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藏药仁青常觉的临床应用及安全性分析
雷雅淇,朱敏侠
(1.西藏民族大学,医学院,陕西 咸阳 712082;2.高原低氧环境与生命健康实验室,西藏民族大学,陕西 咸阳 712082)
【关键词】藏药;仁青常觉;临床应用;安全性
【中图分类号】中图分类号:R291.4
【文献标识码】B
【文章编号】1006-6810(2022)12-0061-04
摘要:藏药仁青常觉是传统的藏药复方方剂,主要成分有珍珠、朱砂、降香、沉香、诃子、西红花、檀香、牛黄、人工麝香、马钱子、松石、坐台等。以近年来藏药仁青常觉相关文献,对仁青常觉的药物作用、临床应用及用药安全性进行总结,以期为拓宽仁青常觉临床适应症,并为药物安全使用提供参考,促进民族医药的研究和传承。
藏药是我国特色民族医药的一种,历史悠久,仁青常觉属于珍宝类藏药,该药最早记载于公元8世纪藏医药巨著《四部医典》,现收载于2020年版《中华人民共和国药典》一部。仁青常觉具有清热解毒、调和滋补的功效,藏医体系中,该药主要用于“隆、赤巴、培根”疾病的治疗。在西医体系中,该药主要用于消化系统等疾病、肿瘤、各种中毒症的治疗。现将仁青常觉的药物成分、临床应用、药效分析及用药安全性作一综述。
1 仁青常觉主要药物成分
仁青常觉由140味藏药材精制而成,主要成分包括珍珠、朱砂、降香、沉香、诃子、西红花、檀香、牛黄、人工麝香、马钱子、松石、佐太等。针对仁青常觉活性作用的有机成分鉴定未见报道,但基于激光诱导击穿光谱技术和电感耦合等离子体质谱技术 测得仁青常觉包含的主要金属成分有Ca、Na、K、Mg,重金属成分有Fe、Cu、Hg、Ag。研究证实,基于中药配位化学学说,金属离子可以配合物的形式,促进中药活性成分发挥,增强抗氧化活性、抗肿瘤活性、抑菌作用等。
2 仁青常觉主要临床应用及药效分析
2.1 消化系统疾病
2.1.1 慢性胃炎 慢性胃炎分为非萎缩性胃炎(浅表性胃炎)、萎缩性胃炎以及特殊类型胃炎。藏医对慢性胃炎的治疗有着较为悠久的历史,藏医认为该病属于隆、赤巴、培根“三因失调”引起的“普如病”。疾病的诱因又被分为内因和外因。内因是由身体内三因失调导致的“三胃火”紊乱,引起的脾胃虚弱,胃火不及,使胃内黏液大量分泌,内积于胃,从而使胃的消化能力降低,致使胃气血不畅,胃失濡养,消化机能受损。外因是指对机体健康有害的时令气候、饮食、行为、习惯的变化,如环境风寒潮湿、过度的劳累、饮食不洁、辛辣刺激饮食、暴饮暴食等。藏药认为上述病因均可导致血液激增以及肝脏肿大,长期积累侵犯胃腑,导致胃功能失调而发生胃病。藏医与西医对慢性胃炎病因机制认识不同,但对慢性胃炎的症状识别和诊断标准大致相同。藏医在临床上针对慢性胃炎的治疗策略主要是单独藏药治疗或联合西药同治,仁青常觉是藏医体系中治疗慢性胃炎的关键药物之一。
2.1.1.1 慢性非萎缩性胃炎
慢性非萎缩性胃炎是各种病因引起的胃黏膜慢性炎性反应,以胃窦为主,病变部位位于黏膜层,以浆细胞及淋巴细胞浸润为主,伴有黏膜功能和结构的改变。发病原因最主要的是Hp感染,其数量和毒力强弱与疾病的严重程度呈正相关,根除Hp是治疗CNAG的关键。西医临床上对Hp的根除治疗常用的是质子泵抑制剂联合阿莫西林、克拉霉素的三联疗法,或者是在三联疗法基础上添加铋制剂的四联疗法。在根除Hp过程中常因为服药方式复杂、大剂量抗生素产生的副作用和消化道刺激性增强导致依从性降低,增加Hp感染耐药性,导致根除Hp治疗失败。魏东英使用仁青常觉配合沙斛六君汤进行为期4周治疗,与对照组(奥美拉唑+铝碳酸镁片)对比发现,Hp转阴率(63.41%)高于对照组(36.59%),复发率(9.76%)较对照组(29.27%)明显降低。拉巴普尺等的研究也证实仁青常觉组抗Hp有效率(84.44%)优于胃复春片对照组(60%),说明仁青常觉可以使Hp的根除治疗效率增加,并且可有效防止Hp感染复发。
2.1.1.2 慢性萎缩性胃炎
慢性萎缩性胃炎指胃黏膜上皮细胞在遭受多种病因反复持续刺激后,黏膜固有层腺体萎缩、减少甚至消失,伴(或不伴)肠上皮腺体化生、假幽门腺化生或异型增生的疾病。临床常见类型为多灶萎缩性胃炎、自身免疫性胃炎,前者主要是由于Hp感染引起的CNAG未及时治疗演变而来,而后者主要是CD4+T淋巴细胞介导的以胃体、胃底黏膜炎症和萎缩为病理特征的自身免疫性消化系统疾病。多灶萎缩性胃炎临床症状复杂,多以消化不良、上腹隐痛、餐后饱胀、食欲减退、反酸等症状为主,多伴有胃出血、贫血、胃溃疡、胃癌等严重并发症,癌变率较高。兰有文单独使用仁青常觉进行为期3个月的治疗,与西药对照组(三联疗法)进行比较,治疗有效率分别为88.9%和77.8%,尽管差异无统计学意义,但仁青常觉组较对照组改善胃脘隐痛、纳差食少、胃脘胀闷、大便溏泄等症状的效果更好,各项症状评分差异具有统计学意义。央金卓玛也比较了单独使用仁青常觉与西药组(兰索拉唑+阿莫西林)治疗的有效率,其治疗有效率分别为96.4%与72.7%,与前一致的是该药物对症状改善的效果同样显著,且见效时间明显短于对照组。仁青常觉联合十五味黑药散、十味黑冰片、大月晶丸、帕朱丸等其他藏药治疗CAG的研究中同样证实仁青常觉可以提高疗效、改善症状。由此得出,仁青常觉单独使用或者联合其他藏药、西药治疗CAG均有明显疗效,尤其是针对症状改善的作用显著。目前关于仁青常觉干预治疗CAG后胃黏膜病理学变化的研究不多。王杰琼等使用氨水复合多因素法制备CAG大鼠模型并用仁青常觉治疗干预,发现该药可缓解胃黏膜固有层充血和腺体萎缩,0.2g/kg剂量组对于胃黏膜的改善作用最佳。魏盛等使用N-甲基-N'-硝基-N-亚硝基胍制备CAG模型后使用仁青常觉进行连续灌胃8周,发现与模型组对比,仁青常觉组胃部组织HE染色病理损伤更轻,胃黏膜肌层厚度明显变薄,胃黏膜腺体层厚度和腺体数量均有明显增加,大鼠血清中NO、TNF-α、MDA水平显著下降。
2.2 支气管哮喘
藏医认为,哮喘是由于饮食不当、劳倦等诱因影响使得邪气内盛,阻碍了精华输送通络,或因肺虚咳嗽等,致使气道受阻而逐渐引起。卡毛吉等以仁青常觉为主药并联合七味葡萄散、四味藏木香汤、十五味龙胆花丸卡擦、十五味沉香丸等藏药治疗支气管哮喘的总有效率为96.97%,而常规西药治疗对照组(氨茶碱+地塞米松+必可酮)总有效率为81.82%。仁青常觉不仅可以固先天之本,还可以补后天之气,使机体免疫功能得到提高,同时通过调理消化系统协同改善机体状态。
2.3 结核性胸膜炎和腹膜炎
藏医认为结核是由病菌“亚玛”和“巴日巴旦”(藏医命名)在空气中传播,经呼吸道、毛孔等路径侵入人体各个部位所致,属“瘟疫”类疾病。《四部医典》中记载仁青常觉具有“解百毒、增强免疫力”功效,可用于治疗“瘟疫”类疾病。仁桑针对结核性胸膜炎和腹膜炎形成的胸腔积液和腹腔积液进行用药对比研究,使用常规西药(异烟肼、链霉素、地塞米松)作为对照组,治疗组为常规西药联合仁青常觉给予治疗,研究发现治疗组总有效率(93%)高于对照组(83%),同时治疗组半个月内胸腔积液及腹腔积液吸收率(73.3%)、一年复发率(8.33%)均优于对照组(50%、16.67%),并且观察到由抗结核西药带来的不良反应作用,如腹痛、恶心、呕吐等症状减轻。仁青常觉对结核杆菌是否具有抑制和杀菌作用有待研究,但该药物可增强机体免疫调节功能,促进胸腔积液和腹腔积液吸收,仁青常觉与传统抗结核西药异烟肼、链霉素等联合使用可更迅速促进积液吸收,具有缩短疗程、预防复发、降低不良反应等协同作用。
2.4 抗肿瘤和辅助化疗作用
2.4.1 胃癌前病变
以90例胃癌前病变患者为研究对象,拉巴普尺用仁青常觉与胃复春片进行了半年的治疗和随访观察,对比研究发现仁青常觉治疗有效率(66.67%)优于对照组(37.78%),并且仁青常觉治疗组消化系统症状得到显著缓解。王连存使用仁青常觉对胃癌前病变进行治疗,并在仁青常觉用药基础上增加了对饮食、生活习惯、心理健康等干预,发现仁青常觉对胃癌前病变治疗效果显著,且配合生活、心理等干预后有效率可由70%提高至95%。
2.4.2 生殖系统肿瘤
陈华等在120例藏族宫颈癌患者中进行为期半年的仁青常觉治疗发现,与顺铂对照组总有效率(75%)对比,仁青常觉治疗组总有效率显著升高(85%),患者血清中宫颈癌特异性肿瘤标志物CYFRA21-1和SCC-Ag水平显著降低。吴洪革等在体外卵巢癌细胞(skov3)培养中,使用顺铂药物组(10μg/mL)做药物对照,并使用不同剂量(5、10、20mg/mL)仁青常觉药物培养筛选,与空白组抑制率比较,仁青常觉中剂量组和高剂量组均具有更好的抑制效果。使用上述相同剂量的顺铂和仁青常觉为50只小鼠灌胃3d后制备含药血清再次进行skov3细胞抑制实验,与直接药物诱导的结果一致。与空白组对比,仁青常觉中剂量的含药血清和仁青常觉高剂量的含药血清组skov3细胞抑制率优于顺铂含药血清组。上述结果表明,仁青常觉可通过对癌细胞增殖的抑制作用,发挥抗肿瘤及降低肿瘤标志物的作用。
2.4.3 白血病
仁青常觉辅助环磷酰胺用于L615型白血病小鼠的化疗实验表明,使用仁青常觉后白血病小鼠的生存期明显延长,脾脏内T细胞亚群中的CD3+、CD4+数量增加,CD8+数量明显减少,CD4+/CD8+比值明显增加,且脾脏匀浆液中IL-2、IL-6、IFN-γ水平明显增加。实验结果提示仁青常觉可能通过调节化疗后T细胞亚群比例和促进细胞因子IL-2、IL-6、IFN-γ分泌,从而改善化疗所致的免疫抑制状态。
2.5 抗疲劳、镇痛
小鼠热板实验是常用于中枢镇痛药药效评价的实验方法。而游泳力竭实验属于抗疲劳检测实验中的经典实验。对于抗疲劳有许多观点,普遍认为与组织细胞内糖原和三磷酸腺苷是否合理分配利用,乳酸蓄积是否减少,以达到能量代谢优化等有关。孙鹏等使用小鼠进行热板实验、游泳力竭实验,证实仁青常觉组小鼠对热板和游泳耐受的时间明显延长。由此推测,仁青常觉可能通过抑制大脑中枢的疼痛刺激反应而发挥镇痛作用,并且还可能通过优化组织细胞内能量代谢,增加抗疲劳效果,从而延长游泳时间。
3 仁青常觉用药安全性
2020年版《中华人民共和国药典》中建议病重者仁青常觉1g/d,其余患者一般隔3~7d或10d服用1g,现有临床研究未报道短期或长期服用该药物后的不良反应和过敏反应。
藏医认为长期患有“普如病”多伴有肺腑损伤,可能会诱发肝功能、肾功能损伤。临床研究发现健康人群在治疗剂量下服用仁青常觉15d,通过监测血常规、尿常规、粪常规、肝肾功能以及检测血尿粪便中的汞、铅、砷含量,发现仁青常觉可导致肝脏蛋白合成能力下降,尤其以参与机体免疫功能的白蛋白下降为主。血肌酐升高和尿素氮降低在一定程度上提示肾小球滤过功能下降,但停药15d后上述指标均可恢复。尿液、粪便中的汞、铅、砷增加,提示重金属物质可以尿、粪排泄作为主要代谢途径。以大鼠为研究对象,设置生理盐水空白组和仁青常觉低、中、高三个剂量组,分别相当于60kg成人治疗量的15、40、100倍,进行连续15d的灌胃干预,干预后第15天发现大鼠肝肾功能有一定损害,但停药后损害逐渐缓解并可逆性恢复,研究结果与临床结论一致,仁青常觉造成机体损伤的作用机制可能与干扰组织细胞能量代谢、氨基酸代谢、铜锌代谢等途径,并引起肠道菌群环境失衡有关。马文俊曾开展仁青常觉的急性毒性试验和慢性毒性试验。以小鼠最大耐受量30g/kg(相当于临床成人日服剂量的21~42倍),在24h内连续3次进行仁青常觉灌胃,通过解剖观察各脏器与正常组形态无变化,也未发现小鼠死亡及中毒表现。以不同剂量的仁青常觉(相当于临床成人日服剂量的25、50、100倍)进行90d持续每日单次给药,发现大鼠体质量、主要脏器系数、血液生化和器官组织病理学均与空白组无明显差异。结合目前研究,仁青常觉中金属成分对机体是否有损害还存在争议,有待于后续研究。从小鼠对仁青常觉最大耐受量的毒性试验结果来看,建议成人单日服用仁青常觉最大剂量不超过临床日服剂量的21倍,并且在临床用药期间,应对肝肾功能进行持续监测,避免或减少仁青常觉的潜在毒性。
4 讨论和总结
藏医是集合了藏族同胞智慧,经过长期实践形成的独特医疗体系,有着悠久的历史和较深厚的临床应用基础。仁青常觉是藏医药文化中极具代表性的特色珍宝类藏药之一,目前国内相关文献为数不多,国外文献更是甚少,但现有文献已证实仁青常觉对多种疾病的疗效显著,临床应用价值仍有挖掘空间。仁青常觉对消化系统疾病,尤其对于慢性胃炎的临床应用广泛,药效作用非常明确。临床研究中证实仁青常觉针对慢性胃炎症状的缓解疗效显著,并且可以促进Hp的根除,基础研究中证实仁青常觉可以缓解胃黏膜充血和腺体萎缩,并且降低血清中NO、TNF-α、MDA水平,但其具体作用靶点和调节机制有待于研究。对哮喘、结核、肿瘤等疾病的诊疗中,仁青常觉也有着显著疗效,其机制可能与调节免疫状态有关,虽然发现仁青常觉在白血病研究中可以调节T细胞亚群中CD4+/CD8+比值,并升高炎症因子水平而改善免疫抑制,但其分子调节通路并不明确,值得探究。此外,在动物实验中发现仁青常觉具有抗疲劳与镇痛作用,虽未见临床应用报道,但动物实验为该药具有更多临床适应证的研究做出了探索,也期待仁青常觉的临床应用在今后得到推广。未来可对仁青常觉的药效活性成分进行深入研究,一是进一步明确仁青常觉活性成分及药效作用,为临床用药提供理论依据;二是开展减方研究,研究减方前后药物毒性变化,期望减方组毒性,尤其是肝肾毒性显著降低,以便为临床用药提供更加安全的选择,为藏药组方优化及新药研发提供新思路。
藏医药是中国传统医药的重要组成部分,有着悠久的历史、鲜明的民族特色、系统的理论体系,是国之瑰宝。运用现代研究技术和手段,深入对经典传统藏药药效作用与临床应用的研究,可促进经典藏药进入国内主流医疗市场,服务临床,不仅造福各族百姓,还可促进民族医药事业的振兴与发展。
传统藏药
仁青常觉
【主要成分】珍珠、朱砂、降香、沉香、诃子、西红花、檀香、牛黄、人工麝香、马钱子(制)、松石、坐台等一百四十味。
【性状】本品为黑色的水丸;气微香,味甘、微苦、涩。
【功能主治】清热解毒、调和滋补。用于“龙、赤巴、培根”各病,陈旧性胃肠炎、溃疡,“木布”病,萎缩性胃炎,各种中毒症;梅毒,麻风,陈旧热病,炭疽,疖痛,干黄水,化脓等。
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