将突变的外显子完整地切掉，从而直接转录后续的外显子，因为突变的外显子已经被删除，后续的外显子能够以正确的读码框进行翻译。干细胞治疗是利用干细胞的自我更新和分化能力，修复和再生患者受损的肌肉组织，需要从正常人体内分离出肌肉干细胞体外培养，然后注射到DMD患者的肌肉组织内。这些药物目前正在研发和临床试验中，有望提供更为靶向和个体化的治疗策略。年度发布2023年《全球药研新动态》《中国医院市场用药格局》（2023版）2023年《数图药讯》权威发布2021年度中国医药工业百强榜单解读中国仿制药发展报告（2022版）医药行业专项报告中国医药中间体和原料药行业调研报告中国非甾体抗炎类原料药市场调研报告中国祛痰类原料药市场调研报告中国钙拮抗剂类原料药市场调研报告中国血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂类原料药市场调研报告中国口服血糖调节类原料药市场调研报告中国中枢兴奋类原料药市场调研报告中国抗痛风类原料药市场调研报告中国脑血管病类原料药市场调研报告END如需获取更多数据洞察信息或公众号内容合作，请联系医药地理小助手微信号：pharmadl001

引领荨麻疹高品质诊疗新时代 CN/BIL/06/2023/001 上海 2023年6月26日 /美通社/ -- 美纳里尼今日宣布，旗下第二代非镇静性的长效抗组胺药物力敏能 ® （通用名：比拉斯汀片）正式获国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，适用于12岁及以上青少年和成年人荨麻疹的对症治疗。力敏能 ® 获批后，将为中国慢性特发性荨麻疹患者带来新的治疗选择，以更高品质的诊疗优势满足患者的未尽之需，引领中国荨麻疹诊疗新时代。 慢性荨麻疹是一种常见的皮肤病，持续时间通常在6周以上，在95%的病例中医生无法确定荨麻疹的原因，故又被称为"特发性" [1] [2] 。中国慢性荨麻疹的发病率较高，达到了2.6%-4.2%，超过了全球发病率 [3] 。慢性荨麻疹患者平均病程较冗长，复发率也较高，不仅造成严重的疾病负担，多数还出现了包括睡眠障碍和焦虑等心理疾病 [4] [5] ，严重影响了患者日常的生活质量。因此，中国患者未被满足的治疗需求极高，迫切需要理想且具有安全性的疗法。 力敏能 ® 的上市申请基于一项双盲、双模拟、随机、多中心的III期中国注册临床研究结果（试验方案编号：INCN/12/Bil-CIU/003），该试验评价了力敏能 ® （20mg）治疗中国慢性特发性荨麻疹患者4周后对症治疗的疗效和安全性。结果表明，力敏能 ® （20mg）用于慢性特发性荨麻疹对症治疗的疗效不劣于左西替利嗪5 mg，且表现出良好的安全性特征。 "目前，慢性荨麻疹患者的处方用药大多遵循中国慢性荨麻疹诊治相关指南推荐，首选第二代非镇静抗组胺药 [6] [7] [8] [9] 。力敏能 ® 与H1受体的亲和力高，起效迅速且疗效持久 [10] ，具备较高的药代动力学优势；在安全性方面，力敏能 ® 安全耐受，相对无镇静作用，对认知和精神运动功能无损害。"临床研究牵头研究者、北京大学人民医院皮肤科主任张建中教授表示，"凭借更显著的疗效和安全性，力敏能 ® 可作为荨麻疹的一线用药，其在中国获批令人鼓舞，我们期待这一创新药物能够为中国慢性特发性荨麻疹患者带来了新希望与新选择。" 作为意大利最大的生物制药集团，美纳里尼高度重视中国市场与中国患者的未尽之需，融合全球资源优势与本土患者需求，以丰富的产品管线与多元化产品竞争力实现中国患者的长期承诺，满足中国患者的健康福祉。"我们很高兴看到力敏能 ® 迎来了崭新的里程碑，能够惠及中国慢性特发性荨麻疹患者，这得益于药品监督管理部门、临床研究机构的支持与协作。秉承‘缔造健康生活'的品牌承诺，美纳里尼将持续深耕中国，与相关各方紧密合作，加速临床研究和市场准入， 多驾齐驱 丰富产品管线，满足中国患者对于高质量医疗解决方案日益增长的需求，以实际行动改善中国过敏患者的生活质量。"美纳里尼中国董事会执行主席董敏胜表示。 关于 INCN\/12\/Bil-CIU\/003 临床研究 这是一项在中国人群中开展的、旨在评价比拉斯汀20mg和左西替利嗪5mg每日一次治疗慢性特发性荨麻疹的疗效和安全性的双盲、双模拟、随机化、多中心、III期研究。主要疗效结局指标是比拉斯汀20mg在慢性特发性荨麻疹对症治疗4周后疗效非劣于左西替利嗪5mg。 在该项研究中，288例中国慢性特发性荨麻疹成年患者接受随机分组。符合条件的受试者被随机分配到比拉斯汀20 mg或左西替利嗪5 mg两组之一，并接受研究药物和相应安慰剂，每天一次口服给药。该研究包括2个研究期：大约28天的治疗期和7天的随访期。256例患者完成了研究。 参与研究的所有受试者都是中国人，研究人群的中位（范围）年龄为36.3岁。研究人群中女性占比（56.9%）。总体而言，治疗组在人口统计学特征（性别除外）方面大多均衡。 试验结果如下： 本研究成功达到了比拉斯汀20 mg相对于左西替利嗪5 mg用于慢性特发性荨麻疹对症治疗的非劣效性终点。28日治疗期间反应性TSS3评分相对基线变化的统计分析结果显示95%CI上限<0.8（非劣效检验P值=0.3564）； 比拉斯汀在受试者中的疗效与左西替利嗪相似，但表现出良好的安全性特征。中国慢性特发性荨麻疹受试者接受比拉斯汀20 mg治疗后，可缓解慢性特发性荨麻疹导致的症状和不适，并改善受试者的QoL； 安全性结果表明，比拉斯汀的耐受性良好，包括AE评估、实验室检查、ECG和生命体征。比拉斯汀的安全性评价显示，中国慢性特发性荨麻疹受试者未出现重大非预期安全性问题。治疗组间TEAE频率相似。 关于力敏能 ® （通用名：比拉斯汀片） 比拉斯汀是一种非镇静性的长效组胺拮抗剂，可选择性地拮抗外周H1受体，对毒蕈碱受体无亲和力。适应于荨麻疹的对症治疗，包括成人和12岁及以上青少年。单次给药后，比拉斯汀会持续24小时抑制组胺诱导产生皮肤红肿及疱疹反应。 比拉斯汀已开展了两项海外对照研究（一项II期[BILA 0601\/UCI]；一项III期[BILA 2006\/UCI]）和一项国内III期对照临床研究（INCN\/12\/Bil-CIU\/003），慢性荨麻疹患者均口服比拉斯汀，涉及ITT人群中的1023例随机患者。 比拉斯汀片由FAES FARMA S.A.公司开发，于2010年9月在欧盟获批，用于过敏性鼻-结膜炎（季节性和常年性）和荨麻疹的对症治疗，目前已在28个欧洲国家上市。美纳里尼于2012年获得比拉斯汀在亚太17个市场的商业化权益。 关于慢性特发性荨麻疹（ Chronic Idiopathic Urticaria ， CIU ） 荨麻疹定义为突然出现的皮肤反应，包括颜色为粉红色至红色的风团或（麻疹）红斑。慢性荨麻疹是一种持续6周以上的荨麻疹，是一种复杂的疾病，在95%的病例中，医生无法确定荨麻疹的原因，此类荨麻疹称为"特发性" [11] [12]。中国人群荨麻疹终生患病率为7.30%，时点患病率为0.75%，女性患病率高于男性 [13]。中国慢性荨麻疹的发病率达到了2.6%-4.2%，超过了全球慢性荨麻疹的发病率 [14]。慢性荨麻疹患者平均病程较冗长，复发率较高，不仅造成严重的疾病负担，多数还出现了包括睡眠障碍和焦虑等心理疾病 [15] [16]，严重影响了患者日常的生活质量。因此，亟需一种有效且耐受性良好的创新疗法，满足中国慢性特发性荨麻疹患者的未尽之需。 关于美纳里尼中国 美纳里尼中国隶属于美纳里尼集团，该集团是全球最大的意大利生物制药公司，有着超过135年的历史，在140多个国家拥有17000多名员工。作为集团业务增长最快的市场之一，美纳里尼中国的运营涵盖从临床研发、注册审批及上市到生命周期管理的整个商业价值链。我们将全球和区域资源优势与本地客户洞察相结合，为医院等医疗保健提供方带来出色的医疗创新，为中国人民缔造健康生活。我们拥有一支由700多名员工组成的专业团队，在男性健康、消化、皮肤医学、心血管、专科医疗和消费者健康等关键治疗领域经营多元化的产品组合，包括自有品牌和来自世界领先生物技术公司的合作品牌。 参考文献 [1] Tharp MD. J Allergy Clin Immunol. 1996 Dec;98(6 Pt 3):S325-30. [2] Gershman N. "Chronic urticaria summary" 1997 Asthma and allergy Associates of Florida P.A. [3] Kolkhir P, et al. Nat Rev Dis Primers. 2022 Sep 15;8(1):61. [4] Jauregizar N, et al. Clin Pharmacokinet. 2009;48:543–554. [5] Huang Y, et al. Front Psychiatry. 2021;12:655802. Published 2021 Sep 7. [6] 慢性荨麻疹患者宣教指南（2022）[J]. 中华皮肤科杂志, 2022,e20220305. [7] 中国荨麻疹诊疗指南（2022版）[J]. 中华皮肤科杂志, 2022,55(12):1041-1049. [8] 中国慢性诱导性荨麻疹诊治专家共识（2023）[J]. 中华皮肤科杂志, 2023,e20220819. [9] 慢性自发性荨麻疹达标治疗专家共识（2023）[J]. 中华皮肤科杂志, 2023,e20230004. [10] Corcostegui R, et al. Drugs R D. 2005;6:371–384. [11] Tharp MD. J Allergy Clin Immunol. 1996 Dec;98(6 Pt 3):S325-30. [12] Gershman N. "Chronic urticaria summary" 1997 Asthma and allergy Associates of Florida P.A. [13] Li J, et al. Chin Med J (Engl). 2022;135(11):1369-1375. Published 2022 Jun 5. [14] Kolkhir P, et al. Nat Rev Dis Primers. 2022 Sep 15;8(1):61. [15] Jauregizar N, et al. Clin Pharmacokinet. 2009;48:543–554. [16] Huang Y, et al. Front Psychiatry. 2021;12:655802. Published 2021 Sep 7.