Aiolos Bio, Inc.

今年中国创新药license-out潮中，Atlas Venture或许是最为敏锐、抓到最多机会的一家海外投资机构。 它最知名的战绩是深度参与恒瑞的两次“出海”尝试：先是“接盘”其TSLP单抗，通过Aiolos转手卖给GSK挣了几亿美元，而后今年双方合作操盘NewCo。而且，在今年Genmab18亿美元收购普方生物的交易中，也有这家风投机构的参与。 或许也是因此，Atlas Venture合伙人Bruce Booth将“中国”列为2024年生物医药行业的第二大关键词：“今天，中国是全球新药的创新源泉，是许多全球玩家的所在地，也是世界上第二大的医药市场。对于西方公司来说，从中国获得创新至关重要。” 放眼全球，在2024年末尾，这家嗅觉敏锐、经验丰富的风投机构做出判断：生物医药行业疫情泡沫出清即将结束，行业回调并略微超过疫情前常规水平，而洗牌过后，我们即将迎来“赢家通吃”的时代。 Bruce Booth观察到：今年的一级市场融资中，15%的“过亿轮”融资拿下了今年截至目前65%的融资金额，同时，也是少数头部风投机构驱动着多数创业公司的成立。 甚至，被视为当前生物医药产业最大“买方”的大药企，其license-in和并购出手频次放缓，但更舍得对优质资产给出相对较高的首付款和里程碑款——这在MNC今年对于中国创新药的引进中也可见一斑。 风雨交替之际，生物医药产业会向何处去？今年，Bruce Booth按例回顾了生物医药行业资本环境、技术进展、政策风向的变化，勾勒出生物医药行业发展的昨天与明天。以下为他的2024回顾全文： 资本环境：回暖还是更冷？ 过去5年，Nasdaq100指数上涨了大约150%，标普500指数上涨了大约100%，XLV指数紧随其后，而XBI指数明显落后。到过去一年，XBI指数上涨了大约10%，但还是并没能跟上标普500指数20%以上的涨幅，Nasdaq100指数也达到了历史新高。 尽管如此，仍有一些表现出色的“口袋”（pocket），比如那些肥胖症“概念股”：礼来、诺和诺德、安进，以及两家市值超过50亿美元的Biotech，今年截至目前大涨93%，跑赢了其余大药企以及标普500。 肥胖症已经真正颠覆了制药行业的排行榜。2014年时，市值最高的5家药企——强生、罗氏、诺华、辉瑞、默沙东已经长期雄踞榜首。2019年，TOP5仍然没有受到威胁，只是它们之间的排名有所波动。而今年，礼来和诺和诺德因为“减肥药”登顶，尤其是礼来，2014年甚至不在TOP10的排行榜上，同时辉瑞等“老钱”已经掉到了队尾。 过去3年，礼来和诺和诺德这两家公司增加了1万亿美元的总市值。而过去近25年上市的700多家Biotech，其中仍在交易的300家的总市值略高于3500亿美元，加上另外300家被并购的公司，总价值才约等于1万亿美元。也就是说，在3年内，礼来和诺和诺德创造出了25年以来生物技术上市公司的总价值。 但人工智能/机器学习甚至更大——英伟达现在的市值相当于TOP10大药企的总和。对比来看，在收入方面，TOP10药企大约2023年的总收入为5000亿美元，英伟达的收入则要小5~10倍；按销售单位来看，2023年，TOP10药企大约在美国销售了5亿份处方药，英伟达则大约销售了50万份其CPU芯片。 大药企创造出的市场是巨大的，在这个语境下就能理解生物技术板块（Biotech）实际上有多小，这意味着，资金流动和行业情绪上的小变化就可以对整个板块产生戏剧性的影响。 回看过去10年的资本市场，包括风险投资、IPO和再融资，10前大约是一季度50亿美元，而今天是一季度150亿美元。 从再融资的情况来看，今年第一季度是有史以来第二大的一个季度，上半年完成了270亿美元的再融资，实际上超过了2020年。其中一些是机会性融资，但也有许多是由临床数据和项目进展驱动的。 IPO方面，2024年的情况比2022年要好，今年截至目前有17或18个IPO，但还是不及过去10年平均每季度10~15个IPO的常态。不过，好的一面是，Biotech还能来到二级市场，而且IPO的市值中位数超过4.5亿美元，这是10年前的3倍。 但是，有一个很大的区别：今天，估值是由临床II期至III期的资产支撑的，这也是公司上市后表现相当不错的重要原因。今年，大约60%的上市Biotech目前的股价高于IPO发行价。这也是大家希望在健康市场中看到的比例。 一个窗口不大的IPO市场，会导致一级市场的拥堵。Lyric分析表明，125家或更多的公司已经筹集了后期或交叉轮融资，正在等待时机上市，其中不少已经保密提交上市申请，也有一些公司正在寻求反向合并、借壳上市或并购机会。但现实是，这些公司中的大多数可能不得不回去重新在一级市场融资，而且面临着具有挑战性的估值。 一级市场的风险投资总体上已经正常化，过去几个季度大约保持着6~8亿美元/季度的募资速度。我们认为这可能是新常态，是十年前每季度获得的资金的3倍，也仍然低于疫情泡沫中的情况。大多数来自传统VC，也有另类资产管理公司、主权财富基金、家族办公室等。 但要看到，后期阶段投资者正在推动股票条款向自己倾斜，特别是在估值方面，今年完成的融资轮次中有50%是平轮或downround。 一级市场的另一个现象是“过亿轮”（megaround）的增多，以及马太效应的加强。10年前，这是极为少见的，而现在，生物技术领域每个季度能看到超25个巨额投资，5个左右甚至超过2亿美元。 这意味着大量资本集中在少数公司。10年前，全部交易中只有百分之几是巨额融资，占用了总交易金额的25%，而今天，15%的交易为巨额融资，占用了总交易金额的65%。 数据更直观地呈现出这种资金分配上的倾斜：今年，生物技术公司融资的平均值和中位数差值创下历史新高。 创业端同样呈现出马太效应。最近几个季度融资事件数量实际上很高，而这是由少数几个大基金驱动的，比如今年Xaira完成了10亿美元的种子轮融资。 我认为最有趣的数字是首次融资的公司数量——今年的这个数字是60，与10年前一致。我认为这是生态系统的健康回撤，我们会将早期的人才、资本和科学集中到更少的公司。 在全球头部药企的授权许可交易中，也可以看到这种趋势：今年的交易总量相较于前几年下降了50%~60%至大约400起，与2019~2020年的水平相当，但交易金额比当时高了很多，尤其可以见到巨额首付款和里程碑付款。 并购方面，尽管大药企今年一直在寻找补强型并购（bolt-on）机会，但出手的频次和金额都明显下降。 大药企对于研发阶段的上市Biotech的并购明显减少，而且，相较于过去十年大部分时间每年约300亿美元的运行速度，今年也要慢得多。 《华尔街日报》报道指出，2019年至2023年，所有当年最大的交易都超过10亿美元，其中最大的是2019年BMS以74亿美元收购Celgene，但今年最大的并购交易不足10亿美元。 一级市场并购则相对稳定：今年的交易规模维持在100~120亿美元，其中大约25笔交易超过1亿美元。 并购活动的未来将会如何？从现金流和债务能力来看，大药企的火力充足，而且随着FTC在2025年的新专项，我认为会看到更多的并购活动。 在这样的一二级市场环境中，今年，生命科学VC筹集了大约250亿美元，约40个基金已经闭关。LP的投资金额比10年前多很多。不过，生物技术板块在整体投资中的份额在过去10年间基本不变，保持在12%~14%。 从回报来看，截至2024年3月的过去一年，医疗保健基金回报率的中位数的确不如XBI指数和Russell2000指数，但它们在更长的时间跨度上具有吸引力，尤其是5年时间内。最重要的是，头部四分之一的基金表现非常优异，在1年和5年的时段中都超过了其他指数。这是LP持续注资的基础。 2024的6个关键词 在思考今年的内容时，我回顾了很多以前的材料，并惊讶于许多主题的相似性：我们讨论肥胖症、阿尔茨海默病、计算机辅助药物设计等方面的机会；我们谈到了免疫学的时代、新模态（modalities）、基因疗法治愈疾病的潜力；政策上的药品定价是贯穿这些的大背景，另外也谈到FDA、FTC、利率等的影响。 现实是，这个行业不是喷气式滑雪板，而是航空母舰，它不能在短短几年内转向新的热门话题。今年，我请Chat GPT制作了今年生物制药行业最有趣的50个词汇的词云。我想深入探讨其中六个主要问题。 首先是肥胖症。2014年，每五个美国人中就有两人肥胖，而且其中没有商业机会——当时的药物无法带来显著的体重降低，还具有不可忽视的副作用。而今天，每五个美国人中仍有两人肥胖，但因为两种活性药物带来了意义重大的体重减轻效果，市场已经被引爆。 分析师预测，这将成为行业历史上最大的药物类别，到下一个十年初可能超过1200亿美元。这不仅是由医美性质的减肥需求驱动的，也有大量健康益处，诸多临床试验已经给出信号。这类药物可能是我们接触过的药物中，能让我们获得最大健康获益的一类。 所有这些，让行业中已然相当庞大的相关研发管线持续增长，目前已有超过75种针对肥胖症的临床阶段药物。 在Atlas Venture，我们以几种方式参与这个领域。首先，我们投资了Versanis Bio，他们的核心资产是bimagrumab，一种结合激活素II型A和B受体以阻断激活素和肌肉抑制素信号传导的单克隆抗体，这家公司在2023年7月被礼来收购。其次，今年早些时候我们与恒瑞医药合作，将他们的GLP-1资产组合“挪进”了一家初创公司Kailera。 随着诸多潜在健康益处和蓬勃的研发活动，这类药物将重塑制药行业。很难想到还有哪种药物具有这种影响，也许最接近的是他汀类（statin）。 它在20世纪70年代被发现，1987年和1989年，默沙东推出洛伐他汀和辛伐他汀，BMS随后推出普伐他汀，基本确立这个“重磅炸弹”药物类别，不过，是辉瑞的立普妥（阿托伐他汀）和阿斯利康的可定（瑞舒伐他汀钙片），最终凭借Best-in-Class拿下了这个药物类别的大部分价值。 同样，他汀类药物也具有多效影响，在癌症和阿尔茨海默病中进行了研究，不过这些研究的影响微乎其微。 他汀类药物向组合疗法演变，然后是PCSK9等新机制药物。在整个演化过程中，药企们很难置身事外，这是主要的行业增长驱动力——如果你不加入这个竞赛，就可能落后。GLP-1也是如此。诺和诺德、礼来有先发优势，但许多药企和生物技术公司追得很紧，安进、阿斯利康、罗氏等许多头部企业也都在投资这个领域。 除了重塑制药行业，GLP-1也在重塑社会。仅今年一年，加工食品消费量就减少了60亿美元，很可能归因于GLP-1。它正在改变国家：丹麦50%的GDP增长是由一个活性成分驱动的，诺和诺德的市值实际上比国家的GDP还要大，诺和诺德基金会成了世界上最大的慈善机构。GLP-1正在重塑美国的就业和人力资源福利。最后，GLP-1正在撼动制药行业的商业化和分销模式，我们将见证DTC（Direct to Consumer）模式的兴起。 中国是我要讨论的第二个主题。十年前，中国是一个新兴的全球制药市场，是西方制药公司和生物技术公司低成本、高质量的合作伙伴。我们大多数药物发现阶段的公司都会与药物发现CRO合作，包括药明康德、康龙化成等。他们也是制造伙伴，在GMP生产上提供帮助。 而今天，中国是全球新药的创新源泉，是许多全球玩家的所在地，包括百济神州这样有抱负的Biotech；中国也是世界上第二大的医药市场。 对于西方公司来说，从中国获得创新至关重要。我们已经看到大量的跨境许可交易和合作。从西达基奥仑赛，到在肺癌中击败K药的PD-1/VEGF双抗，在肿瘤、自身免疫疾病、心血管与代谢等多个领域，与中国的交易、合作带来真正的创新。 但中国并非一切都好——仍然有一些质量和制造问题；《生物安全法》试图阻止美国公司与我们在中国的一些既定合作伙伴继续合作；以及最近几年，中国早期创新的资本来源急剧减少，风投基金减少了约90%。 另一个活跃的领域是免疫学。大量有趣的靶点有望成为产品。除了有些昂贵，这些产品具有很好的商业前景，这就是为什么过去两年中，在这一领域发生了大量的并购活动，总额超过400亿美元。 对于投资者们来说，自免领域目前的热点包括： 通过B细胞耗竭策略，将CAR-T的潜力从癌症应用到红斑狼疮； 研究T细胞在特定领域的作用，对那些已经有抗体药物的已验证靶点，研发长半衰期或差异化版本的药物，也是许多投资者眼中风险较低的路径； 在STAT6这个以难以成药著称的靶点上，免疫学也开始有所破解，我们的被投企业Kymera最近成为第一个将STAT6口服降解剂带入临床阶段的公司，其他许多项目紧随其后； 还有双特异性抗体，可以利用协同效应，结合不同的表位和不同的受体途径等。 另一个投资者非常感兴趣的领域是人工智能/机器学习（AI/ML）。这个领域现在很喧嚣。2014年，人工智能/机器学习生物技术公司最有抱负的引言之一来自Recursion，他们希望在10年内拥有100个临床项目。他们没能做到，目前拥有5个临床项目。不过要知道，任何一家仅成立10年的生物技术公司能够拥有5个临床药物，也是非常富有成效的。 人工智能/机器学习的确会对研发过程产生有针对性的影响，比如在药物发现过程中，AlphaFold这样的工具能够预测蛋白质结构，在临床前开发过程中帮助预测毒性或创造更好的药物制造途径，在临床阶段协助患者选择，其他还包括帮助处理监管文件和撰写这些文件等，这显然是大语言模型的领域。 但是，鉴于人类生物学的复杂性以及缺乏海量数据集，我们认为人工智能/机器学习对药物研发的影响更接近进化而非革命。我们不会看到药物发现从许多年压缩为几周或几天。人工智能机器学习仍然是一个超级动态的领域，我们所有人都需要持续关注进展。 另一个动态的领域是肿瘤学。十年前，以PD-1为核心，免疫肿瘤学给行业带来了空前的兴奋。Ira Mellman提出的免疫肿瘤周期，是我们多年来看到的几乎所有投资项目书（pitch desk）中的“标配”。但是，在早期PD-1成功后，尽管有数千个临床试验、数十亿美元的支出，真正的革命性突破却鲜少出现。 意味深长的是，基因泰克今年重组了其肿瘤学研究部门，计划将其免疫肿瘤学团队和分子肿瘤学合并为一个团队。Ira Mellman也离开了，这个领域正面临逆风。今年的热点还是放射性药物和ADC（精准肿瘤学已经回归）以及双特异性T细胞衔接器（BiTE，通过T细胞衔接器传递细胞疗法的力量）。 过去几年，我们一直在讨论新疗法的爆炸式增长。如今，我们开始看清谁是赢家，谁是输家。其中一些疗法将具有广泛的适用性，其他疗法则不然，其制造、分销上的复杂性将限制这些疗法的进展。从根本上说，口服药片仍然是首选疗法。 因此，细胞疗法、基因编辑以及病毒基因疗法，虽然具有巨大前景，但目前仍然面临逆风，更“顺风”的疗法则包括PROTAC、非病毒递送、降解剂、T细胞衔接器，以及ADC、放射性药物、寡核苷酸药物等靶向疗法。 不过，尽管“逆风”，这些领域今年有不少新药获得FDA批准上市，标志着巨大的进步。今年，我们会看到40~60个FDA 批准药物，与过去十年的平均值相当持平，不少是新疗法： Casgevy，全球首个CRISPR基因编辑疗法，用于治疗镰状细胞病（SCD）和输血依赖性地中海贫血（TDT）。Amtagvi，全球首个肿瘤浸润淋巴细胞疗法（TIL），也是首个商业化治疗实体瘤-黑色素瘤的细胞治疗产品。最重磅的是一款小分子药物——Cobenfy，这是三十多年来第一个用于精神分裂症的新药。我们特别兴奋于Ojemda，来自我们的被投公司Day One，这是FDA首次批准一种全身疗法，用于治疗携带BRAF重排（包括融合）变异的儿童低级别胶质瘤患者。 每年我们都会面对一些失败。今年有一个我们自己的被投公司——Aerovate，在肺动脉高压治疗中进行了非常好的研究，但其IIb期/III期试验未能达到主要终点。 辉瑞也面临一些挑战：不久前宣布撤回所有批次的镰状细胞病（SCD）治疗药物Oxbryta，由于“患者的血管闭塞危象和致命事件已失衡”，还有他们用于治疗杜氏肌营养不良症的“迷你”抗肌萎缩蛋白（mini-dystrophin）基因疗法，虽然显示出很好的转基因表达，但最终其III期试验未能达到主要终点。 Verve，将基因编辑疗法带入心血管领域，但他们的第一代产品在临床试验中发生了两起严重不良事件，包括一起死亡事件。 最后，正如上文提到的，免疫肿瘤学领域面临着逆风：吉利德放弃了CD47单抗的开发，罗氏TIGIT单抗的开发也屡屡受挫。 政策环境的新风向 制造药物确实很难，现在变得更难。将药物带到市场的成本在过去十年中有所上升。临床试验入组时间增加了50%。成功率仍然低得令人难以置信：1/10。最后，从价值的角度来看，TOP20药企的平均管线价值在过去十年中有所下降。 当你考虑到这些时，它强化了这样一个信息：制药不仅是一个艰难的生意，而且，当它的确有效，当我们能够将药物带给患者时，我们应该通过合适的药品定价来奖励风险承担。 8月，拜登政府在公布价格谈判的药物价格折扣时，庆祝节省了60亿美元。然而，这些节省是基于无人支付的清单价格完成的，而只有净价（net prices）真正重要。 而且，IRA 并非没有风险。更长期的风险仍然存在。首先，当下鼓励复杂生物制剂甚于口服小分子的扭曲风向需要得到纠正。其次是那种为了获得批准，在初始NDA中就得包含几乎所有适应症的想法，而在药品生命周期后期中拓展适应症的做法则得不到奖励。最后，越来越多的药物将受到政府定价机制在收入方面的影响。 就FDA而言，行业确实希望有一个恰到好处的FDA：设定高门槛，同时也支持创新。公平地说，过去五年中，FDA的拒绝记录相当稳定。 但有时，FDA采取了更宽松的姿态。比如aduhelm，其大型III期试验未达主要终点，但仍然获得批准，而最终药物被撤出市场。 在基础研究方面，美国国立卫生研究院（NIH）每年筹资450~500亿美元，其中50%用于基础研究，涉及成百上千个学术实验室，许多都在发表论文。 而制药业的“肮脏秘密”是，这些论文中，大约只有50%可以在工业环境中复制和再现，这引发了对于美国学术研究的稳健性和普适性的质疑。同时，可复制性的挑战也让学术工作的撤回越来越多。我们需要自省并改进底层系统。 最后，我想谈谈利率问题。9月，美联储将利率降低了50个基点，预计到明年夏天将降低约200个基点。这个3%的目标利率对生物技术和其他研发密集型产业非常有利——鉴于这类行业的估值是基于遥远的未来现金流。重要的是，这个目标利率也将帮助资金从场边回来，重新进入股票市场。 Copyright © 2024 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在肿瘤领域快速崛起之后，中国药企又开始围攻自免领域这片高地。 近日，益方生物的TYK2变构抑制剂D-2570公布II期结果，近半数斑块状银屑病患者的皮损完全清除。银屑病口服药物的竞争格局可能要变天了。 粗略来看，D-2570的整体疗效数据不仅超越现有的两款口服药物，同时可以比肩强生的口服IL-23R拮抗剂JNJ-2113，摸到了best in class分子的门槛。 银屑病领域代表性口服药物II期研究数据 注：PASI为银屑病面积及严重指数，用于记录患者的皮肤红肿程度、鳞屑厚度和范围、瘙痒程度等表现，以评估病情和药物疗效。PASI 75指评分降低75%及以上，PASI 90和PASI 100以此类推。 D-2570是中国药企在自免领域开始突围的一个例证。凭借极强的跟随策略以及不断进化的创新能力，国内药企已渗透布局JAK、CD19、IL-17、TNF-α和PDE等大多数热门自免靶点赛道，覆盖银屑病、特应性皮炎、慢性阻塞性肺病（COPD）等大病种，一些潜在BIC分子开始出现。 在火热的出海潮中，国产自免新药也开始成为跨国药企的掘金地。海内外自免领域的研发落差，正逐步缩小。 TYK2抑制剂格局将变 由于病因复杂，银屑病药物的口服治疗难题一直未得到圆满解决。从“银屑病（psoriasis）”第一次被正式报道[1]到现在已经过去200多年的时间，然而迄今为止仅有两款口服药物——阿普米司特（PDE4抑制剂）和氘可来昔替尼（TYK2变构抑制剂）成功上市，这足以说明口服银屑病药物开发壁垒突破之难。 虽然阿普米司特是率先破局的选手，在银屑病领域已有十年应用历史，但是这款药物的疗效并不算突出，与IL-17A抗体等生物制剂相比有一定的差距。另一个不足之处是，阿普米司特的用药频率为每日2次，并且需要剂量滴定，对患者来说还不够便利。 阿普米司特的作用机制是迂回式的，通过抑制PDE4干扰部分炎症细胞的活动来间接减少促炎因子的分泌，区别于细胞因子抑制剂的“正面硬刚”式打法。这也许是阿普米司特疗效欠佳的原因。 阿普米司特疗效不足给TYK2抑制剂接棒冲刺银屑病口服治疗难关留下了想象空间。 药物研发者们已经在TYK2的家族成员JAK1/2/3身上进行过多次尝试，但因无法实现高选择性抑制而疗效平平。直到有研究报道TYK2是调控关键细胞因子IL-17和IL-23响应的关键角色，让选择性抑制TYK2成为银屑病口服药物新的突围方向。 TYK2信号轴和JAK1/2/3信号轴区别[2] TYK2抑制剂的研发方向分为竞争性抑制剂和变构抑制剂，前者选择与ATP竞争结合催化位点（JH1结构域）以降低TYK2被激活的概率，而后者选择结合变构位点（JH2结构域）以断绝ATP激活TYK2的可能。 竞争性抑制剂的缺点在于总有“漏网之鱼”可以活化TYK2，从这一点来看，可以将ATP结合TYK2的可能扼杀在摇篮之中的变构抑制剂更有优势。 百时美施贵宝在TYK2赛道第一个闯关成功——氘可来昔替尼在2022年通过了FDA的审批考验。氘可来昔替尼作为一款每日1次使用的口服药物，在用药便利性上已经有所提升，但是疗效仍然不如生物制剂，也给后来者留下了优化空间 银屑病治疗图景[3] 作为JAK抑制剂的资深玩家，辉瑞也在TYK2靶点有过尝试，但其选择的是竞争性抑制剂的开发策略。 Ropsacitinib（PF-06826647）对斑块状银屑病的治疗效果还算不错，在PASI 75指标上可以与安慰剂拉开61%的差距，与氘可来昔替尼在II期研究中的表现相近。遗憾的是，Ropsacitinib作为一款TYK2竞争性抑制剂，无法避开对JAK的影响，导致其安全性风险较高[4]。目前，辉瑞已放弃推进开发Ropsacitinib的银屑病适应症，转而探索对其他自免疾病的治疗潜力。 中国药企对优化TYK2抑制剂的热情极高，全球几乎一半（23/50）的TYK2抑制剂来自于中国，也有多款国产TYK2抑制剂披露过临床数据，其中ESK-001（海思科）的权益已被转移至海外药企Alumis手中。 从疗效数据来看，ESK-001治疗斑块状银屑病在高剂量下与氘可来昔替尼相当；HS-10374（翰森制药）和ICP-488（诺诚健华）的II期研究数据还没有表现出成为超越氘可来昔替尼的BIC分子的潜力。益方生物的D-2570在斑块状银屑病上的II期数据首次帮助中国药企在TYK2抑制剂赛道上跑赢海外药企。 数据显示，口服D-2570治疗12周后，85%-90%的患者可以达到PASI 75，70.7%-77.5%的患者可以达到PASI 90，39%-50%患者可以达到PASI 100。这样的数据已经远超同赛道选手，并且接近生物制剂的疗效。 口服银屑病赛道仍然有很大的想象空间。在自免领域的火热发展之下，随着更多的国产TYK2抑制剂公布临床数据，或许这一赛道也将成为海外药企挖掘宝藏的目标。 中国玩家打响自免突围赛 国产TYK2抑制剂的突破，其实也是中国药企在自免领域开始突围的一个缩影。 在全球细分疾病药物市场中，自免领域所占的份额仅次于肿瘤，持续孕育出阿达木单抗、度普利尤单抗和乌司奴单抗这些百亿美元分子，也成就了艾伯维、赛诺菲和强生等自免巨头。与海外玩家进击自免的一派火热形成鲜明对比的是，聚焦该领域的国内企业并不多，研发实力还比较薄弱，但这种情况正在悄然转变。 通过跟随式开发策略，国内药企已经迅速渗透JAK、CD19、IL-17、TNF-α和PDE等大部分热门自免靶点赛道，覆盖了银屑病、特应性皮炎、COPD等大病种，而在TYK2、IL-4Rα、TSLP、IL-12p40等靶点上还涌现了研发进度全球前3或前5的国产自免新药分子。从供给端开始，国内外自免领域的研发差距逐渐缩小。 比如IL-17赛道，全球共有69款在研产品，其中由中国企业原研开发的有33个，近乎占据半壁江山，而且已经有一些成果产出。在今年8月，恒瑞医药的夫那奇珠单抗和智翔金泰的赛立奇单抗于同一天获批上市，一举打破同类进口药物的长期独占局面，为中国银屑病患者带来治疗新选择。 长久以来，国内自免市场其实还没被很好地开发，即便近年来有进口的自免药物陆续进入中国市场，但由于药品定价、疾病认知、治疗意识等现实因素，患者用药的可及性和依从性仍有待提升，这也是国内企业挖掘存量和增量空间的机会。 在度普利尤单抗统治的IL-4Rα赛道，国内药企也正迎头赶上。石药集团/康诺亚的司普奇拜单抗突破在前，于今年9月获批上市，在同类中拿下全球第2的名次；紧随其后还有8款处于临床III期阶段的国产IL-4Rα单抗。 无法否认，国内玩家在某些自免领域已有扎堆内卷之势，但也正是通过内卷的洗礼，中国创新才得以快速成长，进而蜕变出了全球竞争力，有了更多的出海场景。 就以TSLP赛道而言，全球仅有安进/阿斯利康的tezepelumab一款获批上市。近日，博奥信/正大天晴的BSI-045B（TQC2731）率先在国内启动了治疗哮喘的III期临床，这是国内首款、全球第2款进入III期阶段的TSLP单抗。 已有海外伙伴认可BSI-045B的潜力。在今年11月，Aclaris Therapeutics从博奥信引进了该药物在内的两款TSLP靶向药物。据新闻稿介绍，另一款合作药物BSI-502是一种处于临床前的潜在BIC新型TSLP/IL-4R双抗。交易公布当天，Aclaris Therapeutics股价即大涨53%。 恒瑞的TSLP单抗SHR-1905（AIO-001）在更早时候出海，而后又被跨国药企收入囊中。2023年11月，Aiolos Bio以2500万美元首付款拿到SHR-1905除大中华区外的全球独家权益，公司创始人认为SHR-1905是该赛道“潜在的游戏规则改变者”。在增强效力和延长半衰期的技术加成下，SHR-1905有望实现每6个月给药一次，可能重新定义护理标准；Tezepelumab则是每4周给药一次。 紧接着，在今年1月，Aiolos Bio被GSK以10亿美元首付款收购，核心原因就是看中了其唯一管线SHR-1905，GSK认为该药物具有BIC潜力。 透过海外公司的动作，我们能进一步清晰地感知到，中国企业完全有能力在自免领域打造出真正差异化的创新药物，而非仅陷于低层次内卷。近期国产自免T细胞衔接器（TCE）的出海潮，也是很好的佐证。这些播撒的青苗种子，相信有不少会迎来收获的那一天。 - 上下滑动查看参考资料 -  [1]Robert Willan MD FRS (1757-1812): dermatologist of the millennium. Journal of the Royal Society of Medicine. 1999. 92(6):313–318. [2]Novel Therapies in Plaque Psoriasis: A Review of Tyrosine Kinase 2 Inhibitors. Dermatol Therapy. 2023. 13:417–435. [3]https://irp.cdnwebsite.com/8e9b9820/files/uploaded/PTGX_Corp%20Deck_3.7.23%20FINAL%20for%20upload__.pdf [4]Oral tyrosine kinase 2 inhibitor PF-06826647 demonstrates efficacy and an acceptable safety profile in participants with moderate-to-severe plaque psoriasis in a phase 2b, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Journal of The American Academy of Dermatology. 2022. 87(2):333-342. 推荐阅读 强生正中靶心背后，银屑病赛道的变局 千亿美元自免赛道，中国创新药新风口 MNC深耕的自免赛道，国内企业谁能拔得头筹？ Copyright © 2024 PHARMCUBE. All Rights Reserved. 欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。 免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。 精彩预告 线上直播 ↑点击扫码，直达直播间↑

中国Biotech不仅是MNC的战略储备，也成了海外Biotech的救命稻草。 随着国内License-out交易的增多，买方群体结构也发生了变化，除了被市场所关注的MNC，海外Biotech的占比也在逐年增多。据国盛证券的数据，从2019年~2023年，国内BD交易受让方中，MNC的占比从14%增加到36%，而海外Biotech的占比也从14%增加到35%，是BD交易中不可忽视的一股力量。 今年部分海外Biotech参与的BD交易，根据公开信息收集 从数量上看，海外Biotech已经在今年BD交易中的扮演了重要角色，但从交易金额上来看，大部分并不高，并且选择的管线大多数处于早期。值得注意的是，作为受让方的部分国外Biotech本身发展处于风雨飘摇的阶段，却依靠引入国内Biotech的管线，实现逆风翻盘。 过去，随便一家中国药企从美国引进几个管线，就可以包装融资甚至IPO，现在，反转了。 01 中国创新药，真的能救“命” 越来越多的国外Biotech，依靠中国创新药管线起死回生。 美股Biotech公司Aclaris在11月下旬股价大涨翻倍，市值超3亿美元，而仅仅在20多天前，其市值还不到1亿美元，也就是说一个月之内涨了3倍。 引发股价狂欢的是Aclaris在11月18日发布的公告，Aclaris选择引进博奥信生物两款抗体药物的全球权益（不包括中国区），这两款抗体分别是TSLP单抗和TSLP/IL4R双抗。根据公告，Aclaris需支付3千万美元首付款、约20%的公司股份、1千万美元研发费用报销以及约9亿美元的里程碑付款。 Aclaris的发展轨迹是很多海外小型Biotech的缩影。 尽管成立超过10年，但Aclaris在2023年经历了重大挫折，旗下核心管线口服MK2抑制剂ATI-450，治疗类风湿性关节炎的临床2b期研究宣告失败，主要终点以及任何次要终点均未达到。消息公布后，公司股价当日暴跌86%并持续走低。 虽然Aclaris还有另外2个处于早期的候选药物，但市场并不抱有期望。截至今年9月底，Aclaris持有现金和国债总额约1.7亿美元，并且预计今年亏损达5000万美元，也就是说，Aclaris将其仅有的筹码押注在博奥信这两款单抗上。此次交易不仅让Aclaris的股价大幅回升，还完成了8000万美元的私募配售，同时还迎来了新的管理层，有种重回正轨的感觉。 依靠中国资产让美股Biotech逆风翻盘的事情已经不止一次发生了。 Instil Bio原本是一家TIL领域的明星Biotech，只是随着核心管线的失败，股价一路从20多美元的高位跌至不足1美元，到2023年底，市值仅8000万美元。据今年Q1财报数据，公司流动资产仅有1.61亿美元。到了7月，为了产生现金流，Instil Bio还将一处生产基地租给了阿斯利康。 就在山穷水尽之时，8月份，Instil Bio宣布从宜明昂科以5000万美元预付款、近期里程碑（其中预付款1000万美元）和总金额不超过21亿美元里程碑款项以及个位数至低双位数比例的销售分成为代价，引进PD-L1/VEGF双抗、CTLA-4抗体在大中华区外的全球权益。 而后基于PD-1/VEGF双抗领域的突破性进展，Instil Bio的股价一度从引进管线时的12美元疯涨至92美元，极大缓解了这家濒临破产的公司的经营压力。 不仅是对股价的推动，当国内Biotech被挡在IPO的大门外时，已经有多家海外Biotech依靠中国创新药管线成功IPO，实现了发展道路的跃迁。 今年6月，美国Biotech公司Alumis迎来敲钟时刻，凭借此次IPO，Alumis成功募资近3亿美元，是美股生物医药行业今年规模较大的一次IPO。值得一提的是，Alumis的核心管线ESK-001来自中国药企海思科。 再加上之前从康方引入管线的Summit以及引入艾力斯伏美替尼的Arrivent，他们都依靠中国管线咸鱼翻身。当然，更值得研究的是，这些海外Biotech如何精准踩点，选中合适的项目。 02 刀尖上选品，又准又稳 和财大气粗的MNC有足够的容错空间不同，海外Biotech选品主打一个精准。 可以看到在今年海外Biotech参与的BD交易中，多数首付款都仅有数千万美元的价格，可对于多数资金有限的海外Biotech而言，这已经是最后的筹码。因而在选品方面有着自己的独特需求，其中，融资便是一个重要目的。 而以融资为目标的海外Biotech的选品标准非常明确，即市场认可度。 如11月底，丹麦Adcendo宣布完成1.35亿美元的B轮融资，凭借的便是从中国引进的ADC项目。近3年，全球ADC交易总额超过千亿美元，在这股浪潮中，凭借着工程化优势，国内药企快速推进各个ADC管线，包括荣昌生物、科伦博泰、百利天恒、康诺亚、乐普生物、恒瑞医药等企业凭借各自的ADC产品出尽风头。中国ADC管线开始吸引全球资本的注意。 在这样的情况下，选择来自中国的ADC项目自然是一个合理的选择，并且有的企业还不止一次来国内“扫货”。 Avenzo Therapeutics在2024年1月和11月，分别与安锐生物和橙帆医药达成协议。吸引他们的，是项目的差异性。如橙帆医药的双抗ADC，是藉由两个不同靶点的协同作用，更精确靶向肿瘤细胞，理论上可以进一步提升药物的肿瘤选择性、内吞速率，增强靶点低表达和异质性患者应答，能进一步扩大ADC药物的临床应用。安锐生物的ARTS-021则在临床前研究中显示高度激酶选择性、良好药代动力学特性和潜在的最佳临床前药效。 此外，一些颇具潜力的项目，也成为他们押注的目标。 如恒瑞TSLP单抗的交易，TSLP抑制是当前仅有的确定对各种中重度哮喘患者有临床益处的生物学方法，而同靶点的药物现今全球又只有阿斯利康和安进的Tezepelumab（每月用药）获批上市。目前，全球在研的TSLP管线近30条，包括赛诺菲、强生、辉瑞等MNC都有布局，研发趋势以TSLP+双抗或三抗为主。恒瑞的TSLP单抗已是进度领先的单抗管线，同时每年两次用药的超长半衰期也是其重要的差异点。这样极具诱惑的项目自然会被盯上。 不难看出，这些选品目标都是容易在资本市场“讲故事”的项目。然而，藉由中国管线融资只是开胃菜，真正的大餐是做“二道贩子”转卖中国管线。 03 赚差价的秘诀，管理团队是关键 中国Biotech管线被赚差价，已经不算新鲜事了。 今年初，GSK宣布以首付款10亿美元外加里程碑付款4亿美元的价格收购Aiolos Bio的新闻斩获了行业热搜，究其原因，在于Aiolos Bio的核心资产来自恒瑞SHR-1905，并且是在4个月前，以首付款2500万美元和里程碑总额10亿美元购入。短短4个多月，数十倍的差价，无疑令人咋舌。 无论是Aiolos Bio还是前文提及的Alumis，要顺利变现中国资产，少不了其创始团队的功劳。 以Aiolos Bio为例，在成立之初两位创始人便列出了一份免疫靶点清单，希望从中选中有潜力的管线进行转化。创始人之一的Khurem Farooq，曾在罗氏担任免疫学和眼科业务高级VP，在其担任Gyroscope Therapeutics公司CEO期间，促成了公司被诺华收购。 而Alumis的CEO Martin Babler，其创立的上一家公司Principia Biopharma最后以36.8亿美元的价格被赛诺菲收购。仅仅一年后，Martin再次创业成立了Alumis。 对于这些连续创业者而言，在卖掉上一次的核心资产后，想再次扩充自己的弹药库，最快捷高效的方式莫过于再买一个，而中国创新药便是他们最理想的标的。 对于他们背后的投资人而言，与其选择爱好高风险创新的新人，不如与已经证明过自己变现能力的团队进行合作。特别是在当前的大环境下，要想让投资机构拿出更多的筹码，自身的成功经验和变现能力就显得尤为重要。 国外风投机构Perceptive Advisors的CEO曾表示，与其将资金分散投资到10家公司，不如将其押注到一支成熟的团队上，即便这得付出4亿美元。说这话的背景是初创企业Mirador Therapeutics在今年3月完成4亿美元的A轮融资。当时，Mirador并未公布候选管线，其凭借的是创始人和管理团队将他们上一家公司以108亿美元的价格卖给了默克。 也就是说，表面上看是海外Biotech靠国产管线赚取差价，实质上是国外一级市场投资趋向改变所导致。 另一方面，凭借人力成本和运营成本的优势，中国管线的进度普遍较快。在美国，一名博士研发人员需要约20万美元的费用，而在国内可能只需30%甚至更低。此外，在很多领域，国内有着更多的患者样本，开展临床更加方便。 再加上过去10年，中国创新药经过一个高速发展阶段，很多Biotech手里有多个管线在同时推进。到了如今的寒冬期，企业开始面临盈利压力，与其将这些管线烂在手里不如卖出去缓解资金压力。 正是在这样的情况下，海外Biotech开始以较低价格收购中国管线，并随行就市拿到美国市场融资或是设计出MNC感兴趣的临床开发计划，“包装”之后待价而沽。 04 交足“学费”后，中国Biotech该如何应对 中国创新药管线被疯抢，一方面说明我们进步了，另一方面说明我们又落后了。 当Biotech不再以变成Pharma为目标，开始以BD为导向后，以单一管线为核心资产的小而美Biotech发展模式更加灵活，或将成为今后国内Biotech的发展方向。 过去，国内Biotech喜欢开多条管线，而美股Biotech的却恰恰相反，虽然管线通常有3个左右，但真正核心资产只有一个，当这条管线推进到临床1期后便上市，市值多在1亿~3亿美元，差不多就是该核心管线的价值。随着临床的推进或是被MNC看中，则投资机构可以趁机退出。 除了规模外，立项的逻辑也值得思考。 以近期的几笔交易为例，尽管礼新医药旗下进度最靠前的是用于胃肠道肿瘤的Claudin18.2 ADC，但真正出圈的却是尚处于IND的LM-299项目。这款PD-1/VEGF双抗被默沙东以5.88亿美元首付款的代价买下。 明济生物产品管线，图源企业官网 另一家明济生物同样如此，核心管线应用于消化道肿瘤的FG-M108已推进至临床3期，可一条还处于临床前的靶向TL1A管线，却以1.5亿美元的首付款和15.6亿美元的里程碑款项将其全球权益卖给了艾伯维。 再加上之前将恒瑞TSLP单抗转卖给GSK的Aiolos，这些管线最显著的特点就是符合MNC的需求。有些需求是显性的，MNC会自己动手买，有些需求是隐性的，一些海外Biotech将其“包装”后卖给MNC。对于国内Biotech来说，能否绕开中间商自己来呢？ 正所谓尊重“二道贩子”、理解“二道贩子”、成为“二道贩子”，中国Biotech已经开始这方面的尝试。 一些处于起步阶段的中国Biotech想效仿海外小型Biotech直接融资或是在海外上市，按现今的情况来看，成功的概率极低。而发展到一定阶段的Biotech又因为自身管线较多，不易估值因而不好作为交易的主体，在这样的情形下NewCo的出现给出了一个解决方案。 只是NewCo的本质是为了一碟醋而包了顿饺子，这个模式的出现是当下行业需求的体现，但他也并非是万能的。 NewCo核心的这碟醋也就是药物管线，不管NewCo最后是卖身MNC或是美股上市，产品管线符合MNC审美的标准是不会变的。也就是说，能谈成NewCo的管线大概率也能BD出去；BD不出去的管线，NewCo大概率也是看不上的。 对国内的Biotech特别是已经发展到一定规模的企业来说，NewCo更适合做一个看世界的窗口，通过NewCo学习其在海外运作的经验，包括管线的“包装”即设计出符合MNC审美的临床开发计划、后续并购谈判或是IPO，以及人才招揽储备等。到了自身出海时，这些经验将帮助企业少走不少弯路。 对初创Biotech来说，美股Biotech小而美的发展模式在当下或是一个不错的选择。锁定潜力管线，快速推进及时变现，再重新创业，讲出一个当下中国Biotech中有能力连续变现的创业老兵的故事。像亘喜生物卖给阿斯利康这样的故事越多，中国Biotech才能从弹药库的定位，变成战场上的主角。 *封面图片来源：神笔pro 如果您认同文章中的观点、信息，或想进一步讨论，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。 近 期 推 荐 声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。 动脉网，未来医疗服务平台