Normobaric Hyperoxia Combined With Intravenous Thrombolysis for Acute Ischemic Stroke (OPENS-3)
The purpose of this study is to determine the efficacy and safety of Normobaric Hyperoxia combined with intravenous thrombolysis for acute ischemic stroke.
Normobaric Hyperoxia Combined With Intravenous Thrombolysis for Acute Ischemic Stroke:Longterm Outcome (OPENS-3L)
The purpose of this study is to determine the long-term efficacy and safety of Normobaric Hyperoxia combined with intravenous thrombolysis for acute ischemic stroke.
The Investigation of the Dose Range of Remimazolam Besylate in Different Age Groups of Adults and Its Effects on Hemodynamics
This is a multicenter, randomized, parallel, controlled clinical study of patients at different ages underwent elective non-cardiac surgery under general anesthesia. The aim of this study is to explore the dose range of remimazolam besylate for patients at different ages, to provide guidance for anesthesia induction and maintenance of remimazolam besylate. And to investigate the incidence of perioperative hypotension and postoperative related organ dysfunction in patients received total intravenous anesthesia with remimazolam besylate, compared with propofol.
100 项与 首都医科大学附属北京世纪坛医院 相关的临床结果
0 项与 首都医科大学附属北京世纪坛医院 相关的专利(医药)
4月8日上午,2024年度“爱卫新征程 健康中国行”科普专项行动在云南省昆明市启动。本次活动由全国爱国卫生运动大会组委会指导,中国家庭报社、北京大学肿瘤医院云南医院主办,江苏恒瑞医药股份有限公司、连云港市恒瑞慈善基金会公益支持,旨在深入贯彻习近平总书记关于爱国卫生运动的重要指示精神,充分发挥广大医疗卫生机构及医务人员在健康科普工作中的主力军作用,推动“每个人是自己健康的第一责任人”理念深入人心。
2024年度“爱卫新征程 健康中国行”科普专项行动启动会现场
全国爱卫办副主任、国家卫生健康委规划发展与信息化司司长毛群安,云南省卫生健康委副主任何梦煌,上海市卫生健康委副主任陆韬宏,陕西省卫生健康委党组成员、副主任余立平,河南省鹤壁市人民政府副市长李小莉,陕西省安康市人民政府副市长、市爱卫会主任柴丽,昆明医科大学副校长吴红明,国家卫生健康委规划发展与信息化司综合处处长金玉军,昆明市人民政府副秘书长王保定,昆明市卫生健康委党委书记刘玉珍,北京大学人民医院骨关节科主任林剑浩,北京大学肿瘤医院云南医院执行院长吴楠,江苏恒瑞医药股份有限公司副总经理霍仕文出席启动会。全国爱国卫生运动大会组委会秘书长,中国家庭报社执行社长、执行总编辑宦小晶主持活动。
全国爱卫办副主任、国家卫生健康委规划发展与信息化司司长毛群安讲话
全国爱卫办副主任、国家卫生健康委规划发展与信息化司司长毛群安在讲话中指出,新时期爱卫工作要把健康知识传播作为一项重要任务,健康知识普及行动作为健康中国行动15个专项行动之首,它是整个健康中国行动的基础。“健康中国,科普先行”,通过知识、技能的传播,让广大公众了解自己的健康状况,了解影响健康的因素以及如何维护自身和家人的身体健康,这就是科普的重要性。近年来,在广大医务工作者的积极参与之下,公众的健康素养水平大幅度提升,但是致病因素与生活方式息息相关的重大慢病防治仍需科普助力。这就需要全社会形成合力,尤其医疗卫生系统是主战场、医务人员是主力军,做到“健康中国,医者先行”。广大医务人员要发挥自己的专业所长,把健康科普融入到“预防-医疗-康复”全链条,推动“以治病为中心”向“以人民健康为中心”转变。希望医疗机构建成健康促进型的医疗机构,重视健康教育和健康科普,不断加强科普队伍建设,发挥专业技术优势,创新科普方式、提高科普效率。同时,希望有更多的专家、社会组织、学(协)会、企业参与其中,使健康科普工作得到全社会的关注,得到全民的参与,让“每个人是自己健康的第一责任人”理念深入人心。
北京大学肿瘤医院云南医院执行院长吴楠致辞
北京大学肿瘤医院云南医院执行院长吴楠在致辞中表示,该院作为国家肿瘤区域医疗中心建设单位,肩负着服务和保障云南省居民及周边区域群众生命健康的伟大使命,将践行爱国卫生运动,作为义不容辞的责任和义务。该院长期以来积极推进“管慢病”专项行动,以提高癌症年生存率、癌症防治知识知晓率、重点癌种早诊率为目标,以早诊早治项目为抓手,以肿瘤防治科普宣传为着力点,建立云南省肿瘤防治科普专家队伍,推动肿瘤防治及健康管理工作的深入开展。未来,该院将努力建设成为服务优质、特色鲜明、医疗卓越,辐射南亚、东南亚的高水平的国家肿瘤区域医疗中心。
江苏恒瑞医药股份有限公司副总经理霍仕文发言
科普专项行动公益支持单位代表、江苏恒瑞医药股份有限公司(以下简称恒瑞医药)副总经理霍仕文在发言中表示,2024年度“爱卫新征程 健康中国行”科普专项行动的意义不仅在于提升公众的健康意识,更在于以实际行动践行健康中国战略。他还结合恒瑞医药的初心使命和实践,分享了恒瑞医药专注于以患者为中心的公益项目,参与患者关爱、兴教助学、防灾减灾、脱贫攻坚等公益慈善项目,以及与各大高校、科研院所及医疗机构展开的产学研合作项目,促进产业高质量发展等回馈社会的生动实践。“今年3月,恒瑞医药与北京大学肿瘤医院云南医院正式签署战略合作协议,将进一步深化合作,加快科研创新,共同为服务健康事业贡献力量。”
全国爱国卫生运动大会组委会秘书长,中国家庭报社执行社长、执行总编辑宦小晶主持启动会
活动现场宣布2024年度“爱卫新征程 健康中国行”科普专项行动正式启动。
2024年度“爱卫新征程 健康中国行”科普专项行动启动仪式。左起:江苏恒瑞医药股份有限公司副总经理霍仕文,昆明市人民政府副秘书长王保定,昆明医科大学副校长吴红明,全国爱卫办副主任、国家卫生健康委规划发展与信息化司司长毛群安,云南省卫生健康委副主任何梦煌,中国家庭报社执行社长、执行总编辑宦小晶,北京大学肿瘤医院云南医院执行院长吴楠
在北京大学肿瘤医院云南医院副院长彭炜的主持下,别开生面的健康科普公益讲座迈出了2024年度“爱卫新征程 健康中国行”科普专项行动的第一步。北京大学人民医院关节科主任林剑浩作了题为《骨关节炎的运动治疗》的分享,北京大学肿瘤医院云南医院、云南省肿瘤医院、昆明医科大学第三附属医院临床营养科营养师何道强以《科学饮食 享“瘦”健康》为题进行了分享。真实的案例、生动的讲解,让在场听众受益匪浅。
北京大学人民医院关节科主任林剑浩以《骨关节炎的运动治疗》为题进行分享
北京大学肿瘤医院云南医院 云南省肿瘤医院 昆明医科大学第三附属医院临床营养科营养师何道强以《科学饮食 享“瘦”健康》为题进行分享
活动同期在北京大学肿瘤医院云南医院门诊楼前举行了科普咨询活动。现场,首都医科大学附属北京世纪坛医院肝胆外科主任医师陈建飞,北京大学肿瘤医院乳腺癌预防治疗中心主任医师范照青,上海中医药大学附属曙光医院外科专业主任医师李喆,上海交通大学医学院附属第九人民医院黄浦分院乳腺外科(兼乳腺疾病研究室)主任医师汪成,上海交通大学医学院附属仁济医院肿瘤科主任医师肖秀英,上海市第十人民医院肿瘤科副主任医师郭献灵,复旦大学附属华山医院胰腺外科副主任医师李恒超,北京大学第一医院骨科副主任医师王冰为患者答疑解惑。
图为科普咨询活动现场
本次“爱卫新征程 健康中国行”科普专项行动贯穿2024年全年,期间将邀请国内权威专家,前往全国各地医院、企业、学校、社区等传播健康知识,组织科普讲座,开展科普咨询,服务基层群众。活动是丰富爱卫工作内涵,创新工作方式方法的生动写照,彰显着社会各界把健康科普工作进行到底的决心,将对进一步动员广大群众积极参与爱国卫生运动和健康中国行动,助力推进健康中国建设产生深远影响。
近年来,生物医药行业风起云涌,创新药发展迅速,热门领域竞争激烈。为了让世界进一步领略中国快速发展的医药创新实力,CPHI China将在展会同期携手广东医谷、灵德医药推出“第八届中国生物制药峰会”,共同探究细胞与基因治疗的创新与突破,生物药物产业发展概况、创新药物注册及项目管理等热门话题,发掘生物医药合作机遇。 第八届中国生物制药峰会 会议时间:2023年6月19-20日会议地点:上海新国际博览中心(浦东)E1馆M15会议室主办单位:中国医药保健品进出口商会上海博华国际展览有限公司广东医谷灵德医药扫描上方二维码即刻报名听会会议议程2023年6月19日 下午细胞与基因治疗创新峰会——第23届中国医疗产业高峰论坛14:00-14:30签到14:30-14:35主持开场朱巍巍,广东医谷国际医疗产业创新中心14:35-14:45开场致辞谢嘉生,广东医谷执行总裁投资机构代表14:45-15:15环状RNA研究进展与应用前景高璐,圆因生物CEO15:15-15:45干细胞/外泌体的数字化、自动化、规模化、封闭化、活性化(DASEA)生物智造平台的研发及转化——从实验室研究到临床应用张智勇,国家科技进步奖一等奖获得者、国家重大人才工程特聘专家、教授、博导、广东省政协委员15:45-16:05细胞和基因治疗产品的临床研发策略与发展韩海雄,有临医药首席医学官16:05-16:35晚期恶性实体瘤基因免疫细胞治疗研究前沿钟晓松,美国国防部疾病卫生监督中心前终身研究员、卡瑞济首席科学家16:35-17:20圆桌对话——细胞和基因治疗药物新技术发展趋势与临床转化主持人:韩海雄,有临医药首席医学官圆桌嘉宾:1.张智勇,国家科技进步奖一等奖获得者、国家重大人才工程特聘专家、广东省政协委员2.钟晓松,美国国防部疾病卫生监督中心前终身研究员、卡瑞济首席科学家3.喻晶,幂方资本合伙人4.高璐,圆因生物CEO5.陈一军,南京元迈细胞生物科技有限公司联合创始人兼CEO6.周国庆,上海荣瑞医药科技有限公司董事长兼首席执行官17:20-17:30会议结束,观展交流2023年6月20日 上午10:00-10:30生物医药CGT新药的现状与未来发展王智锋,北京灵德医药科技有限公司董事长兼任首席执行官10:30-11:00核酸药物产业发展分析与研究实例蒋云,北京荷塘生华医疗科技有限公司常务副总经理11:00-11:30细胞药物注册法规要点刘实,北京玛思塞尔生物技术有限公司联合创始人11:30-12:00干细胞治疗膝骨关节炎CMC及临床肖明博士,上海爱萨尔生物科技有限公司临床总监嘉宾介绍高璐圆因(北京)生物科技有限公司首席执行官博士,北京大学生物系,获美国南加利福尼亚大学分子微生物学及免疫学博士、美国路德维希癌症研究所博士后,曾在美国加州大学圣地亚哥分校穆尔斯癌症中心从事科研工作。历任罗氏传染病领域研发负责人与乙肝中国临床开发负责人,恒瑞控股子公司瑞利迪生物医药、瑞可迪生物医药、上海拓界生物医药执行董事等职务。领导了多个mRNA、siRNA、ADC等新型技术平台建设和转化,领导过传染病、肿瘤、免疫及代谢性疾病的新药研发策略及全球多中心临床试验,拥有丰富的研发及产业化管理经验。张智勇国家科技进步奖一等奖获得者、国家重大人才工程特聘专家、教授、博导、广东省政协委员国家重大人才工程特聘专家,呼吸国重组织工程组长,广东省高校生物医学工程技术中心主任,广东省政协委员。作为第一与主要完成人荣获国家科技进步一等奖、教育部自然科学一等奖等15项国内外奖项,在领域内权威期刊《Adv Sci》、《Bioactive Materials》等发表SCI论文70余篇,一作/通讯48篇, IF>15的一作/通讯论文有15篇,H指数33;申报国际、国内专利30余项;预研与制定相关行业标准3项(发布1项)、团队标准17 项(发布6项)。多项科研成果已进入临床转化及产业化阶段:开发了DASEA生物智能制造平台,用于细胞和外泌体的“数字化、自动化、规模化、封闭化、活性化”生产,克服了传统二维细胞培养系统在可扩展临床应用中的瓶颈。DASEA生物智造平台降低了细胞制备的成本,提高了细胞制备的质量与稳定性,可有效促进再生医学等细胞治疗技术的转化。韩海雄有临医药首席医学官早期在中科院生化所专注于肿瘤病因的基础研究,并从事抗肿瘤药物分子发现的研发工作,后转向抗肿瘤药物的临床研发。对肿瘤的基础研究和药物研发整个链条有第一手经验及深刻认识。近10年主导负责30多个肿瘤新药项目从立项,研发策略制定,IND申报,试验开展,研究总结的全过程医学工作。钟晓松美国国防部疾病卫生监督中心前终身研究员、卡瑞济首席科学家博士生导师、教授、国家海外特聘专家。2020北京医学科技奖,2021联合国顾氏和平奖。曾任首都医科大学附属北京世纪坛医院临床基因与细胞工程中心主任。钟教授是国际上最早第三代CAR-T创始人,华人最早从事CAR-T研发者(见2005 CANCER RESEARCH),同时也是在国际上首次提出将干细胞样T细胞(Tscm)用于肿瘤免疫治疗:在Dr.Rosenberg Steven实验室工作期间,为Dr.Rosenberg实验室成功引进CAR-T技术用以治疗血液肿瘤与实体瘤的前期临床研究,参与Yescarta 的设计中第一次成功治愈晚期淋巴瘤(2010 Blood ),并首次提出将干细胞样T细胞用于癌症治疗之中(论文发表于Nature Medicine,在PubMed上单引用达500余次),其它相关SCI研究论文40多篇,在基因和细胞治疗领域申请国际和国家专利20多项,也是亚太基因和细胞治疗协会细胞研究领域负责人之一,还是多个协会主要负责人。喻晶幂方资本合伙人任幂方健康基金合伙人,履职基金管理和投资工作。具有约二十年生物医药相关临床前及临床研发经验,擅长多个细分领域和不同阶段的投资,并主导完成多个生物医药项目投资。毕业于巴黎大学,具有临床药理学和分子生物学双硕士学位、药物经济学博士学历。留法期间曾任法国国家科学院以及法国国家医学健康学院研究员、巴黎医学联合会TENON医院临床研究首席科学家数年。陈一军南京元迈细胞生物科技有限公司联合创始人兼CEO博士,毕业于新加坡国立大学医学院,有超过十年的生物技术和医药领域研究以及产业投资经验。先后供职于新加坡中央医院、新加坡Esco Group、远大医药(中国)。2008年开始从事反义核酸药物在神经退行性疾病领域的研究工作,随后主要从事肿瘤内分泌学,肿瘤转化医学,肿瘤精准医学研究工作,以及Biotech 产业投资。2019年加入远大医药集团海外事业部,随后成立mRNA药物研发公司南京奥罗生物科技有限公司(远大医药)并担任董事总经理。周国庆上海荣瑞医药科技有限公司董事长兼首席执行官在瑞典获得分子生物学博士学位,在加拿大做研究科学家,曾被聘为重庆大学副教授。拥有十多年的新药研发经验,创立过3家生物技术公司,并担任过首席执行官(CEO)、首席战略官(CSO)和董事长;十多年医药行业投资的丰富经验,其中6年美国生物医药投资的经历。投资过20多家美国、中国新药公司,其中5家已完成首次公开募股(IPO)。王智锋北京灵德医药科技有限公司董事长兼任首席执行官王智锋,中医世家,中国农工民主党党员,先后在北京、河北等地三甲医院担任中医临床医生;从事医药行业20余年,参与并指导过的临床试验项目达200余项。现任中国OTC协会市场营销专业委员会委员,北京市中关村众邦医药器械技术创新联盟秘书长,北京市昌平区企业联合会副秘书长,北京灵德医药集团的CEO。“降低临床试验风险 造福人类健康“是他执着热血的目标,“专业 专注 高质 高效”是他领导团队的理念。他带领企业承接的每一个临研项目都坚持以国际化标准严格规范操作,从少失误、零失误;创司至今,临床项目核查通过率100%的成功业绩。蒋云北京荷塘生华医疗科技有限公司常务副总经理清华大学博士,CTU-UIBE MBA, 清华工研院细胞与基因治疗创新中心负责人,北京荷塘生华医疗科技有限公司常务副总经理,中国医药生物技术协会合成生物技术分会秘书长,农工党十四届北京市科技委员,2019年北京市科技新星。2016年获《中国青年》杂志专题报道。主持清华工研院细胞与基因治疗创新中心运营建设。主持省级以上科技项目3项,作为骨干参与省级以上科技项目5项。现有国际专利5项,在申专利5项。主持全球首款合成生物基因治疗药物SynOV1.1的研发和临床、全球首个古典猪瘟mRNA疫苗研发、中国首个在美获批临床新冠mRNA疫苗研发。刘实北京玛思塞尔生物技术有限公司联合创始人毕业于清华大学制药工程专业,曾任扬子江南京海陵药业有限公司研究所所长、新疆特丰制药股份有限公司研发总监、北京美迪康信医药科技有限公司总经理,多次参与“重大新药创制”科技重大专项,工作期间发表多项论文,现担任多家基因与细胞药物CMC顾问和政府事务顾问,现任北京灵德医药科技有限公司专家顾问,同时现任北京玛思塞尔生物技术有限公司创始人。扫描上方二维码即刻报名听会联系我们展位与广告咨询茅女士电话:021-33392250邮箱:chris.mao@imsinoexpo.com吴女士电话:010-58036296邮箱:wuyushuang@cccmhpie.org.cn会议与合作咨询关女士电话:021-3339 2275邮箱:magalie.guan@imsinoexpo.com刘女士电话:010-58036334邮箱:liuweiqi@cccmhpie.org.cn关于CPHI & PMEC China广州展以广州作为桥头堡,聚能大湾区,展会将联动东南亚乃至亚洲医药市场,通过汇聚200+优质企业及10,000+人次观众,联动10+高品质现场会议活动,着力打造一个多角度展示企业、深层次实现交流、全方位促成合作的高端商贸平台。了解更多:乘势南下开新局丨CPHI & PMEC China 9月入驻广州!【企业推荐】智药研习社近期课程报名▼更多制药资讯,请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文,领取预登记门票!
点击上方的 行舟Drug ▲ 添加关注低剂量盐酸二甲双胍片餐后生物等效性试验来源《中国新药杂志》2023年第32卷第4期作者孙明利,许馨文,魏雅丽,白海红,刘龙,佟媛旭,王瑜,刘晨,张薇,刘慧娟,李璞,李银娟,刘菊,雷春璞,王兴河首都医科大学附属北京世纪坛医院药物Ⅰ期临床试验研究室北京国仁堂医药科技发展有限公司摘要目的:研究餐后状态下单次口服受试制剂盐酸二甲双胍片与参比制剂盐酸二甲双胍片在健康受试者体内的药动学及其生物等效性。观察2种制剂在健康受试者中的安全性。方法:入选36例健康受试者,随机分成2组,每组各18例,进食高脂餐后单次口服受试制剂或参比制剂,于给药0h(进餐结束后、给药前)和给药后1,2,2.5,3,3.5,4,4.5,5,5.5,6,7,8,10,12和24h采集血样,检测血浆二甲双胍浓度。本项试验为两周期、交叉给药,清洗期为7d。采用PhoenixTM WinNonlin®8.1软件进行非房室模型药动学参数估算,采用SAS 9.4软件进行统计描述与生物等效性评价分析。如果受试制剂与参比制剂的主要药动学参数(Cmax,AUC0~t,AUC0~∞)几何均值比的90%置信区间均在80.00%~125.00%等效区间内,则证明两制剂生物等效。结果:36例受试者中有1例因不良事件脱落。受试制剂与参比制剂的主要药动学参数:Cmax分别为(418.42±94.72)和(399.52±79.49)ng·mL-1,AUC0~t分别为(3402.04±803.32)和(3219.06±704.13)ng·h·mL-1;AUC0~∞分别为(3458.50±815.42)和(3276.11±715.12)ng·h·mL-1;二者Cmax和AUC0~t,AUC0~∝几何均值比及其90%置信区间分别为103.11%(98.69%~107.72%),104.73%(100.11%~109.57%)和104.63%(100.03%~109.44%),均在80.00%~125.00%的生物等效区间内。试验过程中未发生严重不良事件和非预期不良事件。结论:受试制剂与参比制剂在中国健康受试者餐后单次口服给药条件下具有生物等效性,2种制剂安全性和耐受性好。关键词低剂量;盐酸二甲双胍片;餐后;生物等效_正文_糖尿病是困扰全球的慢性疾病,中国为糖尿病大国[1-2],二甲双胍为2型糖尿病一线治疗药物[3-4]。原研药盐酸二甲双胍片不能满足中国医药市场,仿制药一致性评价在中国尤为重要。首都医科大学附属北京世纪坛医院药物Ⅰ期临床试验研究室于2019年3月6日至2019年4月12日研究在餐后状态下单次口服受试制剂(北京中新药业股份有限公司生产,盐酸二甲双胍片,规格为0.25g)和参比制剂(日本新药株式会社生产,商品名:Glyc⁃oran®,规格为0.25g)的生物等效性,报道如下。材料与方法1 材料1.1 药品受试制剂(test preparation,T):北京中新药业股份有限公司生产的仿制盐酸二甲双胍片,批号:171201,规格:每片0.25g,纯度:99.993%,有效期至2020年11月,室温密闭保存。参比制剂(reference preparation,R):日本新药株式会社(Nippon Shinyaku Co. ,Ltd. )生产的盐酸二甲双胍片,批号:356501,规格:每片0.25g,纯度:99.987%,有效期至2019年8月,气密容器、室温保存。以上2种制剂均由北京国仁堂医药科技发展有限公司提供。1.2 仪器液相色谱泵Shimadzu LC30AD,自动进样器Shimadzu SIL30AC MP,质谱仪Sciex API5500,分析天平Mettler Toledo XPE204/Mettler Tole⁃do XPR6UD5,离心机Thermo Pico17/Thermo Sorvall ST40R,液体处理机Tomtec Quadra4LTD System,振荡器/多管涡旋混合仪LP Vortex Mixer/DMT⁃2500。数据采集和积分软件Analyst(版本1.6.3),计算软件Watson LIMS(版本7.5),其他数据处理软件Mi⁃crosoft Excel(版本2013)。2 受试者选择2.1 入选标准①健康志愿者,年龄≥18周岁。②体重指数为19.0~28.0kg·m-2,男性体重≥50.0kg,女性体重≥45.0kg。③具有与医护人员正常交流能力,依从性好。2.2 排除标准①入选前3个月内参加过任何药物试验或使用过本试验药物者。②试验前筛选过程中发现任何有临床意义的异常者。③既往有消化系统疾病或者有消化系统手术史(阑尾炎除外)影响药物吸收者。④吸烟、饮酒或药物滥用者。⑤有传染性疾病者。⑥试验开始前2周内使用过任何其他药物者。⑦有显著变态反应史者,特别是对二甲双胍及辅料过敏者。⑧入选前3个月内失血或献血≥400mL者。⑨妊娠试验阳性者;拒绝有效避孕至试验结束后6个月者。⑩不能耐受静脉穿刺采血者。本项试验共筛选132例受试者,纳入36例,汉族33例(91.67%,33/36),哈萨克族1例(2.78%,1/36),蒙古族2例(5.56%,2/36);年龄(34.78±9.44)岁,男性27例(75.0%,27/36),体重(66.81±9.43)kg,身高(166.55±7.95)cm,体重指数(24.06±2.61)kg·m-2;本项研究获得首都医科大学附属北京世纪坛医院伦理委员会批准(批件号:2018Y136);所有受试者均充分知情并签署知情同意书。3 试验方法采用SAS9.4选择1∶1区组随机方法产生给药随机表,入选的36例健康受试者随机分成2组。服药前禁食10h,服药前30min进食高脂餐,20min完成,根据随机表分别在不同周期餐后单次口服T/R0.25g。2周期间的清洗期为7d。受试者于每周期给药0h(进餐结束后、给药前)和给药后1,2,2.5,3,3.5,4,4.5,5,5.5,6,7,8,10,12和24h采集血样,每次取全血约4mL至K2⁃EDTA抗凝真空采血管中。1h内离心[(2500±20)g,2℃~8℃,10min],将血浆分置于2支冻存管中,作为待测样本和备份样本,1h内放置于-20℃(-10℃~-30℃)冰箱中,24h内转移至-70℃(-60℃~-90℃)冰箱中保存。4 测定方法与样品处理4.1 色谱条件色谱柱型号:SeQuant ZIC⁃HILIC(50mm×2.1mm,5μm)。流动相A:10mmol·L-1乙酰铵溶液,流动相B:乙腈。梯度洗脱:30%A、70%B,流速0.8mL·min-1,时间0.01~0.4min;0.4min开始洗脱液进质谱,1.2min洗脱液开始进废液,2.0min停止。柱温:40℃;进样量:5.00μL。4.2 质谱条件离子源:气帘气为30psi,离子源气体为1:55psi和2:55psi,离子源温度为550℃,加热板块置于ON,离子源电压为3000V。碰撞诱导解离(collision⁃activated dissociation,CAD):5units;电离模式:电喷雾离子化(electroSpray ionization,ESI)、正离子模式、多反应监测(multiple reaction monitoring,MRM)。离子对:待测物和内标分别为二甲双胍和二甲双胍⁃d6,离子对质荷比分别为130.2/68.0和136.0/68.0,滞留时间均为100ms,碰撞能量(collision energy,CE)、碰撞室入口电压(entrance potential,EP)、碰撞室出口电压(collision cell exit potential,CXP)和去簇电压(declustering potential,DP)相同,分别为39,8,10和65V。4.3 血浆样品处理移取样品50.0μL至96孔板中,移取空白基质50.0μL作为空白样品、质控0样品(Quality Control0,QC0)。向标准曲线样品、质控样品、试验样品、QC0内加入50.0μL内标工作溶液(500ng·mL-1),向空白样品内加入50.0μL水∶乙腈(50∶50),涡旋混匀。加入300μL乙腈,封板后涡旋混合约2min(约1000g),再离心(4000g,10min)。另取一96孔板,每孔加150μL水∶乙腈(50∶50),加入150μL上层有机相并混匀,封板后离心(3000g,1min)。将样品转移至仪器进行上机检测或存放在室温条件下等待进样。5 方法学考察与评价5.1 选择性通过分析不同批次或个人空白血浆样品以评估方法的选择性,6个不同批次或个人的血浆至少处理一个样品进行检测分析。在空白血浆中化合物保留时间检测的峰面积不能大于该批次制备的化合物定量下限平均峰面积的20%,在空白血浆中内标保留时间检测到的峰面积都应小于该批次所有非空白样品中内标峰面积平均值的5.0%,6个空白样品必须全部通过接受标准。代表色谱图见图1。5.2 标准曲线及定量下限定量下限(lower limit of quantitation,LLOQ)是可以精确地和准确地检测到二甲双胍的最低浓度水平,偏差必须在±20%之内,精密度(CV)必须≤20%。此方法验证二甲双胍的LLOQ浓度为2.00ng·mL-1,线性范围为2.00~1000ng·mL-1。采用2.00,4.00,20.0,100,300,600,900和1000ng·mL-1的标准品进行验证,测得二甲双胍的线性回归方程为y=0.001772x+0.000027,r2=0.9979。5.3 精密度、准确度和提取回收率通过重复检测(n=6)质控样品评估分析物的批内精密度和准确度,通过至少2d、至少3个分析批评估分析物二甲双胍的批间精密度和准确度。计算公式分别为:通过比较萃取后质控样品中分析物或内标的平均峰面积和加入化合物和内标的纯溶液中分析物的平均峰面积评估分析物或内标的绝对提取回收率。每个浓度测试6个平行样品,测试结果的相对标准差(relative standard deviation,RSD)应≤20%。采用质控样品进行批内和批间精密度和准确度、回收率检测结果均符合生物样品接受标准(表1)。5.4 基质效应精确量取20.0μL120ng·mL-1的工作液和400μL500ng·mL-1内标储备液,混匀,加2780μL稀释溶液(50∶50Water∶MeCN)得到低浓度稀释溶液;精确量取20.0μL的16000ng·mL-1工作液和400μL的500ng·mL-1内标储备液,混匀后加入2780μL稀释溶液(50∶50Water∶MeCN)得到高浓度稀释溶液。取6个单个人空白血浆各50.0μL,按照样品处理过程处理后,加入150μL样品低、高稀释溶液,通过分别比较基质样品和纯溶液样品中化合物和内标峰面积计算基质效应因子。使用生物基质相分析物与内标面积比和溶剂相分析物与内标面积比相比较得到归一化基质效应因子。5.5 稳定性在(37±2)℃条件下,将分析物加入新鲜全血中,配制得到全血质控样品,最终浓度与低浓度质控和高浓度质控浓度相同的2种质控样品。等量分装,分别在常温和4℃条件下保存0h(对照组),1h,2h,取出离心(4000g,5min),收集血浆样品,按照质控样品的处理方法对其进行处理和进样检测,验证全血中待测物稳定性。使用空白混合人血浆稀释高浓度质控、低浓度质控工作液20倍得到基质稳定性样品,分别在室温6h和-80℃22d以后按照样品处理过程处理后进样,考察基质的短期和长期稳定性。经过上述方法学考察与评价,表明血浆二甲双胍浓度测定标准曲线(范围:2.00~1000ng·mL-1)的试验方法,准确度、精密度、选择性、基质效应、回收率、稀释因子、稳定性等均符合国家标准,可以用于人血浆(含抗凝剂K2⁃EDTA)中二甲双胍浓度检测。6 统计学处理血药浓度数据采用Phoenix WinNolin 8.1软件(Pharsight Corporation,USA)进行非房室模型药动学参数估算并进行生物等效性评价;同时采用SAS9.4软件进行统计描述与分析。生物等效性评价:将Cmax,AUC0~t和AUC0~∞经对数转换后进行方差分析(ANOVA),以给药顺序、制剂、周期作为固定效应,受试者(顺序)作为随机效应;并对受试制剂与参比制剂的几何均值比的90%置信区间进行双侧t检验,若90%置信区间落在80.00%~125.00%范围内,则判断为生物等效。非正态分布的计量资料用中位数及范围表示,两组间差异采用Wilcoxon秩和检验;正态分布的计量资料用xᢲ±s表示,两组间差异采用t检验。计数资料:以例数和百分数(n,%)表示,两组间差异采用卡方检验,如果期望值<5,则采用Fisher精确检验。所有的统计检验均采用双侧检验,P<0.05被认为所检验的差别有统计学意义。结果1 血药浓度⁃时间曲线健康受试者餐后口服仿制盐酸二甲双胍片(0.25g,T)和原研Glycoran(0.25g,R)后的平均血药浓度⁃时间曲线见图2。2 药动学参数健康受试者餐后口服仿制盐酸二甲双胍片(0.25g,T)和原研Glycoran(0.25g,R)后的主要药动学参数见表2。3 生物等效性评价健康受试者餐后口服盐酸二甲双胍片受试制剂和参比制剂,受试者的Cmax,AUC0-t和AUC0-∝几何均值之比(T/R)分别为103.11%,104.73%和104.63%,其90%置信区间分别为98.69%~107.72%,100.11%~109.57%和100.03%~109.44%均落在80.00%~125.00%内,表明餐后口服二甲双胍受试制剂与参比制剂具有生物等效性,见表3。4 安全性评价本项试验36例受试者中有1例于第二周期给药(R)后由于发生不良事件“上呼吸道感染”脱落,其余35例受试者按照试验方案完成试验。服用受试制剂周期中,有6例受试者(16.67%,6/36)发生10例次药物相关的不良事件(Ⅰ级9例次,Ⅱ级1例次),在服用参比制剂周期中有4例受试者(11.11%,4/36)发生5例次药物相关的不良事件(Ⅰ级4例次,Ⅱ级1例次),随访所有不良反应均恢复正常,两组之间无显著性差异(P>0.05)。2种制剂均未发生严重不良事件和非预期不良事件。讨论本项试验为北京中新药业股份有限公司生产的仿制盐酸二甲双胍片(0.25g)上市前研究,严格按照国家药品监督管理局发布的《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》标准完成[5]。根据国家药品监督管理局公布的《仿制药参比制剂目录(第五批)》[6],选择日本新药株式会社生产的Glycoran作为参比制剂。原研制剂的药动学研究报道其Tmax为(2.36±0.96)h,进食会延迟Tmax[7],据此设定16个时间点,每次采集静脉血4mL。检测方法采用液相色谱⁃串联质谱分析法,是目前药物一致性评价广泛采用的检测方法[8-9]。本临床试验中2种制剂在中国健康受试者中无严重不良事件和非预期不良事件发生,安全性和耐受性好。盐酸二甲双胍片在临床有60余年的用药史,有充分数据证实药物安全性好[10];低剂量盐酸二甲双胍片(0.25g)较普通剂量药物(0.85g)的不良反应发生率更低[8]。参考文献详见《中国新药杂志》2023年第32卷第4期文章信息源于公众号凡默谷,登载该文章目的为更广泛的传递行业信息,不代表赞同其观点或对其真实性负责。文章版权归原作者及原出处所有,文章内容仅供参考。本网拥有对此声明的最终解释权,若无意侵犯版权,请联系小编删除。学如逆水行舟,不进则退;心似平原走马,易放难收。行舟Drug每日更新 欢迎订阅+医药大数据|行业动态|政策解读
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