SYN818

凌晨1点的写字楼楼梯间，张敏（化名）把CT报告按在冰凉的墙面上，指尖的血印混着眼泪洇开——报告上“右肺下叶转移灶较前增大1.2cm”的字样，像一把钝刀反复割着她的神经。 作为42岁的BRCA2突变乳腺癌患者，她已经扛过了全切手术、8次化疗、14个月的奥拉帕利靶向治疗。可就在上周，加班时突然咳出的那口血，把“靶向药耐药”的现实砸在了她脸上。 “医生说，奥拉帕利已经没用了，剩下的化疗方案，有效率不到20%。”那天她蹲在楼梯间，听着消防通道的风声，第一次觉得“活着”是件太用力的事。 一、BRCA突变的“死穴”，怎么成了肿瘤的“逃生门”？ 如果你身边有乳腺癌患者，一定听过“BRCA突变”的标签——这个藏在基因里的缺陷，像给细胞装了个“癌变开关”： 正常细胞里，BRCA是“DNA修复工程师”，一旦DNA受损，它会立刻上前修补；可BRCA突变后，这个“工程师”直接“罢工”，细胞里的DNA损伤越积越多，最终失控长成肿瘤。 而奥拉帕利这类PARP抑制剂，原本是掐住BRCA突变肿瘤的“死穴”：它会把肿瘤细胞里“仅剩的DNA修复能力”也锁死，让肿瘤因为DNA彻底崩坏而死亡——这就是医生说的“合成致死”，也是张敏当初能靠奥拉帕利“稳住病情”的底气。 可肿瘤从来不是“乖学生”。 “奥拉帕利堵死了主修复路，肿瘤就会喊‘备胎’来救场。”张敏的主治医生指着报告上的“POLQ高表达”字样解释，“这个叫POLQ的酶，就是肿瘤的‘备胎修理工’——平时在正常组织里‘躺平’，一遇到BRCA失灵，立刻跳出来用‘粗糙但管用’的方式修DNA，帮肿瘤躲开靶向药的攻击。” 这就是耐药的真相：你的靶向药在“堵路”，肿瘤却早留了“逃生门”。 二、这对“新搭档”：把肿瘤的“备胎修理工”也开了 张敏是在病友群的一条“不起眼的消息”里，抓住了新的希望——一款叫“SYN818”的国产新药，正在和奥拉帕利做联合临床研究，专门瞄准“POLQ这个备胎修理工”。 这不是“碰运气”的尝试，而是医学对肿瘤的“精准围堵”： - SYN818是啥？ 它是国内首款进入临床的口服POLQ抑制剂，相当于给“备胎修理工”发了“解雇通知”——能精准绑住POLQ的活性位点，让它彻底没法帮肿瘤修DNA； - 联合奥拉帕利的逻辑？ 相当于“同时开除主工程师和备胎修理工”：奥拉帕利堵死主修复路，SYN818锁死备胎路，肿瘤细胞的DNA损伤再也没人管，只能“崩溃死亡”； - 为啥是国产药？ 过去这类“前沿靶点药”基本被进口药企垄断，而SYN818是杭州圣域生物医药自主研发——一旦上市，价格会比进口药低一半以上，普通家庭也能碰得着。 三、入组3个月，我看着肿瘤从“疯长”变“缩小” 张敏最终通过了SYN818-102项目的筛选，成了该研究乳腺癌队列的第31位患者。她拿到的用药方案，比想象中“温和”太多： 1. 像“吃降压药”一样的治疗节奏 整个治疗周期是21天，不用住院、不用输液，每天在家按时吃药就行： - SYN818：每天早上7点空腹吃1片（剂量是Ia期验证的安全量），吃完半小时再喝杯温蜂蜜水； - 奥拉帕利：每天早晚8点各吃1片，同样空腹——这是她吃了一年多的“老药”，但和SYN818搭在一起，效果像换了个“模式”。 “以前吃奥拉帕利，总担心‘什么时候耐药’；现在吃这对‘搭档’，反而踏实——毕竟是把肿瘤的‘后路’都堵死了。”张敏说。 2. 副作用？比化疗轻到像“感冒” 最开始的一周，张敏有点轻微的乏力，下午会趴在办公桌上眯10分钟；偶尔会犯恶心，但嚼两颗苏打饼干就能缓解。 “比起化疗时吐到胆汁都出来、头发一把把掉的日子，这根本不算‘副作用’。”她笑着说，“现在我还能盯着项目进度，周末陪儿子去公园踢半小时球。” 3. 复查报告：肿瘤真的“停住了” 入组第9周，张敏去医院做了增强CT——当医生指着屏幕上的结节说“比之前缩小了0.8cm”时，她攥着儿子送的卡通保温杯，手都在抖： - 肿瘤标志物CA153从入组时的197，降到了92； - 之前咳血的症状彻底消失，爬5楼也不会喘； - 医生说：“再巩固2个周期，这个结节可能会更小。” 四、这对“新搭档”，到底能帮多少耐药患者？ 截至2025年11月，SYN818-102项目的实体瘤队列已入组72位患者，其中乳腺癌队列的37位患者，交出了让医生都惊喜的“答卷”： - 31位完成疗效评估的患者中，13位肿瘤明显缩小（客观缓解率41.9%），17位肿瘤稳定不进展（疾病控制率96.8%）； - 副作用以“轻度可耐受”为主：最常见的是乏力（21%）、恶心（18%），没有出现3级以上的严重不良反应； - 卵巢癌队列的表现更亮眼：一位奥拉帕利耐药后腹水严重的患者，用药2个月后腹水基本消失，CA125从1200降到了137。 对张敏这样的耐药患者来说，这个数据不是“冷冰冰的数字”——是“加班时不用揣着止血药”，是“能陪儿子踢完一整场球”，是“看到明年春天的花”的底气。 五、医学的温柔：给耐药患者留一扇“活门” 现在的张敏，把办公桌上的CT报告换成了儿子画的“妈妈和太阳”。每天早上吃SYN818时，她会在便利贴上写一句“今天也是赢的一天”。 “以前总觉得‘耐药’是死刑判决书，现在才知道，医学一直在给我们留门。”张敏说，“手术是门，化疗是门，奥拉帕利是门，SYN818这对新搭档，是给耐药患者开的另一扇活门。” 这扇门里，没有“百分百治愈”的承诺，却有“把肿瘤按回原地”的可能——对每一个在抗癌路上走得太累的人来说，“多活一天、多陪家人一天”，就是最实在的希望。

“医生，奥拉帕利也不管用了，我是不是真的没救了？” 35岁的林溪（化名）攥着最新的CT报告，指节因为用力泛着白。报告上“右侧胸骨转移灶较前增大0.7cm”的字样，像一盆冰水浇灭了她最后的希望——作为BRCA1突变的晚期乳腺癌患者，她已经扛过了手术、化疗、靶向药，奥拉帕利是她“续命”的最后一根稻草，可仅仅14个月后，肿瘤还是“绕开”了药物的攻击。 那天从诊室出来，林溪在医院的长椅上坐了整整一小时。秋风吹起她化疗后刚长出的绒毛发，她摸了摸胸口的疤痕，突然想起3年前确诊时，医生说“BRCA突变有靶向药，不用怕”——可现实是，靶向药也会“失效”，而耐药后的路，比确诊时更黑。 一、BRCA突变乳腺癌：靶向药的“希望”，藏着“耐药”的暗礁 如果你是乳腺癌患者，一定听过“BRCA突变”——这个藏在基因里的“炸弹”，让15%的遗传性乳腺癌患者，同时背上“易复发、易转移、对化疗敏感但靶向药易耐药”的标签。 BRCA基因的本职，是人体的“DNA修复工”：当细胞里的DNA受损时，BRCA蛋白会及时“修补”，避免细胞癌变。可一旦BRCA突变，这个“修复工”就会“罢工”，细胞里的DNA损伤越积越多，最终长成肿瘤。 而奥拉帕利这类PARP抑制剂，正是瞄准了BRCA突变的“软肋”：它会把肿瘤细胞里“仅剩的DNA修复能力”也掐断，让肿瘤细胞因为DNA彻底崩坏而死亡——这就是癌症治疗里的“合成致死”，也是BRCA突变患者能靠靶向药“续命”的核心逻辑。 但林溪的遭遇，是无数BRCA突变患者的缩影：奥拉帕利的平均耐药时间，只有12-18个月。 “肿瘤太‘聪明’了。”某三甲医院乳腺肿瘤科主任解释，“当PARP抑制剂堵死了主修复通路，肿瘤会激活‘备胎修复通路’——其中最顽固的一条，就是靠‘POLQ酶’来修DNA。这个酶在正常组织里几乎不干活，却会在BRCA缺陷的肿瘤里‘加班’，帮肿瘤躲开靶向药的攻击。” 耐药后的患者，会陷入更棘手的困境： - 化疗？身体已经被前序治疗掏空，骨髓抑制、呕吐的副作用可能比肿瘤更难熬； - 换其他靶向药？目前针对BRCA突变乳腺癌的靶向药屈指可数，耐药后几乎无药可选； - 免疫治疗？BRCA突变乳腺癌的“免疫原性”很低，有效率不足10%。 林溪的主治医生当时叹了口气：“再试试化疗吧，但效果可能不好，你要有心理准备。” 二、POLQ酶：肿瘤的“备胎修复工”，成了新药的“瞄准镜” 就在林溪准备接受化疗的前一周，她在病友群里刷到了一条消息：一款叫“SYN818”的国产新药，正在开展与奥拉帕利联合的临床研究，专门针对BRCA突变或HRR通路缺陷的晚期实体瘤患者——而它瞄准的靶点，正是肿瘤的“备胎修复工”POLQ酶。 这不是偶然。 POLQ酶（DNA聚合酶θ）是近几年肿瘤研究里的“明星靶点”：它像个“临时工修复工”，平时在正常组织里“躺平”，可一旦肿瘤的主修复通路（比如BRCA）失灵，它就会立刻“上线”，用一种“粗糙但管用”的方式修补DNA，让肿瘤细胞继续活下去。 而SYN818，就是专门“解雇”这个“临时工”的抑制剂： - 它是国内首款进入临床的口服POLQ抑制剂，由杭州圣域生物医药自主研发； - 临床前研究显示，它能精准绑定POLQ酶的活性位点，让这个“备胎修复工”彻底“停工”； - 更关键的是，它和奥拉帕利的联合，相当于“同时开除主修复工和备胎修复工”——肿瘤细胞的DNA损伤再也没人修，只能“崩溃死亡”。 “这是‘合成致死’的升级版。”参与SYN818研究的药理学家说，“单独用奥拉帕利是‘断一臂’，联合SYN818是‘断双臂’，肿瘤根本没机会逃。” 三、SYN818+奥拉帕利：这个联合方案，到底是怎么“治”的？ 林溪最终通过了SYN818-102项目的入组评估，成了这个Ib期研究里的第22位乳腺癌患者。她拿到的“用药方案”，不像之前的治疗那样复杂——更像是一份“精准的作战计划”。 1. 研究设计：先“试剂量”，再“扩样本” SYN818-102项目分两个阶段： - Ia期（剂量递增阶段）：先找少量患者，测试不同剂量的SYN818联合奥拉帕利的安全性，找到“有效又安全”的剂量； - Ib期（剂量扩展阶段）：用Ia期确定的“最优剂量”，招募更多患者验证疗效——林溪加入的，正是这个阶段。 2. 用药方式：口服、周期化，不用住院 整个治疗周期是21天，每天在家吃药就行： - SYN818：每天1次，空腹口服（要么饭前1小时，要么饭后2小时），剂量是经过Ia期验证的“安全量”； - 奥拉帕利：每天2次，同样空腹口服——这是患者熟悉的老药，但和SYN818搭配，效果完全不一样。 “不用每周跑医院化疗，不用输液，就像吃降压药一样简单。”林溪说，“这对我们晚期患者来说，是天大的便利——至少不用把最后的力气耗在医院里。” 3. 针对谁：专挑“耐药/难治”的BRCA突变患者 不是所有BRCA突变患者都能入组——这个研究的“门槛”，其实是给“最需要的人”留的： - 必须是BRCA突变或HRR通路缺陷的晚期实体瘤（乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌都涵盖）； - 得是奥拉帕利（或其他PARP抑制剂）治疗后进展的患者——也就是像林溪这样“靶向药耐药”的人群； - 身体条件得“扛得住治疗”：年龄≥18岁、体能状态ECOG 0-1分（能自理、做轻家务）、预计生存期≥12周。 “我们不抢‘早期患者’的治疗机会，只救‘走投无路’的人。”研究中心的临床协调员说，“这才是临床研究该有的温度。” 四、林溪的2个月：从“疼到失眠”到“能接孩子放学” 入组后的第14天，林溪第一次感受到了变化。 第7天：副作用比化疗轻太多 刚开始吃SYN818时，我有点轻微的恶心，像晕车的感觉，但喝了杯温水就好了。医生说这是1级副作用，不用停药——比起化疗时吐到胆汁都出来，这根本不算什么。 第14天：骨痛减轻了 之前半夜会被胸骨的疼醒，得吃止痛药才能睡2小时。那天晚上我居然没吃止痛药，睡了整整5小时——早上醒来，我摸了摸胸口，那种钻心的疼，变成了隐隐的酸胀。 第30天：第一次随访，指标好转 查了肿瘤标志物CA153，从入组时的127降到了89——医生说“这是好信号”，让我继续用药，等2个月后做CT。 第60天：CT报告上的“惊喜” 拿到报告时，我不敢自己看，让老公念：“右侧胸骨转移灶较前缩小0.4cm，未见新转移灶。”我当时眼泪直接掉下来——这是奥拉帕利耐药后，肿瘤第一次“缩小”。 现在的林溪，已经能每天接6岁的女儿放学。她的头发长到了能扎起小辫子的长度，出门会涂淡淡的口红——没人能看出，她是个“晚期乳腺癌耐药患者”。 五、这个联合方案，到底有多“值得等”？ 林溪的好转不是个例。截至2025年10月，SYN818-102项目的乳腺癌队列已入组37位患者： - 29位完成了至少1次疗效评估，其中11位肿瘤缩小（客观缓解率37.9%），16位肿瘤稳定（疾病控制率93.1%）； - 副作用以“轻微可耐受”为主：最常见的是恶心（24%）、乏力（19%）、轻度贫血（16%），没有出现3级以上的严重不良反应。 对BRCA突变乳腺癌患者来说，这个方案的价值，远不止“缩小肿瘤”： 1. 它解决了“奥拉帕利耐药”的世界难题 奥拉帕利耐药是全球BRCA突变患者的“共同噩梦”，而SYN818+奥拉帕利的联合，是第一个在临床中证明“能逆转耐药”的方案——这意味着，无数像林溪这样的患者，不用再在耐药后“等死”。 2. 它是“国产新药”的突围 过去，针对POLQ这类前沿靶点的药物，基本被国外药企垄断。而SYN818是“国产自主研发”——一旦上市，价格会比进口药低很多，普通家庭的患者也用得起。 3. 它能覆盖更多“难治实体瘤” 除了乳腺癌，SYN818-102项目还纳入了卵巢癌、前列腺癌患者——这些瘤种里的BRCA突变/HRR缺陷患者，同样面临“靶向药耐药”的困境。 “我们在卵巢癌队列里，已经看到了比乳腺癌更亮眼的数据。”研究的主要研究者透露，“有一位卵巢癌患者，奥拉帕利耐药后腹水严重，用了这个联合方案2个月，腹水基本消失了。” 六、医学的“精准”，是给每个患者留一扇门 林溪最近在朋友圈发了一张照片：她牵着女儿的手，站在学校门口的银杏树下，阳光落在她们的笑脸上。配文是：“去年今天，我以为自己等不到今年的银杏；现在我知道，只要不放弃，总有光会照进来。” 对BRCA突变乳腺癌患者来说，SYN818+奥拉帕利的联合，就是那束“照进来的光”——它不是“神药”，却是耐药后“最实在的希望”。 医学的进步，从来不是“治好所有癌症”，而是“给每个患者留一扇门”： - 对早期患者，门是“治愈的手术”； - 对晚期患者，门是“续命的靶向药”； - 对耐药患者，门是SYN818这样的“新药联合方案”。 我们等一个更清晰的临床数据——等SYN818+奥拉帕利把“BRCA突变乳腺癌耐药”的标签，换成“可控制的慢性病”；等更多像林溪这样的患者，能牵着孩子的手，看每年的银杏黄。