Bilastine

编者荐语：免疫调节药物已深刻改变多发性骨髓瘤的治疗格局，其临床价值从沙利度胺的偶然再利用，延伸至来那度胺持续治疗与维持治疗的确立，以及泊马度胺在来那度胺耐药疾病中的持续活性。本文将Cereblon依赖性新底物降解、肿瘤内在效应、免疫微环境重塑及造血毒性置于同一机制框架，并系统梳理iberdomide和mezigdomide的早期临床证据及其与抗体、双特异性T细胞衔接器和CAR-T细胞联用的潜在定位。现有CELMoD证据主要来自样本量较小、随访尚不成熟的研究，随机（对照）试验仍是确定长期获益与风险的必要依据。 现译介如下。原文PDF在文末小程序免费下载。 免疫调节药物（IMiD）从根本上重塑了多发性骨髓瘤的治疗，延长患者生存期，并在诱导、复发和维持治疗中建立了持久的治疗骨架。Cereblon被识别为可成药的E3连接酶底物受体，为下一代调节剂提供了机制基础；广泛的一线来那度胺暴露则产生了临床需求，即开发可规模化应用的口服药物，以治疗IMiD耐药及三类药物暴露疾病。本文将IMiD类别的临床演进与其机制基础联系起来，追溯沙利度胺偶然再利用、来那度胺确立Rd骨架及维持治疗模式，以及泊马度胺在来那度胺失败后仍能保持疗效的历程。本文整合结构和生化研究所提供的证据，说明药物化学如何重塑Cereblon结合及选择性新底物降解，并产生肿瘤内在和免疫介导效应。随后重点讨论下一代Cereblon E3连接酶调节剂（CELMoD），包括旨在增强Cereblon调节并克服耐药的iberdomide和mezigdomide。本文总结早期临床经验及正在开展的随机（对照）试验，讨论其与单克隆抗体、双特异性T细胞衔接器和CAR-T细胞疗法的合理联合，并提出免疫治疗丰富时代CELMoD的实用定位框架。 引言 免疫调节药物（IMiD）通过结合直接抗肿瘤活性与骨髓（BM）微环境重塑，改变了多发性骨髓瘤（MM）的治疗，并促成生存期显著延长。最初经验性观察到的抗骨髓瘤活性，随着治疗从固定疗程的烷化剂方案转向长期口服治疗，逐渐演变为持续口服治疗骨架。发现Cereblon（CRBN）依赖性靶向蛋白降解后，IMiD被重新理解为能够重编程E3连接酶的分子胶，而非传统细胞毒性药物。这一框架推动了Cereblon E3连接酶调节剂（CELMoD）的理性开发，包括iberdomide和mezigdomide，旨在增强IMiD耐药疾病中的新底物降解。本文基于截至2026年5月的证据，考察CRBN生物学以及IMiD和CELMoD的临床演进如何为免疫治疗时代的治疗决策提供依据。Cereblon调节与靶向蛋白降解CRBN的发现与CRL4CRBN重编程 在超过50年的时间里，沙利度胺的致畸机制和抗骨髓瘤机制一直不明确，直到Ito等人在2010年发现CRBN是其作用靶点。沙利度胺选择性、高亲和力地结合CRBN；CRBN是CUL4-DDB1-RBX1 E3泛素连接酶复合物（CRL4CRBN）的底物受体，并以依赖结合的方式抑制该复合物的自泛素化。2014年发表的两项里程碑式研究推翻了CRBN抑制模型，证明来那度胺不会关闭CRL4CRBN，而是将该连接酶重编程，使其募集新底物并对其进行泛素化和蛋白酶体降解（图1）。研究者通过定量蛋白质组学和泛素化位点富集，以及开放阅读框荧光素酶筛选，确定Ikaros（IKZF1）和Aiolos（IKZF3）是主要靶点。 来那度胺结合DDB1-CRBN的晶体结构显示，来那度胺的戊二酰亚胺基团在IMiD中高度保守（补充数据，图S1，仅在线提供），可嵌入CRBN沙利度胺结合结构域内一个浅表疏水口袋。相比之下，来那度胺的异吲哚啉酮环暴露于溶剂中，充当分子胶，形成新的复合表面，募集新底物，并重编程CRL4CRBN的靶向特异性。这些研究还通过因果实验显示，IKZF蛋白中的单个氨基酸替换可阻断来那度胺诱导的降解并挽救生长抑制，从而直接建立新底物降解与抗骨髓瘤活性之间的联系。 Ikaros可结合IRF4调控区域，来那度胺降低这种染色质结合，并伴随IRF4 mRNA同步下降，提示IKZF降解位于更广泛转录崩溃的上游。这些发现将骨髓瘤对IKZF-IRF4-MYC轴的依赖，与持续的新底物耗竭动力学联系起来。对人类C2H2锌指蛋白质组的筛选确定了CRBN识别新底物的结构规则，包括保守的β发夹甘氨酸基序，并提出CRBN“可降解组”的概念，即在特定细胞环境中可被某一配体降解的蛋白质集合（图1）。新底物的泛素化、降解及下游效应 除CRBN驱动的泛素化外，IMiD还可通过CRBN的非泛素依赖性生物学效应产生抗骨髓瘤作用，尤其是CRBN作为跨膜分子伴侣（molecular chaperone）的作用（补充数据，图S2）。CRBN将HSP90伴侣蛋白活性导向成熟并稳定关键的骨髓瘤依赖因素，例如CD147-MCT1和CD98hc；IMiD破坏这些相互作用，损害膜复合物完整性和肿瘤细胞适应性。图1：IMiD和CELMoD通过CRL4CRBN E3泛素连接酶发挥作用的机制。（A）在生理条件下，CRL4CRBN复合物识别并泛素化特定内源性底物，将其标记后靶向蛋白酶体降解，从而调节细胞稳态。（B）IMiD和CELMoD通过其戊二酰亚胺环结合CRBN沙利度胺结合结构域内的三色氨酸口袋，改变CRBN表面并形成新形态界面，募集Ikaros和Aiolos等新底物。（C）CRBN在开放构象（不允许底物结合）和闭合构象（允许底物结合）之间振荡。IMiD使这一平衡适度偏向闭合状态；CELMoD，尤其是mezigdomide，则作为分子订书钉，更强地稳定闭合构象，提高三元复合物稳定性和降解效率。（D）被募集的Ikaros和Aiolos发生多聚泛素化，并由26S蛋白酶体降解。其耗竭可导致：（1）下调骨髓瘤细胞中的IRF4-c-MYC生存网络并诱导凋亡；（2）活化T细胞和NK细胞，增强抗肿瘤免疫；（3）损害髓系成熟，促成血细胞减少。（E）可降解新底物的谱，即CRBN“可降解组”，同时决定治疗活性和毒性。新型结合剂与HBD-TBD界面处隐蔽的变构口袋结合，可稳定一种此前未观察到的中间CRBN构象，并以依赖新底物的方式改变开放-闭合平衡，为调节底物选择性并可能降低脱靶毒性提供框架。缩写：BM，骨髓；CELMoD，Cereblon E3连接酶调节剂；CRBN，Cereblon；CUL4，cullin 4；DDB1，损伤DNA结合蛋白1；HBD，螺旋束结构域；IL-2，白细胞介素-2；IRF4，干扰素调节因子4；IMiD，免疫调节药物；NK，自然杀伤；NTD，N端Lon样结构域；ROC1/RBX1，RING盒蛋白1；TBD，沙利度胺结合结构域；Treg，调节性T细胞；Ub，泛素。 从分子胶到分子订书钉 CELMoD建立在分子胶原理之上，并增加了构象控制。CRBN在开放和闭合构象之间波动，这些构象对新底物结合具有不同的选择性倾向（图1）。IMiD可使这一平衡发生部分偏移；CELMoD，尤其是mezigdomide，则结合CRBN的其他表面，驱动变构重排，并稳定有利于新底物结合的闭合状态，从而提高降解效率。这有助于解释依赖CRBN变异的效应：在IMiD耐药疾病中，CELMoD可能仍能维持新底物降解。近期研究识别出一个不同于经典沙利度胺结合结构域的保守CRBN变构位点，该位点可调节正构配体结合；mezigdomide对这一调节相对不敏感，与其通过多位点稳定闭合状态的特征一致。 在实际应用中，底物耗竭和临床疗效仍取决于具体环境，受CRBN丰度、泛素连接酶组成、肿瘤异质性、代偿性信号、微环境因素和药理学限制共同影响。免疫重塑与造血毒性 IKZF机制为肿瘤内在与肿瘤外生物学提供了统一的机制框架。在T细胞中，IMiD介导的Ikaros/Aiolos降解解除对IL-2的抑制，扩增效应T细胞，促进旁分泌性NK细胞活化并增加IFN-γ，同时抑制调节性T细胞（Treg）（图1、图2）。图2：CELMoD在整个治疗过程中增强T细胞重定向、CAR-T细胞适应性和持久性。（A）在双特异性T细胞衔接器治疗背景下，CELMoD通过减少Treg扩增、阻止T细胞耗竭、增加初始T细胞和功能性效应T细胞浸润来预处理免疫微环境，从而在高肿瘤负荷条件下改善效应细胞与靶细胞（E:T）比。CELMoD与T细胞衔接器同期给药可增强免疫突触效率，并防止随后发生的T细胞耗竭。同时，CELMoD通过增强NK细胞活化、ADCC、ADCP和CDC，增强抗体介导的免疫。（B）单采前暴露于CELMoD可通过减少抑制性和耗竭性表型、限制终末效应分化（包括TEMRA细胞的选择性劣势），并增强共刺激信号、增殖能力和记忆潜能（TCM/TEM），对T细胞群进行预处理。输注后给予CELMoD支持，可通过限制功能性耗竭、促进持久的记忆/效应表型，并增强内源性旁观者T细胞和NK细胞活化，维持CAR-T细胞的持久性和功能。缩写：ADCC，抗体依赖性细胞毒作用；ADCP，抗体依赖性细胞吞噬；CAR-T，CAR-T细胞；CDC，补体依赖性细胞毒作用；CELMoD，Cereblon E3连接酶调节剂；CRBN，Cereblon；E:T，效应细胞与靶细胞比；IFN-γ，干扰素-γ；IKZF1/3，Ikaros/Aiolos；IL-2，白细胞介素-2；NK，自然杀伤；TCE，T细胞衔接器；TCM，中央记忆T细胞；TEM，效应记忆T细胞；TEMRA，重新表达CD45RA的终末分化效应记忆T细胞；Treg，调节性T细胞；TNF-α，肿瘤坏死因子-α。 IMiD还增强树突状细胞抗原呈递，削弱MM细胞与基质细胞通过VCAM-1/ICAM-1介导的相互作用，并抑制VEGF和FGF驱动的血管生成。CELMoD治疗期间对骨髓药效学的分析显示了相似变化，包括T细胞/NK细胞状态和耗竭标志物的重塑。 靶点相关的造血毒性可能反映了同一组转录依赖关系。Ikaros对造血分化至关重要，IKZF缺失会降低GATA1并减少PU.1，从而损害红细胞生成、巨核细胞终末分化以及髓系造血和髓系成熟。这些效应最终导致血细胞减少；同时，处于增殖状态且分化受损的CD34+细胞群持续扩增，会增加发生第二原发血液系统恶性肿瘤（SPM）的易感性，尤其是在同时存在烷化剂等基因毒性暴露时。非IKZF新底物：毒性与治疗扩展 其他新底物的降解可同时推动其他疾病中的治疗疗效和毒性（图1）。例如，酪蛋白激酶1α（CK1α）优先被来那度胺募集并降解，这是来那度胺治疗del(5q)骨髓增生异常综合征时的主要应答机制；CK1α单倍体不足会增强敏感性。沙利度胺、泊马度胺和CELMoD诱导CK1α降解的效率明显较低。 同一逻辑也适用于毒性。SALL4、p63和PLZF的降解与致畸性有关，芳香化酶降解则与血小板减少有关。GSPT1、IKZF2和ZMYM2等其他新底物正在被探索为下一代CELMoD的治疗靶点，例如eragidomide、golcadomide、DKY709和BMS-986397，可用于多种血液系统恶性肿瘤。通过结合隐蔽的CRBN口袋进行变构作用，可能进一步以依赖底物的方式调节新底物特异性，为使降解偏向疗效并减少毒性提供路径。CRBN依赖性与非依赖性耐药机制 Teoh等人已对获得性IMiD耐药进行综述，其经典解释是CRBN定向泛素连接酶程序失败。常见的基因改变包括CRBN拷贝数丢失，该改变从新诊断MM到来那度胺耐药、尤其是泊马度胺耐药疾病逐渐增加；CRBN第10外显子选择性剪接可阻断IMiD结合并预测较差应答；以及通路组分突变，例如CRBN、IKZF1、IRF4和CUL4B突变。 Mezigdomide耐药同样涉及CRBN拷贝数丢失，或降低CRBN表达和完整性的变异。部分临床观察到的变异，例如A365D，可能仍允许mezigdomide驱动IKZF泛素化并产生抗骨髓瘤活性，即使其他IMiD已失效。与CRBN野生型相比，CRBN失调时iberdomide应答率较低（18%比27%），但应答者的应答持续时间相近。研究者也在探索CRBN非依赖性IKZF1降解方法，例如依赖MAP4K2的方法，以绕过耐药。 CRBN异常只能解释获得性耐药中的少数病例，提示大多数肿瘤内在耐药反映信号和表观遗传重编程。已报道机制包括IL-6/STAT3维持IRF4、Wnt/β-catenin活化，以及通过TRAF2扰动介导的炎症性MEK/ERK和NF-κB信号。耐药细胞系还表现出DNA甲基化增加和染色质可及性降低，核心CRBN复合物基因未发生变化。近期研究进一步支持表观遗传解耦模型：IMiD/CELMoD可诱导IKZF1/3降解，却不能充分抑制IRF4。在这一背景下，EZH2抑制可恢复CRBN依赖性IRF4下调并触发凋亡，同时伴随IRF4启动子及其上游超级增强子处IKZF1富集减少，符合通过染色质机制重新致敏的路径。 微环境还引入了其他层面的因素，包括效应T细胞耗竭、趋化因子变化（例如CCL20下调）、代谢重编程（例如t(4;14)中的乳酸与PKCα相关），以及促进黏附和耐药的细胞外囊泡程序（例如SORT1、LAMP2）。已获批IMiD的临床演进沙利度胺：概念验证 沙利度胺重返肿瘤学是药物再利用的典型实例。由于致畸性，沙利度胺在20世纪60年代退出临床；随后，抗炎和抗血管生成观察结果重新引发了研究兴趣，当时越来越多的证据表明血管生成参与MM病理生物学。基于这些观察，研究者经验性地将其用于晚期MM。Singhal等人在1999年研究了84例既往接受多线治疗的患者，单药沙利度胺剂量最高为800 mg每日1次，32%的患者获得快速且持久的应答，多数应答在2个月内出现。与最初假设相反，应答与微血管密度变化不相关，提示其作用机制超越抗血管生成。研究者提出细胞因子调节和直接免疫效应，这些观察预示了后来对IMiD生物学的阐明。沙利度胺的详细临床开发历程及安全性限制见补充数据附录。来那度胺：持续治疗与维持治疗 20世纪90年代后期，Celgene开发了4-氨基取代的沙利度胺/EM-12类似物，旨在增强细胞因子调节和免疫刺激特性，最终开发出泊马度胺（CC-4047/Actimid）和来那度胺（CC-5013/Revlimid）。尽管两者几乎同时出现，其临床轨迹很快分化：来那度胺首先进入临床实践，并成为耐受性较好的Rd、持续治疗和维持治疗平台。Rd骨架的确立 早期复发/难治性MM（RRMM）II期数据确立了来那度胺与地塞米松之间的协同作用：来那度胺单药可使约25%的患者获得应答，添加地塞米松再使约30%的患者获得应答。关键性III期MM-009和MM-010试验证实，Rd优于单用地塞米松，但静脉血栓栓塞（VTE）增加（14.7%比3.4%；图3）。汇总长期随访数据可见，尽管存在大量交叉治疗，Rd仍可带来更高且更深的应答、更长的疾病控制时间和更好的生存。真实世界系列研究结果一致，支持Rd作为耐受性良好、无烷化剂的治疗平台，并促成其于2006年获美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）批准用于RRMM。 随后，Rd被用于新诊断MM（NDMM）；早期II期研究和随机试验数据显示其具有活性，也进一步强调了VTE风险减低的必要性。ECOG E4A03最终确立低剂量地塞米松为更安全的联合药物：与高剂量地塞米松相比，低剂量方案改善了1年总生存率（96%比87%），并减少早期死亡（1例比12例）。这些数据确立了Rd作为后续三联和四联方案的骨架，并支持其于2015年获得FDA/EMA批准。持续治疗与ASCT后维持治疗 FIRST研究推动了持续治疗模式。在该研究中，Rd治疗至疾病进展较固定疗程Rd（18个周期）或美法仑-泼尼松-沙利度胺（MPT）改善疾病控制，并较MPT改善总生存和生活质量。MM-015支持在美法仑-泼尼松-来那度胺（MPR）诱导后采用来那度胺维持治疗，中位无进展生存期（PFS）为31个月，而对照组为13–14个月；HOVON87/NMSG18则显示，MPR-R与MPT-T的PFS/OS相近，但毒性谱不同，MPR-R中性粒细胞减少更多，MPT-T神经病变更多。 来那度胺随后成为自体干细胞移植（ASCT）后的关键维持药物。CALGB 100104、IFM 2005-02和GIMEMA RV-MM-PI-209的荟萃分析显示，PFS显著延长（中位52.8个月比23.5个月），并改善OS，第二次无进展生存期（PFS2）也更长。MM-015同样显示PFS（中位31个月比13个月）和PFS2均改善；Myeloma XI证实不同治疗路径和风险分层均可获益，同时提示严重不良事件增加（45%比17%），累积第二原发恶性肿瘤（SPM）风险升高（5.3%比3.1%）。将治疗延伸至高危冒烟型多发性骨髓瘤进一步强化了“更早且更长期治疗”的逻辑：与观察相比，来那度胺方案延迟疾病进展（9.5年比2.1年）并改善生存，长期暴露也增加了毒性。上述进展促成了当前临床现实：许多患者在首次复发时已经暴露于来那度胺，或已对来那度胺耐药。图3：IMiD和CELMoD的主要毒性谱。图中报告了多发性骨髓瘤代表性临床研究中沙利度胺、来那度胺、泊马度胺、iberdomide和mezigdomide单药或联合地塞米松给药时所选择不良事件的范围。血液学毒性和感染显示为3级或4级事件；全身症状、神经系统、皮肤和胃肠道毒性显示为任何级别事件，除非另有说明。颜色深浅反映近似发生频率类别，仅用于视觉定位，不应理解为药物之间的直接统计学比较。观察到的差异反映试验设计、患者人群、既往治疗线数、地塞米松暴露、给药计划、支持治疗实践、报告阈值和随访时间不同。需要强调的是，沙利度胺、来那度胺和泊马度胺的毒性数据来自规模明显更大且更成熟的III期/注册性研究；iberdomide和mezigdomide的数据主要来自样本量较小、随访时间较短的早期研究，因此CELMoD估计值应视为暂定结果。a 沙利度胺和来那度胺在早期试验中历史上常与较高剂量地塞米松联用，这可能提高了部分毒性的报告发生率。b 个别试验未系统报告，或发生率低于预先规定的报告阈值。c 血栓风险代表已知的药物类别效应，并受黑框警告约束；由于常规采用抗血小板或抗凝预防，精确发生率难以估计。未报告或观察到的低频率不应被解释为不存在风险。CELMoD的累积性神经毒性、迟发毒性和第二原发恶性肿瘤风险仍未得到充分界定。缩写：AE，不良事件；CELMoD，Cereblon E3连接酶调节剂；dex，地塞米松；IMiD，免疫调节药物；MI，心肌梗死；VTE，静脉血栓栓塞。泊马度胺：克服耐药机制与药理学依据 泊马度胺由沙利度胺进行结构优化而来，可更高效地降解Ikaros/Aiolos，并更强地抑制下游IRF4和MYC，包括在来那度胺耐药模型中。对于来那度胺耐药的RRMM，连续或间歇性泊马度胺-地塞米松（Pd）治疗可在周期中期快速激活T细胞/NK细胞，并在体内下调淋巴细胞IKZF1；CD8+ T细胞活化与应答相关。基线肿瘤Ikaros/Aiolos水平不能预测疗效，提示功能性CRBN-IKZF生物学比静态表达量更重要。双重耐药疾病中Pd的确立 早期II期经验确立了Pd在RRMM中的活性和持久性，总缓解率（ORR）为50%–60%，包括来那度胺和硼替佐米耐药的双重耐药疾病。IFM 2009-02支持目前的标准间歇性方案：泊马度胺4 mg每日1次，于每个28天周期的第1-21天给药（D1-21，每28天1个周期）；与连续给药相比，该方案疗效相当且耐受性更好。MM-002显示，加入低剂量地塞米松后，活性高于泊马度胺单药（ORR 33%比18%）。MM-003在双重耐药疾病中以高剂量地塞米松为对照验证了Pd；药代动力学分析支持其用于中重度肾功能损害，包括透析患者。STRATUS/MM-010证实了其后线活性，毒性以血液学毒性为主，重度神经病变或VTE发生率较低。上述数据表明，来那度胺耐药不等同于IMiD类别治疗失败，并支持泊马度胺于2013年获FDA/EMA批准。更早复发时的联合方案 随着首次复发患者中双重耐药和三类药物耐药（TCR）疾病占比升高，早期采用基于Pd的挽救治疗更具吸引力。OPTIMISMM在既往接受1-3线治疗且暴露于来那度胺的患者中确立了PVd，其PFS优于Vd；获益在首次复发和来那度胺耐药疾病中最为明显。卡非佐米-Pd（KPd）和Dara-KPd在以来那度胺耐药患者为主的队列中显示出较高活性（ORR 79%–89%），SELECT研究支持每周1次卡非佐米联合Pd作为早期复发的实用方案。 与此同时，多种以Pd为骨架的抗体三联方案提高了应答深度和PFS，包括Isa-Pd（ICARIA-MM）、Dara-Pd（APOLLO）和埃罗妥珠单抗-Pd（ELOQUENT-3）。长期随访、MM-014 B队列和荟萃分析共同支持更早使用泊马度胺联合方案，尤其是在首次来那度胺耐药复发时；该阶段的活性似乎高于更后线治疗（第二线ORR≥80%，总体ORR为70%）。DREAMM-8增加了一种非CD38方案，即玛贝兰妥单抗联合Pd（BPd）；在来那度胺暴露的复发疾病中，该方案优于PVd，使12个月PFS提高（71%比51%），并加深应答（≥CR 40%比16%）。眼部毒性常见，但通常可通过暂缓给药管理，因毒性停药率为9%。IMiD的当代定位 在当前治疗格局中，来那度胺仍是占主导地位的IMiD骨架，嵌入一线VRd/抗CD38四联方案、不适合移植的患者的持续治疗以及ASCT后维持治疗。由于累积性毒性，沙利度胺基本失去长期使用和维持治疗的地位，但在特定司法管辖区和药物可及性背景下仍具有临床相关性，尤其是以CASSIOPEIA为依据的VTd/D-VTd平台。泊马度胺占据来那度胺之后的主要IMiD位置，是蛋白酶体抑制剂（PI）、单克隆抗体（mAb）和玛贝兰妥单抗方案的灵活联合药物。因此，现代IMiD应用体现为基于治疗场景的专业化定位，而非线性替代；这一逻辑目前正延伸至CELMoD开发。下一代CELMoD：扩展Cereblon调节Iberdomide：免疫微环境重塑临床前特征 Iberdomide（CC-220）是首个口服CELMoD，设计目标是以约为IMiD的20倍亲和力结合CRBN，并诱导变构构象变化，以增强Ikaros/Aiolos募集和降解；其对GSPT1或CK1α的降解极少，符合底物选择性特征。Iberdomide在来那度胺和泊马度胺耐药模型中具有抗增殖活性，可加速Ikaros/Aiolos耗竭并下调IRF4/MYC，克服硼替佐米诱导的免疫抑制，并与PI和mAb产生协同作用，例如增强达雷妥尤单抗介导的抗体依赖性细胞毒作用（ADCC）。 Iberdomide还可增强双特异性T细胞衔接器（TCE）的活性，无论采用预处理还是同期给药，包括在高肿瘤负荷模型中，均可增加T细胞活化和肿瘤浸润，同时限制Treg扩增和T细胞耗竭。相比之下，反复泊马度胺给药仅产生短暂的TCE增强作用，并可能加重耗竭；加入抗PD-1可加深应答，但代价是致死性细胞因子释放综合征风险增加。Iberdomide同样可增强抗BCMA CAR-T细胞适应性，通过增加增殖、存活、活化、细胞因子产生和杀伤，同时减少耗竭，并使采集前T细胞转向活化记忆表型。RRMM中的临床活性 I期/II期CC-220-MM-001研究为iberdomide联合方案在RRMM和NDMM中的临床信号提供了基础（表1）。在IberDd、IberVd和IberKd队列中，尽管PI耐药和抗CD38单克隆抗体（mAb）耐药比例分别为67%–82%和47%–79%，ORR仍为45.9%–56%。在接受Iber-d治疗的TCR患者中，事后分析ORR为30%，RP2D扩展队列中为26%，BCMA暴露队列中为36.8%；RP2D为1.6 mg口服每日1次，于每个28天周期的第1-21天给药。 毒性常见且主要为血液学毒性（图3、表1），尤其包括3/4级中性粒细胞减少（28%–66.6%）、贫血（0%–28.9%）和血小板减少（12.8%–24%）。3/4级非血液学不良事件较少，主要包括胃肠道事件、疲劳和皮疹。其他iberdomide平台包括全口服IberCd（ICON；ORR 62%）、功能性高危复发中的艾沙妥昔单抗-Iber-d（IBIS；ORR 69%）、以Iber-dara-Kd为基础并可选择iberdomide维持治疗最长3年的方案（ReKInDLE；MRD阴性CR 38%）、t(11;14)中的维奈克拉联合方案（Viber-M；ORR 80%），以及抗BCMA TCE联合方案（MagnetisMM-30；ORR 90.9%）。这些方案均显示出令人鼓舞的活性，但反复出现中性粒细胞减少，且偶有致死性感染。上述信号促成了EXCALIBER-RRMM，这是一项III期适应性剂量优化试验，比较3种iberdomide剂量联合达雷妥尤单抗-地塞米松（IberDd）与DVd在早期复发（既往1-2线治疗）中的疗效；该研究近期已完成入组。NDMM中的临床活性 CC-220-MM-001在不适合移植的NDMM中建立于DRd/VRd模式之上，正在评估IberDd（n=75）和IberVd（n=18）。IberDd可快速产生深度应答，中位约1个月，ORR为94.7%；意向治疗人群中MRD阴性率为44%–76%，包括高危亚组。IberVd的应答率为100%，MRD阴性率为50%。毒性主要表现为早期血细胞减少，中性粒细胞减少发生率为74.7%，通常在第1–2周期最高；3/4级感染发生率为38.7%，常需暂缓给药或减量（分别为80.0%和37.3%）。轻中度肾功能损害不明显影响iberdomide清除、安全性或疗效，支持不调整剂量。 在适合移植的NDMM中，ASCT前短程2–3个周期的卡非佐米-iberdomide-地塞米松（KID）诱导使几乎所有患者获得应答（96%），并出现预期毒性；尽管高危细胞遗传学异常比例较高（42%），仍观察到该结果。维持治疗策略 Iberdomide也在维持治疗中进行研究。EMN26中，患者接受PI/IMiD诱导治疗（可联合抗CD38）以及1–2次ASCT（可联合巩固治疗）后，采用iberdomide维持治疗（0.75–1.3 mg每日1次，第1–21天，每28天1个周期），应答深度增加，基线≥CR比例由23%–35%提高至最佳应答时的60%–78%；MRD转为阴性并持续阴性（≥12个月者为55%–62%），2年PFS较高（82%–92%）。NCT05354557研究中，患者在ASCT后接受iberdomide 1 mg每日1次、第1–21天给药，每28天1个周期；其中包括来那度胺维持治疗进展后的挽救性ASCT患者，中位既往治疗线数为2，73%为TCR，66%具有高危细胞遗传学异常。该研究显示出令人鼓舞的疗效（MRD阴性CR 25%；中位PFS 9.3个月）和可管理的毒性。 上述数据为EXCALIBER-Maintenance提供了依据。这项III期试验比较NDMM患者ASCT后iberdomide与来那度胺维持治疗，已于2023年6月开始入组（NCT05827016）。BCMA CAR-T细胞治疗后的维持治疗也正在研究中，此时IMiD维持治疗尚未确立；随机II期CADMIUM研究正在重度预处理RRMM患者中比较idecabtagene vicleucel后iberdomide与观察。Iberdomide临床活性与安全性表1表1（第1页）：Iberdomide在剂量递增和剂量扩展队列中的临床活性与安全性。表体见正文对应位置；本页为表1前半部分截图。表1（续，第2页）：Iberdomide在剂量递增和剂量扩展队列中的临床活性与安全性。注：本表总结iberdomide（CC-220）基础性试验，包括患者人群、治疗方案和给药计划，以及关键疗效终点。安全性按照各队列报告的部分3级或4级不良事件和治疗耐受性信号（减量、停药）进行概述；毒性重点强调骨髓抑制和感染的主要模式，疲劳和胃肠道事件是常见的非血液学毒性。短横线表示相应队列在数据截止时尚未报告或尚不成熟的终点。缩写：AE，不良事件；CR，完全缓解；CR/sCR，完全缓解或严格完全缓解；DOR，应答持续时间；IMiD，免疫调节药物；Iber，iberdomide；Iber-d，iberdomide联合地塞米松；IberDd，iberdomide联合达雷妥尤单抗和地塞米松；IberVd，iberdomide联合硼替佐米和地塞米松；IberKd，iberdomide联合卡非佐米和地塞米松；MRD（10-5），以10-5灵敏度评估的微小残留病；MTD，最大耐受剂量；NDMM，新诊断多发性骨髓瘤；NR，未达到；ORR，总缓解率；OS，总生存期；PFS，无进展生存期；PI，蛋白酶体抑制剂；RP2D，推荐II期剂量；RRMM，复发或难治性多发性骨髓瘤；sCR，严格完全缓解；TCR，三类药物耐药；VGPR，非常好的部分缓解。 Mezigdomide：IMiD耐药疾病中的效力临床前特征 Mezigdomide（CC-92480）是下一代CELMoD，设计目标是最大程度促进底物降解，并在来那度胺和泊马度胺耐药模型中保持活性。Mezigdomide与其他抗MM药物具有广泛协同作用：与地塞米松联用可降低细胞存活率并增加凋亡，包括在来那度胺耐药模型中；与PI联用可增加细胞毒性，疗效优于泊马度胺，并且即使存在硼替佐米介导的蛋白酶体抑制，仍可保持底物降解；与达雷妥尤单抗联用可增强免疫介导的杀伤，包括ADCC、抗体依赖性细胞吞噬（ADCP）和补体依赖性细胞毒作用（CDC），并产生免疫调节的药效学信号；与T细胞衔接器（TCE）联用可增加T细胞浸润和抗肿瘤活性，逆转T细胞耗竭的程度高于iberdomide和泊马度胺；与抗BCMA CAR-T细胞联用也可增强活性。Mezigdomide-地塞米松骨架 在CC-92480-MM-001研究中，mezigdomide-地塞米松（Mezi-d）在重度预处理的TCR RRMM中显示出有意义的活性，1.0 mg每日1次、第1-21天、每28天1个周期被选为RP2D（表2）。扩展队列纳入101例患者，中位既往治疗线数为6，30%既往接受抗BCMA治疗，78%既往接受ASCT，40%存在浆细胞瘤；Mezi-d的ORR为41%，其中既往抗BCMA治疗患者为50%，存在浆细胞瘤患者为30%，中位应答持续时间（DOR）为7.6个月。毒性（图3）主要为可逆性骨髓抑制，突出表现为中性粒细胞减少（77%），以及感染（65%，其中3/4级为35%）。轻中度肾功能损害不影响临床结局，通常无需调整剂量。 药效学分析证实了剂量和给药计划依赖性的底物降解及免疫重塑，包括在泊马度胺耐药患者、高危基因组亚组和CRBN改变疾病中。基线肿瘤CRBN/IKZF水平不能明确预测应答；相比血液中的Ikaros/Aiolos降解，肿瘤中更深程度的Ikaros/Aiolos降解与更长的中位PFS相关（9.9个月比2.8个月）。配对骨髓样本显示，Mezi-d可快速诱导T细胞Ikaros降解，使CD4/CD8细胞群转向活化和效应记忆状态，同时减少类耗竭和衰老细胞亚群。联合策略传统抗体和PI骨架 CC-92480-MM-002是一项正在开展的I/II期研究，评估mezigdomide在来那度胺暴露RRMM中的联合方案（表2）。在达雷妥尤单抗（MeziDd）剂量递增队列中，57例患者中82.5%为IMiD耐药，61.4%为PI耐药，8.8%暴露于抗CD38治疗；ORR为75.0%，中性粒细胞减少发生率为53.6%，3/4级感染发生率为19.6%。在埃罗妥珠单抗（MeziEd）队列中，20例患者中位既往治疗线数为3，85%暴露于抗CD38治疗；ORR为36%–56%，毒性可管理，发生2例3级肺栓塞。 在早期PI骨架队列中，ORR为75%–85.2%，≥VGPR为39.3%–44.4%，中位DOR为10.9-11.9个月；MeziVd扩展队列应答更强，ORR为85.7%，≥VGPR为63.3%，中位DOR为19.4个月。主要毒性为血液学事件，尤其是3/4级中性粒细胞减少（35.7%–44.4%）和感染（3/4级17.9%–33.3%）；25%–29.6%的患者发生减量。药代动力学/药效学分析支持1.0 mg口服每日1次作为PI联合方案的优选剂量：与硼替佐米联用时D1-14、每21天1个周期，与卡非佐米联用时D1-21、每28天1个周期。 两项确证性随机III期研究正在进行：SUCCESSOR-1比较MeziVd与PVd（预计N=810，2022年9月启动），SUCCESSOR-2比较MeziKd与Kd（N=606，2022年10月启动）。Mezigdomide临床活性与安全性表2表2（第1页）：Mezigdomide在早期试验队列中的临床活性与安全性。表体见正文对应位置；本页为表2前半部分截图。表2（续，第2页）：Mezigdomide在早期试验队列中的临床活性与安全性。注：本表总结mezigdomide（CC-92480）的基础性研究，包括CC-92480-MM-001和CC-92480-MM-002，概述治疗人群、给药计划和联合方案，以及关键疗效结局。安全性按照各队列报告的剂量限制性毒性（DLT）、部分3级或4级不良事件及耐受性信号（减量和停药）进行概述。短横线表示相应队列在数据截止时尚未报告或尚不成熟的终点；队列标签沿用原研究报告中的标识。缩写：AE，不良事件；CR，完全缓解；sCR，严格完全缓解；CR/sCR，完全缓解或严格完全缓解；DLT，剂量限制性毒性；DOR，应答持续时间；Mezi，mezigdomide；Mezi-d，mezigdomide联合地塞米松；MeziVd，mezigdomide联合硼替佐米和地塞米松；MRD（10-5），以10-5灵敏度评估的微小残留病；NDMM，新诊断多发性骨髓瘤；ORR，总缓解率；OS，总生存期；PFS，无进展生存期；RRMM，复发或难治性多发性骨髓瘤；TCR，三类药物耐药；VGPR，非常好的部分缓解。 新型联合方案 CA057-003是一项I/II期研究，探索不能耐受或不适合现有治疗的患者中的非传统三联方案，依据是其与tazemetostat（EZH2抑制剂）、BMS-986158（BET抑制剂）和trametinib（MEK抑制剂）的临床前协同作用。在早期重度预处理患者中，中位既往治疗线数为5，82%为TCR；tazemetostat、BMS-986158和trametinib组ORR分别为54%、36%和92%。主要毒性为3/4级中性粒细胞减少（43%–73%），3/4级非血液学事件少见或未发生。药代动力学暴露与剂量呈线性关系，未见明确药物相互作用；mezigdomide在1.0 mg口服每日1次、第1-21天、每28天1个周期时对Ikaros和Aiolos的降解最强。 STOMP第12臂正在评估T细胞重定向治疗失败或不适合此类治疗后的塞利尼索-Mezi-d。早期经验提示该方案可行；尽管患者既往治疗较重，中位既往治疗线数为5，全部为三类药物暴露，23.1%暴露于TCE，ORR仍为40%，且所有应答均达到VGPR。相关免疫谱分析与治疗期间T细胞活化和增殖，以及耗竭标志物下降相一致。 双特异性T细胞衔接器与CAR-T细胞 多项试验正在评估CELMoD与TCE及CAR-T细胞的联合（NCT06163898和NCT07032714）。这一策略目前已有直接患者来源证据和临床前机制证据支持：mezigdomide可减少TIGIT相关功能障碍性T细胞状态，在BCMA-CD3 T细胞衔接器模型中改善T细胞细胞毒性，并增强抗BCMA CAR-T细胞扩增及体内抗骨髓瘤活性。 MELT-MM评估mezigdomide联合埃纳妥单抗的初步数据令人鼓舞，总体应答率为90%；治疗超过3个周期的患者应答率为100%，≥CR比例为50%–71.4%。所有患者均接受预防性G-CSF；埃纳妥单抗根据应答逐步减量，之后可转入单药mezigdomide维持治疗。细胞因子释放综合征多为低级别，未见神经毒性，也未发现令人担忧的感染或血细胞减少信号。 CA088-1005目前正在评估aro-cel（抗GPRC5D CAR-T）联合方案，包括输注后最早第60天开始的mezigdomide治疗，并进行正式剂量探索和剂量限制性毒性监测。另一项I期研究评估idecabtagene vicleucel后mezigdomide维持治疗，起始时间为输注后30-90天（NCT06048250）。结合CADMIUM研究，这些研究代表了将CELMoD整合至CAR-T治疗后阶段的形成中框架；在该阶段，维持治疗策略尚未成为常规。IMiD耐药疾病中的CELMoD IMiD失败后CELMoD的活性取决于残余CRBN功能。由于iberdomide和mezigdomide仍属于CRBN定向降解剂，CRBN完全丧失，或破坏配体结合及新底物募集的变异，应导致交叉耐药。许多IMiD耐药肿瘤仍保留部分CRBN功能，或通过CRBN非依赖性信号、表观遗传程序或微环境程序发生进展；在这些情形下，增强CRBN结合/构象稳定性并加深IKZF1/3降解，可能克服耐药。功能模型支持这一连续谱：部分CRBN变异可消除所有IMiD/CELMoD活性，另一些变异则保留药物特异性敏感性。 临床上，CELMoD活性可重复观察，但并不完整。Iber-d在TCR队列中的ORR为26%–36.8%；iberdomide三联方案在部分来那度胺耐药场景中的应答率更高；Mezi-d在重度预处理TCR疾病中的ORR为41%。因此，真正的CRBN失活仍是具有合理性的阴性生物标志物，而CRBN非依赖性耐药尚未得到清晰界定。未来方向 沙利度胺的累积性毒性界定了其应用边界，除资源有限环境下的特定VTd/D-VTd联合方案外，其地位大多让位于来那度胺。泊马度胺的应用时点已前移；随着CAR-T细胞和特立妥单抗获批用于二线治疗，其首次复发中的作用可能更依赖具体情境，包括在部分联合方案中作为桥接治疗。 Iberdomide被定位为挑战来那度胺的药物，尤其是在维持治疗中（图4），但其作用取决于能否在不造成不可接受血细胞减少的情况下维持疾病控制；EXCALIBER-Maintenance（NCT05827016）和EXCALIBER-RRMM将对此作出明确。相比之下，mezigdomide正在被开发用于IMiD治疗后的挽救治疗，目标是在来那度胺耐药疾病中提高应答深度和持久性。 最具吸引力的前沿方向是将CELMoD整合至免疫效应治疗中（图2）。随着T细胞衔接器暴露范围扩大，外源性耐药逐渐积累，导致后续T细胞衔接器的应答受限，即使更换靶抗原也可能如此，并可能限制CAR-T细胞的疗效和持久性。这与免疫系统从前体状态向NDMM和RRMM逐步重塑的过程相一致。CELMoD可通过恢复T细胞适应性和重塑免疫微环境，在3个时间窗口进行研究：（1）单采前或输注前预处理，以改善细胞产品质量；（2）与双特异性T细胞衔接器共同治疗，以增强活性，同时限制耗竭和细胞因子毒性；（3）CAR-T细胞/T细胞衔接器治疗后的维持，以持续施加免疫压力并延长细胞持久性。 CELMoD的潜在获益伴随可预期的限制：中性粒细胞减少和感染常见，其负担可能在衰弱患者、长期维持治疗期间以及CAR-T细胞治疗后的免疫重建期间进一步增加。长期使用将依赖积极的风险控制，包括调整给药计划、选择性使用生长因子支持、疫苗接种和基于风险的抗微生物药物预防；包括SPM风险在内的晚期毒性仍未界定。卫生经济学和药物可及性也将影响CELMoD的定位：美国定价模型预计其年费用可达数十万美元；当报销、交通、监测和支持治疗的可及性不均衡时，经济和时间负担可能扩大差异。序贯治疗应结合比较有效性和成本效果分析，并考虑基于应答调整治疗时长、MRD指导的停药或降阶维持治疗。 解读这些早期信号时应保持审慎。当前证据主要来自样本量较小、异质性较高的开放性队列，随访尚不成熟，存在脱落和选择偏倚。随机III期试验（NCT05827016、NCT03989414及相关SUCCESSOR研究）对于确定真实的长期获益和风险不可或缺。骨髓瘤治疗史已提示，具有有力生物学依据且早期信号积极的下一代药物，仍可能因安全性或确证疗效不足而失败，例如pembrolizumab（KEYNOTE-183/185）、维奈克拉（BELLINI）、melflufen（OCEAN）和埃罗妥珠单抗（ELOQUENT-1）。图4：多发性骨髓瘤治疗格局的演变。缩写：BPd，玛贝兰妥单抗-Pd；CAR-T细胞，CAR-T细胞疗法；CELMoD，Cereblon E3连接酶调节剂；cilta-cel（ciltacabtagene autoleucel，西达基奥仑赛）；DRd，达雷妥尤单抗-Rd；Isa-VRd，艾沙妥昔单抗-VRd；KPd，卡非佐米-Pd；mAbs，单克隆抗体；MEL200，高剂量美法仑总剂量200 mg/m2；MTD，美法仑-沙利度胺-地塞米松；Pd，泊马度胺-地塞米松；PI，蛋白酶体抑制剂；Rd，来那度胺-地塞米松；TD，沙利度胺-地塞米松；TE，适合移植；TIE，不适合移植；T-VAD-doxil，沙利度胺-长春新碱-地塞米松-聚乙二醇化脂质体多柔比星；VTD，硼替佐米-TD。 声明：尽管本公众号译者对本文进行了二轮审校，以尽力确保内容的准确和完整，但仍然可能存在翻译或理解的不当，请读者以原文为准。如有翻译不当处，您可在公众号对话框中发送反馈，译者会尽快校对并予以回复。尽管竭力避免，但论文翻译可能引入生成式AI的幻觉问题，指导临床实践的内容须以原文为准。 预打样（Proof）稿件内容说明：部分论文在推送发布时，期刊尚在校稿，所提供的原文为非正式版本。可能存在排版、表述等问题，需以正式版为准。如果在您阅读本文时正式版已发表（至少在本推送发布后3个月以后），您可以在评论区留言，编者将更换PDF源。 文献：Bazarbachi AH, Lentzsch S, Facon T, Harousseau J-L, Mohty M: Immunomodulatory Drugs and Cereblon E3 Ligase Modulators in Multiple Myeloma: 30 Years in the Making. J Clin Oncol 00:1-17, 2026. https://doi.org/10.1200/JCO-26-00545 文献原文：Immunomodulatory Drugs and Cereblon E3 Ligase Modulators in Multiple Myeloma 30 Years in the Makinge.pdf