Aiolos Bio, Inc.

GSK is one of the world’s biggest pharmaceutical companies with products ranging from the shingles vaccine Shingrix and the HIV antiretroviral medicine Dovato to general medicines such as the inhaled asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD) treatment Trelegy. The latest investment is GSK’s biggest in the U.S. to date, with the aim of boosting the site with modern drug substance manufacturing and drug product manufacturing equipment. Construction will kick off later this year with the drug substance facility entering operations by the end of 2027 and the drug product facility by the end of 2028. The new facility at the site will manufacture sterile liquid vaccines and medicines, which are in higher demand than ever before. The site will also house a drug substance facility to manufacture vaccines based on GSK’s Multiple Antigen Presenting System (MAPS) technology, a tool snapped up in the acquisition of Affinivax in 2022 that is designed to make vaccines more effective. The move is also set to generate more than 200 new jobs at the site. “This landmark investment will establish Marietta as an innovation and manufacturing hub capable of delivering next generation medicines and vaccines to people around the world,” said Regis Simard, President Global Supply Chain, GSK, in a public statement ​. Pennsylvania’s government has sweetened the deal for GSK, with the Department of Community and Economic Development providing the pharma giant with more than $20 million ​ in grant money to support the site expansion. googletag.cmd.push(function () { googletag.display('text-ad1'); }); “Marietta, PA, first emerged on the frontlines of vaccination production more than 140 years ago as the Lancaster County Vaccine Farm supplied the nation with life-saving smallpox vaccines,” stated Ezra Rothman, President, EDC Lancaster County, adding that the region will be a “centerpiece of the company’s North American operations for the foreseeable future.” GSK’s total sales increased from £29.3 billion ($38.1 billion) in 2022 to £30.3 billion ($39.4 billion) in 2023, according to the company’s earnings report ​. The company also expects a 7% annual growth in its sales up to 2026 with 12 major product launches in the works from 2025 onwards. GSK has invested close to $1.3 billion in U.S. manufacturing capabilities since 2017. In addition to manufacturing, GSK has been keen to snap up pipeline programs with recent acquisitions including Bellus Health, Aiolos Bio, and Elsie Biotechnologies for $2 billion, $1.4 billion and $50 million respectively.

缺医少药的时代，离我们并没有多远。 曾几何时，我们迟迟无法用到国外早已上市的成熟药，多少人遗憾离世；曾几何时，我们必须付出高昂的代价才能获得国外特效药，多少人因病返贫。在那个时代，进口药尚且稀缺，更遑论产自中国的创新药能够“出海”。但时过境迁，今日的中国创新药已不可同日而语，一笔笔天价交易彰显着中国正在走近世界舞台的中央，并且，在大规模对外交易中，一些更符合中国药企利益的BD模式也已经衍生出来了。 进入双抗出海时代 以2015年中国实施新药审评审批制度改革为起点，到2024年创新药首次作为积极培育的新兴产业被写入《政府工作报告》，过去十年堪称是中国医药史上变革最为迅速的十年，中国制药业在这期间经历了从仿制药到me-too式创新，再到First-in-class和Best-in-class的跨越式发展。 时间来到2024年，曾经“被动挨打”的局面已经扭转。 根据《2024年中国生物医药出海现状与趋势蓝皮书》，中国创新药行业正从“引进”模式向“输出”模式转变。2023年共发生58起对外授权（License-out）事件，首次超过了许可引进（License-in）项目数量；2024年前9个月，国内创新药License-out交易记录共有48项，成交金额数以百亿。 在过去的两年里，最火爆的License-out当属ADC。 自2021年8月荣昌生物就维迪西妥单抗与Seagen达成潜在总交易额高达26亿美元的License-out以来，国产ADC出海就一发不可收拾。此后，2022年，科伦博泰与默沙东多个达成合作，涉及9款ADC产品，潜在合作金额超过百亿美元； 2023年12月，百利天恒与BMS就BL-B01D1（EGFR×HER3双抗ADC）项目达成独家许可与合作协议，潜在总交易额最高可达84亿美元。 这些标志性事件不仅只是ADC领域研发的胜利，也为整个中国创新药行业注入强有力的信心。 在今年成功“出海”的国产创新药中，双抗类药物成绩瞩目。如默沙东以13亿美元总交易额买入同润生物医药用于治疗B细胞相关疾病的新型在研临床阶段双特异性抗体CN201；嘉和生物将CD20/CD3双抗授予TRC 2004公司，首付款数千万美元，里程碑付款高达4.43亿美元；SynBioTx Inc.以5000万美金的首付款及近期付款，以及超过20亿美金的后续开发、注册、商业化里程碑付款获得宜明昂科IMM2510（VEGFxPD-L1双抗）及另一款在研新药；岸迈生物授出BCMA/CD3双抗EMB-06给了Vignette Bio，交易总金额达6.35亿美元。 据不完全数据统计，全球目前有超过上千款双抗在研药物，其中近400款已进入临床阶段，这其中，将近一半的管线来自中国企业，康方生物、百利天恒、宜明昂科、康宁杰瑞、科望医药、普米斯、友芝友生物等都是个中翘楚。 全球处于上市申请或III期阶段的双抗管线 图源：东方证券 2024年的对外BD交易，还衍生出了新型交易模式。 出海新模式 此前由于信息不对称等因素，国内一些出海项目以大幅低于市场估值的金额达成，导致国内药企白白损失不少收入，其中以恒瑞医药SHR-1905授出给One Bio公司事件最为典型。 这一事件不仅使恒瑞医药对外BD开始觉悟，也使得整个中国创新药行业开始思考更加多元化的对外BD方式。 于是乎，一种新型交易模式开始流行。 放眼全球制药产业，NewCo并不是新模式，但在国内算是新事物。也正是由于恒瑞医药吃了亏，才逼出来NewCo模式的选择。 今年5月，恒瑞医药授出3款GLP-1产品的海外开发、生产和商业化有偿许可给Hercules，交易总金额约60亿美元。这笔交易最令人关注的一点是，作为对外许可交易对价一部分，恒瑞医药将取得美国Hercules公司19.9%的股权，成为Hercules的股东之一。通过入股，恒瑞医药可以参与公司决策，还可以参与公司对股东的利润分配或公司本身价值提升带来的资本收益。 这种模式跟传统License-out不同，在新模式下，国内创新药企业通过技术入股，与海外资本合作。既能通过早期管线创造一定价值，又能通过股权，降低自身风险、参与公司决策，并锁定更多远期收益。 有了带头大哥的示范，NewCo模式在中国受到了追捧。 2024年以NewCo模式交易的案例 来源：民生证券研报 7月，康诺亚与Belenos合作，授权两款双抗产品，将获得1500万美元首付款和近期里程碑付款，最高1.7亿美元里程碑款，及分层特许权使用费，并持有Belenos约30.01%的股权；8月，嘉和生物宣布采用NewCo模式将其GB261产品授权给TRC2004，获得数千万美元首付款、4.43亿美元里程碑付款及分层特许权使用费，并持有TRC2004一定股权；9月，岸迈生物宣布与Vignette Bio就开发BCMA×CD3双特异性抗体EMB-06达成了战略合作，岸迈生物以现金和Vignette股权的形式收取总计6000万美元的首付款对价，并将有权收取最多5.75亿美元的开发、上市、和商业化的里程碑付款，以及基于净销售额的收入分成。 从本质上说，NewCo模式的兴起是中国创新药产业逐步成熟的体现。 相较于传统的BD模式，“NewCo模式”作为一种创新的合作方式，在资源整合、风险共担、激励机制、决策灵活性、专注与创新、财务灵活性以及品牌和市场进入等方面，展现出诸多优势。具体而言，一方回笼了现金，另一方赚到了收益，并且上市或被并购成功后依然能够分享收益，实现了多方共赢。既为国内药企提供了回血的资金和风险分散的机会，也为海外基金的市场退出提供了新途径。 可以预见，NewCo模式将在未来中国对外BD交易中占据主流。 待字闺中 在日益火爆的License-out潮流之下，事实上还有很多好项目仍然深藏深闺，有望在条件成熟的时候给市场带来惊喜。 迈威生物的9MW2821（Nectin-4 ADC）临床试验结果已表现出极大潜力，根据在2024年5月的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上展示的最新进展，尿路上皮癌适应症的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为62.2%和91.9%；宫颈癌适应症的ORR和DCR分别为35.8%和81.1%；食管癌适应症ORR和DCR分别为23.1%和69.2%；三阴性乳腺癌适应症ORR和DCR分别为50.0%和80.0%。 并且，9MW2821已分别于2024年2月和5月先后获得美国FDA授予“快速通道认定”（FTD）用于治疗晚期、复发或转移性食管鳞癌和“孤儿药资格认定”（ODD）用于治疗晚期、复发或转移性食管癌；并于2024年5月获得FDA授予FTD用于治疗既往接受过含铂化疗方案治疗失败的复发或转移性宫颈癌。 出海潜力巨大。 9MW2821结构及作用机制 来源：德邦证券研报 海思科的环泊酚是经典麻醉药丙泊酚的me-better，两者同属γ-氨基丁酸A型（GABAA）受体激动剂，在分子结构上，环泊酚在丙泊酚的基础上引入环丙基，增加了立体效应，因此其与GABAA受体的亲和力比丙泊酚高出4-5倍，所需用量也相对减少。 目前环泊酚在美国开展的环泊酚用于麻醉诱导的两个III期临床已经完成，有望于2024年内在美国递交环泊酚的NDA。借由美国本土企业进行商业化的想象有很大的可能。 环泊酚在海外开展的临床试验 来源：广发证券研报 亚盛医药的Lisaftoclax（APG-2575）是一款由自主研发的、全球领先的Bcl-2选择性抑制剂，它通过阻断Bcl-2来恢复癌细胞的正常凋亡过程，已在中国、美国、澳洲及欧洲开展21项针对多种血液恶性肿瘤和实体瘤的Ib/II期临床研究，并获得了FDA授予的五项孤儿药资格认定。 作为全球第二个进入注册临床试验的Bcl-2选择性抑制剂，Lisaftoclax相较于维奈克拉（唯一上市药物）具备更优的有效性和安全性，展现出Best-in-class潜力。在Lisaftoclax联合泊马度胺及地塞米松用于复发/难治性（R/R）多发性骨髓瘤（MM）或免疫球蛋白轻链（AL）淀粉样变性患者中，ORR为70.4%；在Lisaftoclax联合阿扎胞苷治疗新诊断AML或复发/难治性（R/R）急性髓性白（AML）患者中，ORR为64.1%，成绩喜人。 此外，还包括荣昌生物的RC18和RC88、和黄医药的索乐匹尼布、泽璟制药的ZG005、迪哲医药的舒沃替尼等等，都展现出了较大的出海潜力。 国内有望License out出海的创新药品种 来源：西南证券研报 结语 从“引进来”到“走出去”，中国创新药行业所经历过的时间跨度仅仅几个年头，这有力地证明了中国产业资本的力量并不输给任何一个拥有成熟体系的发达国家。当然，需要完善的地方还有很多，与世界的交流仍然需要更加深入，一些如信息不对称造成损失的低级错误应该得到修补，才能够促进中国创新药继续源源不断地走向世界，后续发展如何，药渡还将持续关注。 参考资料 各大公司年报、官网、公告等 西南证券、民生证券、头豹研究院研报等 3.《“Newco模式”火了！嘉和、康诺亚、恒瑞之后，资本攒局创新药出海前景几何？》，医药经济报，2024-8-10 4.《最高20.5亿美元!2024年以来48款国产创新药“出海”》，人民日报，2024-9-30 5.《中国创新药这十年：源头创新从0到1，与跨国巨头贴身肉搏》，新浪财经，2024-09-30

关注并星标CPHI制药在线 尽管美国近年来通过生物安全法案加强对中国生物科技领域的打压，中国在这一高科技领域却依然展现出了强劲的发展势头和不屈的韧性。尤其是在基因编辑技术的创新与应用上，中国的科研人员和生物科技公司正在攻克全球性难题，为人类的健康福祉做出重要贡献。即便在全球的生物科技竞争日益激烈的背景下，中国企业依然不畏艰难，勇敢前行，启动了治疗杜氏肌营养不良症（DMD）的CRISPR基因编辑临床试验，这一突破不仅展示了中国企业在生物医药领域的创新能力，也证明了他们在国际舞台上日益增强的影响力。 1.中国CRISPR DMD疗法临床启动 中国的两家生物科技公司正在通过CRISPR基因编辑技术展开对杜氏肌营养不良症（DMD）的治疗，标志着在DMD疗法开发的重要进展。反观美国的相关项目似乎停滞不前。 近几个月，苏州新芽基因（GenAssist）和上海辉大基因（Huidagene）分别启动了DMD的临床试验。新芽基因已经为一名男孩进行了治疗，而辉大基因预计将在不久后为三名男孩中的第一位实施治疗，并计划在明年第一季度报告数据。 CRISPR具有比现有DMD基因疗法更有效管理这种疾病的潜力，尤其是相对于顶着巨大争议上市的Sarepta的基因疗法Elevidys。后者尽管可能有一定疗效，但真正治愈DMD仍然遥不可及。这种巨大的未满足现状也使得CRISPR承担了人们巨大的期望。但在美国，基因编辑治疗的前景仍然晦暗不明。美国的Vertex公司原计划去年提交CRISPR药物的IND申请，但后来表示需要进行更多研究。礼来也在今年4月终止了关于DMD基因编辑的合作，而其他著名基因编辑公司如Prime Medicine和Editas Medicine尽管曾表示对DMD有兴趣，但最终将其从研发管线中移除。 相比之下，中国两家生物科技公司不仅已经开始为患者提供治疗，还计划在未来将研究扩展至美国市场。要实现这一目标，他们需要证明CRISPR技术可以将编辑系统有效输送到足够多的肌肉细胞中。此前，唯一接受CRISPR治疗DMD的患者是一名27岁的男子Terry Horgan。他于2022年10月在接受CRISPR疗法的8天后不幸去世，他的年龄和健康状况很可能是导致这一悲剧的重要因素。然而这一事件为整个领域蒙上了阴影，令人对CRISPR技术的安全性产生了担忧。 DMD是由抗肌萎缩蛋白（dystrophin）基因的突变引起的，抗肌萎缩蛋白在吸收肌肉收缩产生的冲击力方面起着关键作用。研究人员一直在探索如何尽可能地修复患者的突变基因。传统的基因疗法通过病毒载体输送基因片段，但抗肌萎缩蛋白的基因过于庞大，无法通过常用的腺相关病毒（AAV）载体进行传递。因此，科学家们在上世纪90年代设计了一种缩小版本的基因。然而，这种简化基因可能是Elevidys效果不尽如人意的原因之一。相比之下，CRISPR技术则有望直接修复患者的基因突变，恢复基因的正常功能。然而，CRISPR在修补DNA方面的能力有限，更多地被用于切割DNA。幸运的是，科学家发现了外显子跳跃（exon skipping）的技术，能够通过跳过相邻的外显子来纠正基因的阅读框，从而恢复部分抗肌萎缩蛋白的功能。 尽管Sarepta的外显子跳跃药物已经应用于RNA层面，但其疗效有限，且药物难以进入肌肉细胞，需要频繁注射。反观CRISPR技术，Vertex和其他公司在将CRISPR技术应用于DMD治疗方面进展缓慢。CRISPR系统通常依赖脂质纳米颗粒（LNP）输送，但其主要作用部位是肝脏，而非肌肉细胞。要使CRISPR有效进入肌肉，仍需要更长时间的研究。而当前唯一可行的方法是通过大剂量的AAV病毒传递CRISPR系统。然而，高剂量AAV病毒存在安全隐患，Terry Horgan的死亡以及其他患者的病例就是警示。 辉大基因试图通过使用一种更小、更高效的CRISPR酶来降低剂量，使其能够装入单个AAV载体中。辉大基因计划在为首例患者治疗后三个月内评估效果，并在安全性得到保证后继续为其他患者进行治疗。新芽基因则采用了碱基编辑器（base editor）的CRISPR形式，这种技术无需切割DNA，直接将一种碱基转变为另一种碱基，但这个过程需要使用两个AAV载体。 值得注意的是，这并非中国首次在CRISPR治疗领域走在前列。中国在基因治疗方面的影响力日益增加，此前也曾率先批准CRISPR在人类身上的临床试验。美国的科学家和患者群体正在密切关注这些试验的进展，而中国的患者及其家属也寄予了厚望。目前中国尚未批准任何针对DMD的基因治疗，因此这些CRISPR疗法为患者带来了新的希望。辉大基因和新芽基因的疗法分别针对约13%和更少的DMD患者。如果这些疗法成功，未来还需要开发更多的治疗方案来覆盖其他突变热点。 尽管基因编辑疗法可能带来更持久的治疗效果，但其长效性仍然未知。AAV病毒通常无法感染肌肉干细胞，这意味着即使修复了大量肌肉细胞，这些细胞仍可能被患病细胞替代。此外，未来可能会有其他技术取代基因编辑。 无论如何，来自中国和美国的家庭都在迫切等待更好的治疗选择。辉大基因今年在上海儿童医院筛查时吸引了49个家庭前来，反映出对新疗法的巨大需求。 2.中国本土红斑狼疮CAR-T疗法展现前景 中国本土研发的细胞治疗在治疗严重自身免疫疾病的儿童中取得了初步成功，这标志着中国的生物技术公司在开发治疗难治性疾病的前沿疗法方面正在赶上西方同行。 从3月份开始，在杭州的一家医院，20名年龄在6至19岁之间、患有系统性红斑狼疮（SLE，systemic lupus erythematosus）的患者接受了Precision Biotech Co.（重庆精准生物技术有限公司）开发的CAR-T治疗，以往的标准治疗未能改善这些患者的病情。 在杭州试验中，首位患者是一名12岁女孩，在接受精准生物的免疫治疗六个月后，已经不再出现狼疮症状。这种免疫疗法的过程是将具有抗病能力的T细胞在实验室中进行工程化和扩增，然后再重新注入患者体内以对抗疾病。自那以后，研究人员已对另外19名儿童患者完成了CAR-T治疗。所有患者都经历了不同程度的缓解，但随访期仍然较短，尚无法确定疗效是否会持续。 这是中国正在进行的众多类似CAR-T试验中的最新进展，研究人员正在探讨该细胞疗法在消灭从血癌到自身免疫疾病（如SLE）等多种疾病的有效性。 杭州的试验还展示了中国在这方面迅速赶上西方对手的进展。尽管中国拥有全球最多的CAR-T试验，但其疗法获得监管批准的数量仍然很少。虽然如此，中国公司传奇生物科技（Legend Biotech Corp.）的多发性骨髓瘤CAR-T治疗药物Carvykti已授权给强生，并获得FDA的批准。这已经让全球制药巨头们对中国企业充满信心，包括诺华与传奇的合作，以及阿斯利康收购中国细胞治疗开发公司Gracell Biotechnologies（亘喜生物科技）。 3.借鸡下蛋：NewCo模式最大化中国生物技术利益 随着全球生物技术行业的发展，越来越多的中国企业开始与美国风险投资者合作，创建新型美国初创公司，以开发有前景的药物化合物。这种被称为NewCo模式的融资策略，不仅可以确保中国企业在疗法成功时获得可观回报，还能有效规避因地缘政治紧张带来的市场风险。根据L.E.K. Consulting的分析，2024年已有至少五家由中国企业在美国建立的新初创公司（表1），反映出这一融资方式的逐渐普及。 表1. 中国生物科技与制药公司今年创办的美国NewCo公司一览表 NewCo模式通常涉及中国生物公司与风险投资机构合作，共同出资创建新的企业。这为中国企业提供了一条替代融资的路径，避免了直接将资产许可给大型西方制药公司的限制，后者通常会削弱企业在药物开发中的参与度。在当前资金流动性紧张的环境下，中国生物技术公司仍在努力寻找新的融资渠道，尽管他们在哮喘、减肥等领域已取得了一定的突破。 江苏恒瑞医药在2023年将其哮喘药物的中国以外权利以2500万美元出售给新成立的Aiolos Bio，然而GSK随后以高达14亿美元的价格收购Aiolos，使恒瑞失去了进一步获利的机会。为了避免重蹈覆辙，恒瑞在今年与新公司Kailera Therapeutics合作时，确保保留了近20%的股份，并获得了1.1亿美元的预付款，Kailera则获得了来自Bain Capital和RTW Investments LP等的4亿美元融资。 对于海外投资者而言，NewCo模式提供了一种新的投资渠道，能够借助中国的科学成果，同时让中国公司利用西方合作伙伴的专业知识和网络，加快临床研究的进展及交易谈判。虽然NewCo模式在生物制药界并不新鲜，辉瑞和阿斯利康等公司通过初创企业获得了丰厚的回报，但在中国的NewCo交易表明，中国生物技术行业正逐步成熟，能够利用竞争优势进行有利谈判。 知名生命科学投资者如OrbiMed Advisors、Third Rock Ventures LLC、启明创投和Foresite Capital等均参与了此类交易。近期，两家新成立的、获得风险投资支持的公司迅速从中国企业获得药品许可并被Candid Therapeutics Inc.收购，后者在9月份完成了一轮3.7亿美元的融资，显示出投资者的需求正在增长。 然而，行业观察者对这一模式的实际收益仍持谨慎态度。他们认为，真正的价值实现将依赖于中国生物技术公司在全球临床试验中产生的数据质量。因此，NewCo模式的可持续性将取决于未来一两年能否实现良好的退出机会，以及中国资产的持续竞争力。 NewCo模式反映了几个重要趋势和变化： ●中国生物技术行业的成熟 越来越多的中国企业通过NewCo模式与美国风险投资者合作，表明中国生物技术行业正在逐步成熟，能够利用其竞争优势进行有利谈判。这种模式促进了创新药物的开发，也为中国公司在全球市场上提供了更多机会。 ●应对资金困境的创新策略 由于当前融资环境的困难，中国生物技术公司正在探索新的融资途径。NewCo模式为这些公司提供了一种替代方式，既能保持对药物开发的控制，又能获得风险投资的支持。这种灵活的融资方式使企业能够在不确定的市场条件下，继续推动研发和创新。 ●市场风险的规避 通过与美国投资者合作，中国企业能够在一定程度上规避地缘政治紧张局势对市场进入的影响。这种合作方式使得企业能够获得外部资金支持，同时降低了由于国际政治因素带来的市场风险。 ●吸引全球投资的潜力 中国企业与国际风险投资者的合作，显示出中国生物技术在全球市场上的吸引力。这种合作不仅为企业提供了资金支持，还能利用西方合作伙伴的专业知识和网络，加快临床研究和市场推广的进程。 ●提高临床数据质量的压力 虽然NewCo模式为中国企业带来了新的机遇，但行业观察者的谨慎态度也表明，实际的成功和收益仍然依赖于企业在全球临床试验中生成的数据质量。这促使中国生物技术公司更加重视研发的质量，以满足国际市场的高标准。 综上所述，这一现象不仅反映了中国生物技术行业的活力和创新能力，还突显了全球生物医药领域日益紧密的合作关系。 Ref.        Mast, J. As U.S. efforts stall, China pushes ahead with CRISPR treatments for muscular dystrophy. STAT. 09. 10. 2024. Acquisition of Gracell completed. AZ Press Release. 22. 02. 2024. Tong, A. Chinese Hospital Sees Cell Therapy Promise In Big Lupus Trial. Bloomberg. 09. 10. 2024.        US Venture Capital Opens Path to Funding for China Biotech Firms. Bloomberg. 08. 10. 2024. END 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~