Taletrectinib

2026年4月22日，美国癌症研究协会（AACR）年会于圣地亚哥圆满落下帷幕。作为全球规模最大且最具影响力的癌症研究盛会，本次会议汇聚了肿瘤基础转化与临床研究的最新突破。从会议公布的众多数据来看，抗肿瘤药物研发已全面告别单一靶点抑制的初级阶段，迈入了由多重机制协同与技术平台迭代驱动的新阶段。中国创新药企在本届大会上表现尤为亮眼，不仅在抗体偶联药物与双特异性抗体领域占据数量优势，更在多个前沿底层机制探索中扮演了引领者角色。 一、抗体偶联药物架构的颠覆性重构 抗体偶联药物无疑是本届AACR年会上最炙手可热的赛道。研发重心已从单纯的靶点创新转向分子架构的升维重构，双特异性抗体偶联药物与多载荷平台集中爆发，标志着该领域全面跃升至下一代革命。 双特异性及多特异性ADC设计成为最显著的发展趋势。君实生物公布了其首个双抗ADC产品JS212的首次人体临床数据。这是一款靶向EGFR和HER3的双抗ADC，在纳入57例重度经治晚期实体瘤患者的I/II期研究中展现出令人鼓舞的抗肿瘤活性。在可评估疗效的患者中，总体客观缓解率达到29.2%。特别是在接受过免疫检查点抑制剂治疗的食管鳞状细胞癌患者中，客观缓解率达到45.5%，在第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂经治的EGFR突变型非小细胞肺癌患者中，疾病控制率高达90.0%。安全性方面，最常见的不良事件为血液学毒性，整体安全性特征良好。强生旗下基于多禧生物技术平台开发的EGFRxMET双抗ADC JNJ-95437446也公开了临床前数据，展现了与埃万妥单抗一致的靶点结合能力及强效细胞毒性。 多特异性设计进一步突破技术边界。安领科生物发布的ALK208是一款PD-L1/B7-H3/VEGF三特异性ADC，该分子在单药层面整合了直接杀伤肿瘤细胞、免疫检查点阻断与抗血管生成三重作用机制，临床前数据证实其抗肿瘤杀伤效果显著优于双特异性ADC。 为攻克肿瘤异质性与耐药性难题，双载荷乃至三载荷ADC成为行业新风向。拓济医药的TJ106作为HER2双表位双载荷ADC，在涵盖HER2低表达及德曲妥珠单抗耐药的模型中展现出强效活性。普灵生物的PLB-015搭载拓扑异构酶I抑制剂与ATR抑制剂，专门针对TOP1抑制剂耐药设计。映恩生物的DB-1326通过拓扑异构酶I抑制剂与新型海洋生物碱衍生物协同，实现了持久的抗肿瘤效果。Araris Biotech更是推出了首创的Nectin-4三载荷ADC ARC-401，在多种异种移植模型中证实单药多重组毒素整合设计可显著提升疗效，为克服联合用药的复杂性提供了全新方向。 表1. 2026 AACR会议国内创新药及临床研究结果 二、靶向与免疫微环境调控的深度融合 将细胞毒药物递送与免疫微环境调控相结合，是本届大会的另一大亮点。PD-L1在本次会议中作为ADC递送靶点的出现频率显著提升，反映出ADC技术正与免疫调控深度绑定。 维立志博开发的LBL-061是一款靶向EGFR与PD-L1的双特异性抗体偶联药物，通过阻断肿瘤增殖信号与免疫逃逸通路实现双重打击。博奥信生物的BSI-730与BSI-737、德琪医药的ATG-125均采用了直接杀伤联合免疫检查点抑制的双重机制，在杀伤肿瘤细胞的同时解除局部免疫抑制。更具突破性的是T细胞衔接器与ADC的边界融合，维立志博的LBL-054作为靶向CDH17与CD3的T细胞衔接器偶联药物，将T细胞激活与毒素递送机制合二为一，为消化系统肿瘤的高效低毒治疗提供了全新路径。 在纯粹的免疫治疗领域，新型靶点的探索不断深入。由F. Barlesi教授公布的MATISSE研究探索了CD39与PD-L1双重抑制在可切除非小细胞肺癌新辅助治疗中的应用。CD39外核苷酶介导免疫抑制性腺苷的产生，IPH5201联合度伐利尤单抗及化疗在PD-L1大于等于50%的患者中，病理学完全缓解率达到了50%，显著超越了历史对照数据，证实了逆转腺苷通路在克服免疫治疗耐药中的显著潜力。三、肺癌靶向治疗的精准深化与耐药破解 非小细胞肺癌的靶向治疗在本届大会上迎来了从早期到晚期的全面数据更新，策略前移与精准化趋势愈发明显。 在可切除早期非小细胞肺癌领域，吴一龙教授报告了围手术期阿得贝利单抗联合化疗的III期研究中期分析结果。与安慰剂联合化疗相比，该方案显著改善了无事件生存期与主要病理缓解率，根治性手术率达到88.8%，病理学完全缓解率提升至31.1%。探索性分子残留病灶分析显示，术前ctDNA清除与更好的病理缓解及生存预后高度相关，为围手术期风险分层提供了潜在的动态生物标志物。 图1.阿得贝利单抗联合化疗的III期临床研究结果 晚期驱动基因阳性肺癌的新药研发持续突破耐药瓶颈。针对ALK阳性非小细胞肺癌，柳影教授报告了新型高选择性ALK抑制剂地罗阿克对比克唑替尼的III期研究。地罗阿克组研究者评估的中位无进展生存期达到29.50个月，显著优于克唑替尼组的12.94个月。在基线存在可测量颅内病灶的患者中，地罗阿克展现出91.7%的颅内客观缓解率，确立了其在脑转移患者中的强效优势。 针对三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂耐药后最常见的C797S突变，谢展鸿教授公布了四代EGFR-TKI HS-10504的首次人体研究数据。在推荐二期剂量下，该药在EGFR C797S突变晚期非小细胞肺癌患者中取得了47.1%的确认客观缓解率和91.2%的疾病控制率，且安全性可控，成功填补了这一庞大临床需求空白。 HER2突变非小细胞肺癌的治疗格局也在重塑。陆舜教授报告了瑞康曲妥珠单抗联合阿得贝利单抗一线治疗的随机II期队列数据。联合方案与单药均展现出超过69%的客观缓解率，早期数据提示加入免疫治疗具有无进展生存期改善趋势，且与疾病控制持久性相关。此外，钟华教授报告的B7-H3靶向ADC Risvutatug rezetecan联合阿得贝利单抗治疗经治非鳞非小细胞肺癌研究也取得了47.1%的确认客观缓解率与11.2个月的中位无进展生存期，展现了ADC与免疫协同的广阔前景。 图2.瑞康曲妥珠单抗联合阿得贝利单抗一线治疗的随机II期临床研究结果四、小分子靶向药物的底层逻辑革新 除大分子药物外，小分子创新药在作用机制与靶向降解领域同样取得实质性突破，分子胶与新型底物抑制剂成为焦点。 分子胶降解剂在多个难治靶点上展现出非凡潜力。Neomorph公布的NEO-811是一款靶向ARNT的分子胶，在肾透明细胞癌模型中强效抑制下游VEGF转录并引起肿瘤消退。Tango Therapeutics的TNG961通过降解HBS1L，为FOCAD缺失型肿瘤提供了超过100倍选择性的新型治疗策略。Triana Biomedicines的TRI-611作为强效且能穿透中枢神经系统的ALK分子胶降解剂，旨在克服传统抑制剂的耐药突变，已获美国食品药品监督管理局快速通道资格。Amphista Therapeutics的AMX-883则避开了传统的Cereblon或VHL途径，通过DCAF16 E3泛素连接酶实现皮摩尔级别的BRD9降解，在急性髓系白血病模型中疗效优于维奈克拉。 在传统激酶抑制之外，针对细胞周期底物相互作用的小分子取得进展。诺华的ECI830作为高选择性CDK2抑制剂，在CCNE1扩增的实体瘤中展现出显著抗增殖活性。CirclePharma的CID-078作为首个口服生物可利用的Cyclin A/B RxL底物相互作用环状抑制剂，在RB通路破坏的肿瘤模型中实现了剂量依赖性的肿瘤消退。五、新兴靶点拓展与肿瘤防控阵线前移 在HER2与EGFR等热门靶点的设计持续升级之外，大量具有潜力的新兴靶点在本届大会上被发掘。胎盘碱性磷酸酶成为备受关注的新靶点，复宏汉霖、微芯生物等多家企业均在该领域密集布局。钙黏蛋白17虽然在正常消化道组织中有生理性表达，但华深智药、齐鲁制药等企业通过双抗ADC等创新设计有效提升了靶向特异性。生长抑素受体2的开发边界也从核药领域拓宽至ADC赛道，基石药业开发的SSTR2与DLL3双特异性ADC在小细胞肺癌中展现出强效活性。强生旗下靶向ENPP3的ADC JNJ-89862175在肺癌和肾癌来源的模型中实现了单次给药后的肿瘤完全消退。 值得关注的是，本届AACR大会明确释放出肿瘤防控阵线大幅前移的信号。基于多组学与液体活检的无创早筛技术、结合人工智能的影像病理微小病灶识别技术持续突破，推动肿瘤研究从以治疗为中心向以预防与早期干预为中心加速转变。六、实体瘤精准递送疗法迎来爆发期 2026年AACR会议上，海外创新药领域同样展现出强劲研发活力，安进、诺华、罗氏、Moderna、第一三共等多家头部药企集中披露核心管线临床数据。从技术布局看，单抗、双抗、ADC、mRNA肿瘤疫苗、TIL疗法、溶瘤病毒、核药等多元技术路径全面落地，覆盖结直肠癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌、胰腺癌等高发癌种。 疗效层面，多款药物展现突出潜力：Moderna mRNA-4359针对局部晚期黑色素瘤的1L治疗ORR达83%，成为会议亮点；第一三共Taletrectinib在ROS1+ NSCLC一线治疗中实现89.80%的高ORR，中位无进展生存期达46.1个月；Revolution Daraxonrasib针对1L胰腺癌的ORR达59%，为难治癌种提供新突破；而Revolution针对经治RAS NSCLC的38% ORR、KSQ-001EX对黑色素瘤的33% ORR，也进一步丰富了各线治疗选择。 安全性方面，多数药物3级及以上不良反应可控，如罗氏RG7802+RG7827在结直肠癌治疗中安全性可管理，Moderna mRNA-4359与K药联用的3级以上不良反应仅33%；部分药物虽存在常见不良反应，但未出现严重安全风险。 整体而言，此次AACR会议不仅凸显了mRNA、双抗、核药等前沿技术的突破价值，也展现了海外药企在肿瘤创新药研发中对高发癌种、难治领域的精准布局，为全球肿瘤患者带来了更多潜在治疗希望。 表2. 2026 AACR会议国外创新药及临床研究结果 七、结语 总的来说，2026年AACR年会是全球抗肿瘤药物研发迈向深层机制创新时代的一个缩影与起点。从单抗到多抗，从单载荷到多载荷，从单纯靶向递送到免疫微环境重塑，抗体偶联药物的技术边界正在以前所未有的速度向外延伸。小分子领域借助分子胶与结构生物学突破，正不断攻克既往不可成药的靶点。值得注意的是，中国创新药企在此次盛会中实现了从跟跑到并跑乃至部分领跑的结构性跃迁，在多个前沿赛道展现出具备全球竞争力的创新底色。同时，海外大药企也在mRNA疫苗、核药及难治癌种精准递送上屡创佳绩。当前，抗肿瘤药物研发的战略重心正逐渐由晚线治疗向早期干预拓展。伴随国内外创新研究体系的协同演进，现有的诊疗格局正经历深刻重构。预计未来十年，上述前沿治疗手段将加速向临床实践转化，成为实质性提升肿瘤患者长期生存率的关键阶段。 参考文献： 1. https://www.aacr.org/ 2. https://www.junshipharma.com/ 3. https://www.dualitybiologics.com/ 4. https://www.akesobio.com/ 5. https://www.beonemedicines.com.cn/ 作者：栗雅，主要从事药物质量控制与分析检测等方面工作。 立即扫码加入药事纵横交流群