Nuvation Bio, Inc.

这是生物科技行业迈向成熟的一刻，10月7日，18A上市公司嘉和生物被亿腾医药反向收购。 在海外成熟市场，BD、并购均为常态。据中信建投统计，2004-2018年通过纳斯达克IPO上市的424家Biotech/Biopharma样本公司中，175家被收购/合并，占比41.3%。 BD是管线层面的资源配置，近两年在国内进行得热火朝天，并购是公司层面的资源配置，但港股18A并购第一单却迟迟未出现。 亿腾医药与嘉和生物合并，打破这一僵局，不仅将改变这两家公司的命运，还可能改变创新药竞争格局。 我们都知道信达生物是一家均衡型Biopharma，但依靠内生发展再造一家信达的条件几乎没有了。并购却可以量变引起质变，实现跃迁式发展，亿腾正向着百亿销售迈进，嘉和正向着TCE及多抗龙头转型，合并带来的资源聚合效应将使原有的商业目标、研发目标加速实现。 复盘海外Biopharma、Bigpharma成长轨迹，都是通过并购快速做大做强的。国内创新药研发资源、商业化资源、现金流资源的优化匹配也正式启动，有望诞生一批全新的优质企业，这意味着头部格局并没有固化，整个行业充满生机和无限可能性。也许未来的医药巨头，是大家都不曾想到的。 这正是医药创新的魅力所在。 01  第一位勇敢者 国内医药资源存在严重的错配现象。 恒瑞医药、石药集团的转型成功，并不能掩盖大部分传统药企在研发、BD方面的平庸。而大部分Biotech却受制于现金流、商业化能力，创新药研发变成一种危险的理想主义。 通过并购实现优势资源互补，是必然趋势，时代呼唤第一位勇敢者破局。亿腾医药与嘉和生物具有开创性的战略合并，将为诸多处于困顿阶段的Biotech注入来自产业、资本和市场的三重强心剂。 还有另外一重意义。去年12月以来，4家中国Biotech被海外药企并购，包括阿斯利康以12亿美元收购亘喜生物，诺华全资收购信瑞诺医药，NuvationBio收购葆元医药，Genmab以18亿美元并购普方生物。传奇生物也被曝收到百亿美元并购要约。 防止优质生物医药资产继续向海外流失，也第一位勇敢者，那么，亿腾医药挺身而出的底气何在？ 从并购MNC管线资产到并购Biotech，亿腾一直是中国医药市场并购先行者，具有成功的整合经验。 2019年，亿腾对礼来两款经典原研抗感染产品稳可信（注射用万古霉素）和希刻劳（头孢克洛）进行资产收购，成为其中国上市许可持有人(MAH)；同年，又收购GSK一款雾化吸入激素治疗（ICS）领域的最新产品亿瑞平（丙酸氟替卡松雾化吸入用混悬液）。 亿腾收购的核心逻辑是这些药品显著的临床优效性。稳可信拥有独特的发酵技术以及纯化工艺，疗效以及安全性得到临床专家广泛认同，是MRSA治疗指南和医保目录一线用药；希刻劳因其多年的安全疗效和独特的草莓口味，是儿科市场的领先品牌；亿瑞平至今无仿制品，且疗效强、起效快，更少激素用量就能达到同类产品相同的临床疗效，在布地奈德雾化吸入制剂全面集采的环境下，凭借独家地位更拥有广阔的市场前景。 2020-2022年，稳可信、希刻劳及亿瑞平的合计终端销量分别增长34.9%、83.7%及182.1%。 亿腾凭借20余年深耕市场的临床经验和洞察，拥有成熟的创新药引进经验。 2015年起，亿腾授权引进唯思沛（二十碳五烯酸乙酯）、稳可达（芦曲泊帕片）、景助达（HDAC抑制剂），去年到今年陆续在国内获批上市。 市场潜力巨大。唯思沛是唯一获FDA批准为最大耐受性他汀类药物治疗的辅助药物，剑指500亿元的中国降血脂市场；稳可达作为全球第一个获批用于慢性肝病血小板减少症的升板药物，有望在中国至少330万中重度肝病伴血小板减少症患者中占据一定市场份额；景助达具有BIC潜力，是目前获批的唯一同时具备纯口服投予、覆盖绝经前后全人群、填补CDK4/6i耐药治疗空白三种优势的晚期乳腺癌治疗方案，与嘉和生物核心产品CDK4/6i在商业化方面及治疗HR+╱HER2－晚期乳腺癌方面产生有非常强的协同效应。 基于对实际临床需求的洞察能力，亿腾对嘉和的创新管线价值也不会看走眼。 亿腾具有研发、生产、供应链、销售的综合能力，财务业绩稳健。 2021年、2022年及2023年除税后净利润分别为1.57亿元、3.06亿元及3.08亿元。2023年，三大主要商业化原研产品总收入2.19亿元，占该年度总收入88.3%。 销售网络遍布国内30个省级行政区，覆盖超过12000家医院，包括约2000家三级医院及2000家二级医院以及超过12000家药房。 合并后，嘉和的产品管线将成为亿腾新的业绩增长点，亿腾的销售渠道、制造平台及供应链，将推动即将获批上市的CDK4/6i获得商业化成功。 02  TCE及多抗头部企业 合并后的新公司名称预计改为亿腾嘉和，未来将在创新药江湖中占据何种地位？ 嘉和生物在PD-1开发遭遇挫折后，重整自身管线，TCE双抗GB261通过NewCo模式出海，EGFR/cMET/cMET三特异性抗体GB263T最新研究数据获国际认可。 嘉和生物在早期项目方面，已有5个FIC╱BIC的双╱多特异性抗体项目完成候选化合物（PCC）分子开发。这不是画饼，在亿腾医药充沛现金流的照耀下，一切都变得触手可及。 预计亿腾嘉和将显著加快临床进度和出海进程，有望成为TCE及多抗头部企业。 TCE（T细胞衔接器）药物最近火爆出圈，有望成为肿瘤领域ADC和PD-1之后第三个重要赛道。强生对其两款TCE双抗Talquetamab（GPRC5D/CD3）和Teclistamab（BCMA/CD3）预期销售额均接近50亿美元。 TCE药物通过借助T细胞来实现肿瘤杀伤作用，已在血液瘤中实现突破，效果突出，并向实体瘤和自免适应症发展。TCE类药物主要以多抗形式存在，以CD3搭配TAA的形式来进行设计。 嘉和TCE双抗GB261（CD3/CD20）具有高度差异化，是首个与CD3低亲和力结合并保持Fc功能（ADCC和CDC）的TCE。与其他CD20/CD3双抗相比，GB261的安全性非常优异，特别表现在CRS为轻度、一过性且发生率较低。某些经过其他CD20/CD3治疗失败的患者仍然从GB261获益，为GB261独特和高度差异化的作用机制提供了临床支持。 今年8月，GB261通过NewCo模式出海，将获得被许可人部分股权、数千万美元预付款、4.43亿美元里程碑金额，以及个位数至双位数比例的销售分成。双方将集中探索GB261在自免疾病方面的潜力。 GB263T是全球首个EGFR/cMET/cMET三特异性抗体，靶向EGFR和两个不同cMET表位，具有高度差异化的设计，表现出多种作用机制，可同时抑制原发性及继发性EGFR突变及cMET信号通路。 GB268是一款靶向PD-1/CTLA-4/VEGF的三特异性抗体，具有对称结构的六价抗体，由抗pd-1 VHH抗体、抗CTLA-4 VHH抗体和抗VEGF常规抗体组成。该分子设计及各个臂的活性基于生物学特征进行了调整与摸索，以达到功能上的平衡；Fc段引入L234A/L235A突变。在使用hPD1/hCTLA4 KI小鼠的关节炎诱导模型中，GB268比卡度尼利单抗提高了耐受性，安全性至少比伊匹单抗联合O药提高了20倍。 GBD218是一款三特异性TCE药物，同時靶向BCMA和GPRC5D，使用了相对低亲和力的抗CD3。GBD218能有效杀死表达BCMA和╱或表达GPRC5D的MM细胞，将有望提高MM患者的治疗反应率和生存率。 未来两年，大部分Biotech都面临着现金流耗尽的恐惧。嘉和生物被亿腾医药借壳上市后，立即变成年净利润3亿元、同时仍保留FIC╱BIC管线的公司，前景豁然开朗。 对嘉和而言，选择与亿腾合并而不是卖身MNC，是因为还有梦想，还想有所作为，还想成为顶尖Biopharma。 这是一场务实的理想主义的尝试，对18A公司寻找出路具有示范意义，正式拉开国内创新药资源整合的大幕，有望催生一批均衡发展的药企。 新公司亿腾嘉和集合各种优势资源。 合并后股东将是医药行业最强阵容，汇聚高瓴、淡马锡、奥博、红杉等豪门，有强大的资金实力背书，成长前景岂止眼前所见？ 研和钱互补，兼备扎实的商业化能力和领先的研发能力，将形成1+1>3的效应，实现后端销售收入反哺前端研发，前端研发助推后端销售增长的良性循环。 强强联合后还将进一步优化创新资源配置及出海模式，在拓展中国商业化同时，亿腾嘉和有望通过NewCo模式、自主出海的方式拓展国际市场，寻求增量空间。

关注并星标CPHI制药在线 9月30日，锐格医药宣布已与罗氏旗下公司基因泰克就下一代CDK抑制剂达成收购协议。根据协议条款，基因泰克将以8.5亿美元的首付款收购锐格医药的下一代CDK抑制剂，锐格医药还有资格根据未来某些预定开发、监管和商业化里程碑的实现情况获得额外的现金付款。基因泰克将负责全球临床开发、生产和商业化工作。锐格医药将继续管理正在进行的两项I期试验直至完成。预计该交易将于2024年第四季度完成。 目前，锐格医药管线中共2款在研CDK抑制剂，即RGT-419B、RGT-587。RGT-419B是锐格医药通过其自主知识产权的计算机加速药物设计平台CARD研制而成，为新一代CDK抑制剂，靶向CDK2/4/6，具有更加优化与平衡的激酶活性谱。RGT-419B对CDK2和CDK4具有亚纳摩尔级别的活性，同时对CDK6，9和GSK3β的选择性被控制在一定的范围内从而减少血液学和消化系统毒性。其个位数纳摩尔级别的CDK2激酶活性有利于克服Cyclin E/CDK2驱动的肿瘤耐药。 2022年2月11日，锐格医药RGT-419B的临床试验申请获得NMPA受理，为国内首个CDK2/4/6抑制剂。此前的2021年12月，RGT-419B已经获得FDA批准进行临床研究。去年12月，锐格医药宣布RGT-419B用于既往接受过CDK4/6抑制剂和内分泌治疗（ET）联合的HR+/HER2-晚期乳腺癌（ABC）患者获得积极的安全性和单药疗效数据。RGT-587是一款可穿越血脑屏障的CDK4选择性抑制剂，可用于治疗大脑转移瘤。 下一代CDK抑制剂研发迫在眉睫 在 HR+/HER2 - 类型的乳腺癌中，CDK4/6 途径常因 Cyclin D1 基因扩增或过表达、p16INK4a 基因突变或表达降低以及 Rb 蛋白功能丧失或异常磷酸化等机制异常激活，导致细胞周期失控、肿瘤增长。鉴于此，CDK4/6 成为乳腺癌治疗关键靶点，CDK4/6 抑制剂被开发并应用于临床，通过抑制 CDK4/6 的活性阻止 Rb 蛋白磷酸化，进而阻止细胞周期进程、抑制肿瘤细胞增殖。对于 HR 阳性 / HER-2 阴性晚期乳腺癌，内分泌治疗是主要方法，但会出现耐药情况。细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK) 4/6 抑制剂的研发和批准显著改变了HR+/HER-2 阴性晚期乳腺癌的诊疗模式。 自首款CDK4/6抑制剂哌柏西利（辉瑞）于2015年面世至今，全球已有5款CDK4/6抑制剂上市，其中有4款可用于治疗HR+/HER2-乳腺癌患者，分别是瑞波西利（Ribociclib）、哌柏西利（Palbociclib）、阿贝西利（Abemaciclib）、达尔西利（Dalpicilib）。 虽然疗效明确，但是CDK4/6抑制剂面临的两大问题依然不容忽视。一个是耐药问题，几乎所有晚期患者和部分早期患者，在接受CDK4/6i联合内分泌治疗后会都产生耐药。研究发现CDK4/6抑制剂的耐药机制主要分为两类，一类是细胞周期特异性耐药机制，包括其它细胞周期调控相关蛋白功能异常，包括CDK4/6下游蛋白Rb1突变或缺失会导致CDK4/6抑制剂耐药，其它CDK蛋白例如CDK2被异常激活从而代偿性促进细胞周期转换，导致CDK4/6抑制剂耐药。还有一个是毒副作用。目前CDK4/6抑制剂最常见的不良反应是中性粒细胞减少，主要原因可能是因为对CDK6的抑制作用导致的。但基本上这种轻度骨髓抑制在停药一定时间后会自行恢复。 下一代CDK抑制剂的开发目标主要是增效减毒，在克服CDK4/6抑制剂耐药的同时，减少脱靶毒性。热门靶点包括CDK2、CDK4等高选择性单靶点抑制剂，以及CDK2/4/6这样的多靶点抑制剂。 CDK4抑制剂：辉瑞领跑，恒瑞、百济竞速 CDK4/6抑制剂的临床治疗功效主要由CDK4驱动，而CDK6被认为更多与治疗毒性相关，于是CDK4作为升级版应运而生，有望改善有效性和安全性特征。CDK4抑制剂理论上比CDK4/6抑制剂毒性更低。CDK4i与ET联用在HR+、HER2-转移性乳腺癌患者中的早期临床探索试验中展现出良好的安全性和一定的有效性。 然而目前尚无相关药物获批上市。全球范围内，据智慧芽数据库也仅三款药物进入临床阶段，分别为辉瑞的PF-07220060、恒瑞的HRS-6209和百济神州的BGB-43395。其中，PF-07220060已率先迈进3期。 PF-07220060 是一种新型、强效、口服、选择性 CDK4 抑制剂，显著减少对 CDK6 的抑制。在2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）的乳腺癌大会上公布的1/2期试验（NCT04557449）的最新数据显示，此前对CDK4/6抑制剂耐药进展的乳腺癌患者，PF-07220060联合内分泌治疗完全缓解率（CR）为3%，部分缓解率（PR）为21.2%，疾病控制率(DCR)为81.8%，平均无进展生存期为8.1个月。 国内目前恒瑞和百济（从昂胜医药引进）的CDK4抑制剂也已经处于临床1期开发阶段。 百济这边打着BIC的口号，13.3亿美元的大手笔不知道最后能不能惊艳众人。在临床前阶段，BGB-43395已展现出比辉瑞的PF-07220060更强的抑制作用和选择性。且在GLP TOX研究中BGB-43395耐受性良好，未发生中性粒细胞减少症或肠胃毒性问题，展现了BIC的潜力。 CDK2/4/6抑制剂: 辉瑞、Nuvation Bio折戟，正大天晴NDA 2021年，Cancer cell发表的一篇研究文章，通过CRISPR方法筛选发现，CDK4/6抑制剂抵抗涉及的关键通路是cyclin E-CDK2和Myc信号通路的激活。该发现直接指导了CDK2/4/6抑制剂的研发，结果发现这种对CDK4/6抑制剂耐药的肿瘤模型仍然有显著的治疗效果。 在CDK2/4/6抑制剂的研发中，辉瑞应是走在最前端，于2018年2月就已经启动了CDK2/4/6 抑制剂PF-06873600药物的1/2a 期临床，但最终还是停止该药物研发，具体原因暂未公布。 无独有偶，2022年8月，Nuvation Bio宣布停止此前被广泛看好的CDK2/4/6抑制剂NUV-422的临床开发。NUV-422具备很强的血脑屏障渗透能力，因此在各类癌症以及颅内病灶的治疗中拥有良好的潜力。2021年12月，FDA授予新型CDK2/4/6抑制剂NUV-422快速通道资格认定，用于治疗高级别胶质瘤，包括多形性胶质母细胞瘤。 然而，由于临床试验多名患者出现葡萄膜炎，FDA暂停部分临床试验，公司内部风险收益分析后，决定停止CDK2/4/6抑制剂NUV-422的临床开发。其最主要的原因是，与NUV-422相关的葡萄膜炎的病因尚不清楚，并且其发展似乎不可预测，如果没有大量的进一步研究，难以制定有效的缓解计划。 无独有偶，辉瑞于2022年11月也停止了CDK2/4/6抑制剂PF-06873600药物的临床研究。 在CDK2/4/6抑制剂的研发中，辉瑞应是走在最前端，于2018年2月就已经启动了CDK2/4/6 抑制剂PF-06873600药物的1/2a 期临床，但最终还是停止该药物研发，具体原因暂未公布。 辉瑞和Nuvation Bio的先后折戟，丝毫没有影响国内药企的开发热情，仍有不少药企"头铁"地布局了CDK2/4/6抑制剂。比如正大天晴、石药集团、同源康、先声药业、锐格医药等，其中正大天晴的库莫西利的开发进度可谓遥遥领先，已经提交NDA， 其他同类产品尚处于早期临床阶段。 库莫西利是一种新型周期蛋白依赖性激酶2、4和6（CDK2/4/6）抑制剂，对CDK2、CDK4、CDK6激酶有不同程度的抑制效果，并且对CDK4激酶具有较强的抑制能力。研究结果显示，与阿贝西利相比，库莫西利对CDK2的抑制作用进一步提升，其增强的CDK2和CDK4抑制活性可能有助于在临床上克服目前CDK4/6抑制剂的耐药性问题。今年 7 月，CDE 已受理库莫西利联合氟维司群用于既往内分泌经治的 HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌适应症的上市申请。 参考来源：        1. Xu Z, Liu Y, Song B, et al. Discovery and preclinical evaluations of TQB3616, a novel CDK4-biased inhibitor. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2024; 107. 2. Bray F, Laversanne M, Sung H, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA: A Cancer Journal for Clinicians 2024; 74(3): 229-63. END END END END 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

北京时间9月8日晚上十一点半，WCLC大会的进入第二天的主席台口头报告环节，AK112一线治疗NSCLC的报告第一个出场，PPT亮出，头对头K药的PFS对照曲线和HR数据展现在台下以及线上的观众面前，所有人都沸腾了。 当之前投资者们还在讨论HR预期0.6是否给高了时，Harmoni2试验给了投资者巨大的超出预期的惊喜：HR值达到了0.5左右，头对头K药的对照PFS曲线非常漂亮。 这次，国产肺癌创新药在WCLC大会上“艳惊四座”，让全球医药界人士真正看到了中国创新药自研能力质的进步。 下一个时代，中国创新药将成为引领药物创新的中坚力量之一，十年饮冰的沉淀与努力，终于迎来了收获期。 01 AK112——惊艳全球的双抗弄潮儿 就在三个多月前，康方AK112（依沃西单抗）的Harmoni 1III期临床试验结果公布时，还引发了市场完全不同的解读，导致了康方股价经历了一场过山车，后来更加深度分析证明发生了数据解读上的巨大反转，康方又经历了一轮巨大的涨幅，AK112也迅速进入了商业化阶段：6月2日开出首张处方，到6月底短短一个月不到时间，其销售额达到了1.03亿元，向我们展示了一把“康方速度”。 如今，AK112再次给了众人一个超出预期的惊喜：WCLC大会上，当美国时间还在早上八点半时，中国时间是晚上十一点半，中国许多医药界人士和投资者正在深夜守着康方AK112一线治疗非小细胞肺癌的数据公布，看看是否能到达之前普遍预期的0.6-0.7，当PPT翻到那一页，大家看到了HR达到了0.51这个数字时，所有人都沸腾了。 关于AK112在一线治疗NSCLC临床数据上的解读，可以分两个维度来展开，一个是它头对头K药方面的数据，在一线用药上实现的质的飞跃；另一个是它作为一个双抗而言，与PD-1和VEFG两个单抗联用相比，是否具有显著的优势。 在第一个维度上，有了这一次头对头K药的试验，这个比较的结果是非常直观的。 患者基线上，AK112组198人，K药组200人，NSCLCIII期和IV期人数上基本相同，差距人数小于等于1，PD-L1 TPS指标上，≥50%亚组和＜50%亚组的人数也基本相同，差距小于等于2。不过，在脑转移上，K药组略多6人，但也不构成显著的差异。总体而言，患者基线方面，两组实现了较为完美的平行对照。 在最后试验结果上，mPFS曲线如图所示，非常具有差异化。K药的mPFS为5.82个月，而AK112达到了11.14个月，其相较于K药提升了5.3个月。而HR也达到了超预期的0.51。最后的ORR上，AK112的ORR达到了惊人的50%，而K药的数据为38.5%，DCR分别为89.9%和70.5%，同样有非常显著的差异化疗效。 从亚组上来看，重点应关注鳞癌亚组的数据，一方面是因为此前贝伐珠单抗这类VEGF单抗在进行NSCLC鳞癌临床时折戟沉沙，在II期临床试验中，8名贝伐珠单抗组患者死于严重的不良反应，如大咯血等，因此，VEGF类型抗体能不能用于鳞癌非常值得关注；另一方面，AK112的另一项III期临床——头对头替雷利珠单抗就是针对NSCLC鳞癌适应症。 而值得欣慰的是，在鳞癌的亚组中，AK112在疗效以及安全性方面均表现十分良好。疗效方面，其HR达到了0.48，还高于总的HR值。安全性方面亦然，鳞癌亚组中III级及以上不良反应发生率为22.2%，低于合并后大组AK112的数字29.4%；严重不良反应发生率上，鳞癌亚组中AK112的比率为18.9%，合并后大组的比例为20.8%，同样低于大组的比例。 也就是说，在鳞癌亚组中，AK112在疗效和安全性上的表现是强于非鳞癌亚组的。这是个非常具有里程碑意义的验证，给后期AK112头对头替雷利珠单抗治疗非小细胞肺癌鳞癌的III期临床预期打了一剂强心针。 而第二个维度来说，或许现在仍然没有特别明确的答案，可以说二者各有千秋，但有一点可以肯定的是，AK112相对于PD-1和VEGF两种单抗联用而言，做到了一项之前联用疗法所没有做到的事情：直接进入一线治疗广泛的一线NSCLC适应症。 会有人用LUNG-MAP S1800A临床试验举例子来非头对头比较AK112，但二者并不好比较，因为该试验中雷莫芦单抗联用K药治疗的是免疫检查点抑制剂耐药后的NSCLC患者。 而信达的Orient-31同理，它的联用主要针对的是EGFR-TKI治疗失败后的后线治疗情况。 倒是LEAP-007这项三期临床，是在用K药联用VEGF抑制剂仑伐替尼，用于NSCLC的一线治疗，可惜的是该项III期临床后来失败了。 目前能够进行类比的可能只有ABCP（PD-L1＋VEGF＋卡铂＋紫杉醇）四药联合疗法治疗非小细胞肺癌，但该疗法用药过多，且只能用于非鳞状非小细胞肺癌的适应症。而事实上它非头对头的数据也确实不如AK112，在ABCP对照BCP（除去PD-L1单抗）的结果中，HR值为0.62。当然，非头对头的比较仅用来参考，用来严谨对照不恰当。 这是目前来看的现状，两药联用的疗法目前还没有III期临床成功的案例，而四药联合虽然走力大砖飞的路线得到了一定的疗效，但无论是从适用性广泛角度考虑还是从疗效考虑，都不如AK112。 两药联用这种上个时代没有得到在一线治疗突破的瓶颈，如今已经被下一个时代的双抗降维打击，成功进入杀入一线治疗。至于许多人担心在如今一线EGFR TKI药物如此内卷的情况下，AK112在一线能否杀出重围这件事情，这就属于杞人忧天了。 目前肺腺癌中驱动基因未知的比例占比34%，肺鳞癌驱动基因未知的比例占比56%，驱动基因未知说明这个市场是小分子抑制剂还无法涉足的领域，而这个领域之前的一线大多是归K药这类PD-1单抗的，而之后，这一大块市场都将要被AK112降维打击。 从患者的角度来说，驱动基因阴性的患者依然有活下去的权利，他们依然需要更新一代的药物来进行前线治疗；从商业化的角度来说，一个EGFR突变养活了中国奥希替尼，伏美替尼和阿美替尼三个巨大单品去三分天下，如今AK112还没有同等疗效的药物去和它竞争驱动基因阴性的NSCLC市场，能触碰到的天花板将非常之高。 02 伏美替尼——艾力斯的宝藏单品 2024年上半年，艾力斯的销售额达到了15.76亿元，相比去年同期直接翻了一倍，在15.76亿元中，98.7%的营收皆由伏美替尼所贡献。这款第三代EGFR TKI成就了伏美替尼，也成就了海外权益所有者——ArriVent。 伏美替尼的尽管目前实现了半年超过15亿元的销售收入，且爬坡极为迅速，但其适应症拓展上还远远没有到瓶颈期，其EGFR 20外显子插入突变非小细胞肺癌的二线治疗和一线治疗都进入了注册性临床的状态，其一线疗法已经被FDA授予了突破性疗法认定，正在ArriVent那做的风生水起。 在这次WCLC大会中，它同样获得了一次在主席台上做口头汇报的机会，主要内容是关于一线治疗EGFR PACC突变非小细胞肺癌患者的研究（FURTHER），该研究目前在ArriVent管线中处于临床Ib期阶段，较为早期。当然，在EGFR突变类型中，PACC突变型占比并不算大，约占所有EGFR 突变的12%，其突变位于ATP结合口袋的内侧表面或螺旋C端，影响三代TKI的结合，奥希替尼在应对该类突变时效果尤其不好。 目前临床上，二代TKI可能是一个解决办法。二代TKI是夹在一代和三代中间的TKI抑制剂，典型的是阿法替尼，在一代的基础上可以抑制HER家族中的HER2和HER4，属于用泛性抑制HER家族的方式来达到一定解决一代耐药突变的效果。当时它带来了一代TKI耐药后的解决办法时也带来了严重的不良反应。 但二代处于一个非常尴尬的位置，二代tki的代表阿法替尼出现在2013年，但是两年后奥希替尼便横空出世，特异性抑制T90M，不仅作为后线疗法十分惊艳，安全性明显优于前面两代。此后就是奥希替尼横扫NSCLC EGFR突变的时代，二代也没来得及在这个适应症留下一些浓墨重彩。 （图源：明湛药学） 根据UNICORN研究，阿法替尼在面对PACC突变情况时有着不错的疗效。但如上文所述，二代TKI并不算是好的解决办法，它的心血管毒性一直是个棘手的问题，对于患者而言会造成非常大的副作用。 三代TKI的药王奥希替尼无法解决该突变带来的问题，而二代TKI能解决但毒性非常大，如今正是需要一款全新的三代TKI来重塑该突变治疗格局之时。 而此次WCLC大会上的数据，将给予伏美替尼非常大的赋能。此外，在目前该突变的竞争格局上，伏美替尼是走在了非常前列。 03 他雷替尼——脑转移的满分答案 他雷替尼作为一款ROS1 TKI，虽然没有EGFR TKI那样有着总量那么大的蛋糕，但其主打的就是差异化竞争，在自身的高垂度领域做出足够的独占性。由于ALK和ROS1的激酶活性区域有70%的相似性，因此许多ALK抑制剂会被用做ROS1突变患者的治疗。 但其中有一些状况ALK抑制剂并没有办法应对，例如脑转移患者血脑屏障的问题。尽管克唑替尼作为ROS1阳性一线疗法的有效率高达70-80%，mPFS达到了19.2个月。但克唑替尼无法通过血脑屏障，对于脑转移患者疗效较差。 而他雷替尼的横空出世，不仅是为了去改善脑转移患者的情况，更是为了改变ROS1突变患者的用药格局：开发专属于ROS1基因突变的靶向药物。 在TRUST-I研究中，他雷替尼用于一线治疗的cORR高达92.5%，而对于经克唑替尼治疗的患者，其cORR达到52.6%，可以说是ROS1领域针对克唑替尼耐药之后的全新一代TKI；而在脑转移方面，在可测量脑转移灶的患者、中，他雷替尼的颅内客观缓解率（IC-ORR）高达91.7%，颅内疾病控制率（IC-DCR）更是高达100%。这个数字，可以堪称是脑转移的满分答案。 基于关键临床II期TRUST-I研究的积极结果，他雷替尼两项NDA被NMPA授予优先审评资格，离商业化仅有一步之遥。 而在本次的WCLC大会中，将会公布TRUST-II(NCT04919811)的研究结果。在去年10月，葆元医药已经公布了其部分中期数据，一线治疗方面（16%接受过化疗），经确认的客观缓解率(cORR)达到了92%；对存在脑转移的患者，cORR为80%；而在21例接受过ROS1 TKI治疗的患者（52%接受过化疗）中，cORR也达到了57.1%；脑转移患者亚组的cORR更高，达到了62.5%；mPFS为11.7个月。 这项专门针对脑转移的小分子大杀器，一方面在ROS1抑制剂领域将要迭代原来的ALK抑制剂疗法，另一方面其对脑转移的特殊效果，也大大加深了其本身的竞争壁垒。 在商业化的路途上，这类单品属于护城河极深的那一类。 结语：本次WCLC大会，国产肺癌创新药的表现让医药界彻底沸腾了一把，扫除了一波之前情绪不振的阴霾。 在未来，中国针对肺癌这一大癌种的创新药还有非常多的迭代空间，例如即将到来的TROP2 ADC等药物，一方面各种新一代药物之间的联用是趋势，另一方面，这些新型疗法的出现也让突变基因阴性的患者有了更加多样性的选择。 下一个时代将会在联用过程中让ADC入局，这方面，上文提到的康方已经在准备它的ADC管线，而阿雷替尼的权益方之一信达更是ADC领域的大玩家。对于肺癌这个癌种而言，未来的趋势便是后线治疗手段越来越丰富，会有更多药物让突变基因阴性的患者获得更加长的无进展生存期。癌症慢病化的时代，终归会靠一线接一线的疗法给叠出来。 免责声明 “药渡Daily”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。