Miltenyi Biotec, Inc.

本次以“突破瓶颈 打造医健产业新引擎”为主题，设一场主论坛和八场主题论坛，从前沿创新突破、临床应用拓展、工艺技术优化、商业化开发等多个全新视角推动CGT技术开发与应用，成就健康产业未来。 26岁的Saritee Sanodiya，无数天都在怀疑自己能否过上“正常”生活。 成长过程中，她经常因为血红蛋白水平突然下降等问题而去医院。高烧、剧烈头痛、极度疲劳、呼吸困难，这些症状可以持续几天甚至数周。“它们突然出现，这种痛苦很难描述，无法忍受。有时你会失去活下去的想法。” 医生通过输血治疗贫血，使用止痛药来缓解病人身体的不适。症状会逐渐消退，但几个月后又卷土重来。 直到2018年，Sanodiya在第一次孕检时，进行了镰状细胞病（SCD）血液检测，笼罩在她身上的疑云才消散。阳性结果意味着，基因突变让她携带了非正常的红细胞。 Sanodiya从未听说过这种疾病。其实，跟她拥有相似遭遇的人恒河沙数，尤其在印度——这里是世界上SCD发病率最高的国家之一。 好消息是，2023年FDA批准了两款基因疗法，能从根本上解决这种疾病。不过，一针高达上百万美元的售价，也直接宣告用得上它们的人群有限。许多中低收入国家的卫生保健系统，以及像Sanodiya这样的患者，都无法负担这些成本。 目前，印度的研究人员试图开发类似的产品，并以更低的价格向国内市场提供。 低价版基因疗法并不是印度在CGT领域的首次尝试。3月，Nature的一篇文章就介绍，当地一家药企ImmunoACT开发出的CAR-T疗法，单次治疗费用仅3-4万美元，几乎只有美国同类产品的十分之一。 一系列因素促成了上述结果，例如，印度有特殊的专利保护法律、仿制药开发经验。可这种成功会不会在SCD基因疗法上得到复制，仍是一个未知数。 1 性命攸关 The Lancet Haematology介绍，作为一个多世纪以前科学文献中记录的首种单基因疾病，SCD仍然是一种发病率和死亡率很高的疾病。 根据相关量化研究，科学家估计，全球每年有超过30万名婴儿在出生时患有纯合子型SCD，预计到2050年，患者规模将增加到40万以上。 正常情况下，人的红细胞就像一个双凹圆盘，形态可变。但基因突变后，红细胞呈镰刀状，僵硬而粘稠，容易堵塞血管。与寿命约为120天的正常红细胞不同，这些镰状细胞只能存活10-20天。 彩色显微镜图像显示镰状细胞（上）和镰状细胞性贫血患者的正常红细胞 当血液循环中的血细胞减少，就会出现贫血。同时，肝脏的血液过滤能力难以应付大量死亡的镰状细胞，分解副产物——胆红素——便开始积聚，从而又导致黄疸。所以，这些非正常的红细胞让人产生衰弱性疼痛，并对大脑、肝脏、肾脏、心脏、肺和关节等器官造成渐进性损害。 Sanodiya确诊以来，除了怀孕那几个月，她每天都在服用羟基脲。这是一种应对SCD最常用的药片，有助于保持红细胞形状和柔韧性，减少血液中镰状细胞数量。 理论上，每日使用羟基脲可以减少疼痛发作，并最大限度地减少输血和医院就诊的需要。不过，正如波士顿儿童医院和哈佛医学院的Vijay Sankaran指出的，“并不是每个患者都有相同的反应”。 例如，Sanodiya就一直饱受折磨。今年4月，她的眼睛明显发黄，一叠的医疗记录显示，因为SCD不知跑了多少次医院，做了数不尽的胸部X光和血液检查。 尽管医生们谨慎地尝试增加Sanodiya的羟基脲剂量，对于患有严重SCD的人，骨髓移植才是一种有效的治愈方法——在FDA批准两款基因疗法之前，这某种程度是唯一的希望。 该手术涉及用匹配捐赠者（通常是兄弟姐妹）的健康细胞替换患者骨髓中的异常干细胞。印度赖布尔巴尔科医疗中心血液学家Dibyendu De表示，想要找到匹配的捐赠者非常困难。此外，如果没有经济援助或政府补贴，大多数人都无法负担手术治疗费用。 Sanodiya面临的情况正是如此。因为在私立医院接受紧急护理，她的家庭眼下负债累累。 欧美市场的基因疗法成本高昂，客观上，却给印度的SCD患者提供另一种看得到的可能。“我们距离目标还很远，但事情正在朝着正确的方向发展。”Debojyoti Chakraborty是德里基因组学和综合生物学研究所的分子生物学家，正领导着一个开发SCD基因疗法的团队。 他相信，这个目标在印度也可以实现，毕竟至少从机制上，海外同行已成功走了一遍。 2 基因疗法 多年来，研究人员一直在寻找治疗SCD和β-地中海贫血——另一种遗传性血液疾病——的更优方案，以提高胎儿血红蛋白（HbF）水平。 HbF在出生时很高，并随着儿童长大而降低，被成人血红蛋白在很大程度上取代。不过，SCD患者的骨髓通常会产生一种异常形式的血红蛋白。增加HbF的数量，有助于阻止这种镰状血红蛋白的聚合，从而减轻疾病症状并延长寿命。 2008年，Sankaran及其同事取得了突破。他们发现，沉默一种名为BCL11A的基因，可以刺激成体细胞产生HbF。“这是一个重要的里程碑。”Sankaran评价说。 为了安全地靶向BCL11A治疗SCD，该团队确定了基因中对BCL11A表达至关重要的区域，特别是在红细胞中。他们使用CRISPR基因编辑工具在这个区域进行切割并破坏DNA序列，降低BCL11A的表达，增强HbF的产生。 波士顿儿童医院和哈佛医学院的医生兼干细胞生物学家Stuart Orkin表示，这是一种迂回的方法，但它确实带来了首批上市的SCD基因疗法。 这种疗法名为Casgevy，由CRISPR Therapeutics和Vertex Pharmaceuticals开发。它需要从骨髓中取出造血干细胞，在BCL11A基因的精确位置切割两条DNA链，然后将这些编辑过的细胞输入患者体内。 数据显示，Casgevy能将成人红细胞中的HbF水平提高到约30-40%。临床试验接受治疗的30人中，有29人在至少12个月内没有出现严重症状，并且没有人需要住院治疗。 患者的长期状况如何还有待观察。但Sankaran说，这种疗法并不温和，患者必须接受彻底的化疗以清除原生干细胞，为编辑过的干细胞腾出空间。该过程可能导致不孕，患者患血癌的风险不大却会增加。 上述担忧，也适用于另一种获批的SCD基因疗法，Lyfgenia。它由Bluebird Bio开发，将产生健康血红蛋白的正确基因传递给患者的造血干细胞。这个过程在实验室中进行，然后将经过修改的细胞送回患者体内。 临床结果显示，在接受Lyfgenia治疗的33名SCD患者中，有32名在治疗后6至18个月内没有经历严重不良事件。 从2023年到2024年，中东的巴林、沙特阿拉伯，以及美国、英国、欧盟等地的监管机构批准了至少一种此类疗法，用于治疗12岁及以上患有严重SCD的患者。但它们价格昂贵，生产制造的时间长。治疗过程可能长达一年。 “到2025年，如果我们能在美国使用基因疗法治愈20-50名SCD患者，那就算幸运了。”Akshay Sharma表示。他是圣犹达儿童研究医院的儿科血液学家，负责过包括Casgevy在内的SCD治疗临床试验。 针对血红蛋白疾病的基因疗法 目前获批的基因疗法，似乎也不太可能惠及中低收入国家的患者，虽然后者才是这种疾病的主要人群。 “这些公司对在非洲、印度或巴西进行试验不感兴趣，”Sharma解释道，“它们无法在那里收取200万至300万美元的费用；它们无法从中获利，所以不想这么做。” 将基因疗法引入这些地区，必须由这些地区的科学家自己来完成。 背后不仅仅是成本问题。“如果我们不从头了解它们（基因疗法）如何与不同人群的细胞生物学和遗传学相互作用，我们就会浪费时间，以为我们开发出了一种万能药。”第三方组织全球基因治疗倡议的联合创始人Jennifer Adair说。 3 不再忽视 SCD所涉及的突变，原本是为了帮助疟疾高发地区的人类抵御感染。科学家已证明，镰状细胞不利于导致疟疾的寄生虫生长。但同时，它也引起SCD的肆虐。 世界上超过一半的SCD患者生活在三个国家——尼日利亚、刚果民主共和国、印度。与世界上许多其他地区一样，几十年来，这种疾病在印度一直被忽视。 印度SCD专家Dipty Jain表示，医护人员缺乏意识，意味着患者可能多年得不到诊断或被误诊，难以衡量这种疾病的真正负担。一些估计表明，可能有超过100万印度人受到影响，很大一部分来自部落社区，以及其他历史上处于弱势地位的群体。 造成这种现象的原因，也许是在某些群体居住的地区疟疾肆虐，继而携带突变基因。此外，印度有着同族或同种姓通婚的古老习俗，为突变携带者生下患有SCD的孩子创造了更大概率。 不过，Jain表示，SCD并不只发生在部落或其他边缘群体。伦敦帝国理工学院研究SCD健康负担的流行病学家Frédéric Piel称，全球卫生界一直对印度SCD有误解，认为它的主要症状较轻。但实际上，印度中部许多患者都出现了严重症状。印度科学家花了很长时间，才改变了这种看法。 需要指出，在实际情况中，一些医生对这种疾病仍然缺乏足够重视。 印度非营利性镰状细胞组织全国联盟秘书Gautam Dongre介绍，SCD患者经常因反复发作的疼痛而到医疗中心就诊，医生和护士可能会尽量减轻他们的痛苦，而不是优先为他们提供紧急护理。 让这种疾病更加不为人知的是，它迫使人们退出社会。对于Jitendra Kumar Sahu，尽管他想学习，但辍学是他唯一的选择。 因为SCD，Sahu每年几乎只能上学几个月。他很少参加体育或其他需要体力的课外活动，而且这种疾病对他的髋关节损害非常严重，以至于这个21岁的年轻人，在今年4月进行了髋关节置换手术。 “我感到很难过。”Sahu说，由于他可能无法工作，常常看不到未来的希望。他也担心家人正遭受的经济困难，医疗费用让他们负债累累。 SCD还带有社会耻辱感。许多年轻人的父母，尤其是女性会担心，患有SCD的孩子可能很难结婚。这种恐惧可能导致一些家庭不愿透露病情，或避免谈论患有这种症状的生活会是怎样。 其他情况下，耻辱感来自于公众的误解，即认为SCD只发生在社会弱势群体中。Dongre形容，如果不是这个群体的人被诊断出患有SCD，“他们会感到尴尬、害怕，要么不承认，要么不寻求治疗”。 精神健康负担是一个持续的挑战。应对终身疾病的挣扎、缺乏社会和医疗环境的支持以及经济困境，都可能导致人们感到沮丧、焦虑和抑郁。Dongre说，他的两位SCD患者同事最近自杀身亡。 2023年7月，印度政府启动了一项计划，旨在遏制SCD向下一代传播，并在2047年前基本消除该病的流行。计划的目标之一是提高社会的认识，并在2026年前对SCD流行的国内17个州多达7000万人进行筛查。 在溶解度测试中，镰状细胞的存在会使制备溶液变得浑浊 印度有超过100万的社区卫生工作者，全部由女性组成，这个团体被称为ASHA（印地语，意为“希望”）。她们是传播SCD意识和实现筛查目标的关键，尤其在印度农村地区。 Jain担任了国家镰状细胞消除任务的负责人，他表示，婚前或产前筛查将是关键。 印度政府希望提供随时可用的遗传咨询服务，帮助新婚夫妇或父母了解他们基因的兼容性，以及遗传SCD的几率。另一个目标，是确保患者能够享受到优质的护理，包括羟基脲和输血等。虽然它们并不治本，但对许多人来说，获得这些疗法并不容易。 作为计划的一部分，政府将在17个州内确定并升级一些三级医疗中心，以便为符合条件的患者提供骨髓移植服务。有的官员将视线转移到更有效的解决方案上：在印度，开发SCD基因疗法。 4 针对突变 今年4月，25名SCD患者与家人聚集在印度杜尔格的一家医院。与他们会面的，除了Chakraborty之外，还有同样来自德里基因组学和综合生物学研究所的化学家Souvik Maiti。 Chakraborty和Maiti是印度CRISPR基因编辑疗法项目的共同负责人，如果一切顺利，他们计划在2025年开始一项人体临床试验，并从杜尔格所在的恰蒂斯加尔邦招募3到5人参与I期临床。 不同于旨在提高HbF水平的Casgevy，也不像诱导产生具有健康血红蛋白的红细胞的Lyfgenia那样，印度团队的目标疗法，是直接纠正导致SCD的突变。 由于这是单一突变，“如果你纠正了它，你就会把SCD患者变成携带者”。换言之，接受治疗后的患者，将不用忍受SCD的各种严重症状。 对于CRISPR编辑工具，印度团队选择了一种经过改造的蛋白酶FnCas9，而不是业界更常用的SpCas9。 在2019年的一项研究中，研究人员报告称，FnCas9能以极高的特异性与需要编辑的DNA区域结合。但未经改造的FnCas9效率不佳，因此该团队进行加工，以保留其特异性并提高效率。 作为概念验证，他们在实验室中借助这种工程化蛋白酶，纠正了人类细胞中一种罕见遗传性眼病的突变。研究人员还使用基于FnCas9的工程化疗法纠正小鼠SCD的突变。不过，这些结果尚公开未发表。 该团队已在美国获得FnCas9的专利。Chakraborty表示：“专利让我们可以对外授权CRISPR系统。”他认为，这可能会激励印度Biotech有朝一日将相关疗法推向市场。 这种印度本土化改造的基因疗法售价拟定在6万美元左右，一个比现有的竞品要低得多的数字。但不得不说，许多患者仍然负担不起。Chakraborty寄希望于政府资助，以覆盖大部分剩下的费用。 与其他基因疗法类似之处是，临床医生需要首先将干细胞从患者的骨髓提取到血液中，然后收集这些细胞给到研究人员进行编辑，同时患者接受化疗以杀死剩余的骨髓干细胞。 在杜尔格举行的见面会上，Chakraborty向患者介绍了接受Casgevy或Lyfgenia治疗后的获益，以及可能由于化疗引起的生育问题。这些基因疗法是新疗法，因此很难知道患者是否持续感觉良好，以及是否完全治愈。 Chakraborty向患者介绍SCD基因疗法 Chakraborty提到Victoria Gray，她是2018年接受SCD基因疗法的第一位患者，该疗法正是2023年获批上市的Casgevy。 5年多以来，Gray都没有出现严重的疼痛症状，也无需住院。“我没有输过血，没有出现过危急情况，也不再依赖药罐。”她回顾说。 Chakraborty和Maiti领导的团队，并不是印度唯一一个开发SCD基因疗法的团队。 韦洛尔基督教医学院的科学家一直在与埃默里大学合作，测试类似于Lyfgenia的方法，通过递送正确的基因来表达健康的成人血红蛋白或HbF。这些疗法似乎可以缓解小鼠的疾病症状。此外，印度研究人员还在开发另一种基于CRISPR的基因编辑技术。 埃默里大学医学院细胞和基因治疗项目主任Trent Spencer表示：“目前我们正在与印度的一些公司洽谈，还有一些公司对实际生产基因治疗产品感兴趣，但目前尚未达成最终合作。” 早前的2月，德国公司Miltenyi Biotec也宣布，将在印度设立一个细胞和基因治疗中心。这家Biotech希望通过提供实践培训、专业知识和制造技术，来帮助印度的研究人员。它还与印度转化卫生科技研究所合作开发基因疗法，重点关注癌症和SCD。 5 打下价格 在美国，科学家正开展临床试验，以测试Casgevy和Lyfgenia对12岁以下儿童是否同样有效。这些研究尤为重要，因为SCD是全球5岁以下儿童死亡的第12大原因。 世界各地许多专注于基因疗法的科学家，也在尝试寻找比BCL11A更好的靶点来提高HbF水平。跟Chakraborty、Maiti所做的类似，他们也在努力纠正导致SCD的潜在突变。为了使治疗更安全，研究人员尝试绕过化疗的方法。不过，任何基因疗法都很难扩大规模。 Orkin认为：“如果我们的目标是减轻疾病负担，那就真的需要开发体内基因疗法，或者是一种更好的药丸。” 体内基因治疗指的是，将编辑后的基因直接递送到指定的细胞，而不必经过取出细胞、编辑再重新放回体内的过程。 在最近的一项概念验证研究中，费城儿童医院和宾夕法尼亚大学的研究人员使用脂质纳米颗粒——嵌有能识别特定细胞受体的抗体——将基因编辑工具送到小鼠的造血干细胞里。他们发现，这种“一劳永逸”的方法不需要化疗或干细胞移植，大大增加了健康血红蛋白的产生，而且血液中几乎没有形成新的镰状细胞。 “结果非常令人兴奋，不过仍处于初步阶段。”Thompson表示，这可能会使更多的患者可以使用这些疗法。 当然，体内基因疗法也是极具挑战性的。现阶段，Spencer警告说：“当你从人体中取出细胞，改变基因就已经够难的了；而当细胞还在人体中，选择性地改造细胞仍然非常非常复杂。” 另一方面，Sankaran认为，过分关注SCD的基因疗法，可能会影响到开发比羟基脲更好的口服药物。小分子药物比基因疗法更具成本效益，也更容易获得。 自2017年以来，FDA已批准了一种名为crizanlizumab的单抗，以及voxelotor、L-glutamine两种新的口服药物，用于治疗SCD。但就像羟基脲一样，它们无法治愈SCD，也不是全球都能轻易获得的。 “我们仍然认为，羟基脲可能是我们拥有的最有效的药物。”Sankaran说。 同时，对于印度许多SCD患者，Chakraborty、Maiti等研究人员所做的工作带来了一线希望。“我们的科学家正在努力开发一种治疗方法，这对我这样的患者和后代来说是一件大事。”Sanodiya期待说。 参考资料： 1.Sickle cell disease in India: The quest for a cure；C&EN's 2.镰状细胞病：易被忽视的全球健康问题急需采取行动；柳叶刀TheLancet 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓

Patients with a certain type of synovial sarcoma have a new treatment option for the first time in more than a decade as the FDA has approved Adaptimmune's Tecelra, which is the first engineered T-cell therapy for a solid tumor. Adaptimmune has won accelerated FDA approval for Tecelra (afami-cel), a treatment for metastatic or unresectable synovial sarcoma.Tecelra’s approval comes with several firsts. It’s the first engineered cell therapy for a solid tumor, the first TCR-T therapy to enter the market, and the first new treatment in the indication in more than a decade.It also is the initial approval for the 16-year-old company, which has attracted and lost partnerships with several pharma giants—including GSK, Astellas and most recently Roche—who were drawn to the potential of Adaptimmune’s unique engineered T-cell receptor (TCR) platform. It enables the engineering of T-cells to target and destroy many types of solid tumor cancers.As the first engineered T-cell therapy for solid tumors, Tecelra marks a significant milestone, not only for the company but also for the advancement of cell therapy.“It’s the first product where we use a lentiviral vector to insert our engineered T-cell receptor into the cell,” John Lunger, Adaptimmune’s chief patient supply officer, explained in an interview. Iovance’s Amtagvi (lifileucel), which was approved by the FDA in February for melanoma, was the first T-cell treatment for solid tumors. The difference with Tecelra is that it is engineered.Amtagvi uses immune cells, called tumor-infiltrating lymphocytes (TILs), which are collected from a patient’s tumor, as opposed to CAR-T cell therapies, which are collected from a patient’s circulating blood.“Ninety percent of cancer is solid tumors,” Lunger said. “The idea of a company like ourselves, going after solid tumors using cells, we’re finally getting to that place where we’re demonstrating this can actually work.”The list price for the one-time therapy is $727,000. The addressable patient population in the US is roughly 400 per year, Lunger said.  Tecelra’s endorsement covers adults with advanced MAGE-A4+ synovial sarcoma of certain human leukocyte antigen (HLA) types who have received prior chemotherapy. Patients undergo companion diagnostic screening for their genetic HLA types and MAGE-4A expression.Sarcomas are rare solid tumor cancers that develop in the bones and soft tissues including fat, muscle, nerves and blood vessels, which often strike young adults. Of the roughly 13,400 new soft tissue sarcomas diagnosed annually in the US, 5 to 10% are of the synovial type. The five-year survival rate is 20%, with most patients going through multiple lines of therapy, Adaptimmune said.The approval is based on results of the SPEARHEAD-1 study of 44 patients, in which afami-cel provided a 43% overall response rate, with 4.5% seeing the disappearance of their cancer. For those who respond to Tecelra, the median treatment-free interval seen in the trial was 17 months.“We’ve also seen for those responders about a 70% chance that they’re still alive after two years and that data is still developing,” Lunger said.There were no treatment deaths in the study, though Tecelra can cause serious side effects including cytokine release syndrome and neurotoxicity.“From the patient experience, when you compare what we have with a one-time therapy to the usual standard of care—which is chemotherapy, radiation and surgery—it’s extraordinary,” Lunger said.As part of the accelerated approval, a confirmatory trial will be required.  Adaptimmune, which is based in Oxford, England, plans to have six to 10 designated treatment centers in operation by the end of this year, growing to 30 across the US by the end of 2025.Adaptimmune went public in 2015 but found itself in dire straits in April when Genentech—in cost-cutting mode—exited a $3 billion partnership in which it was developing two allogenic T-cell therapies directed at up to five targets.But seven weeks later, Galapagos stepped up, signing a $665 million deal for the rights to uza-cel, a MAGE-4A TCR T-cell therapy which Adaptimmune has in phase 2 for ovarian cancer. The Belgian biotech wants to take uza-cel into head and neck cancer and potentially other solid tumors.The Galapagos deal, which includes $100 million up front, will help fund Adaptimmune’s launch of Tecelra.Adaptimmune manufactures drug product for Tecelra in Philadelphia and farms viral vector production out to Miltenyi Biotec’s subsidiary Lentigen, which is based in Maryland. Adaptimmune handles all the manufacturing itself for uza-cel, performing viral vector production at one of its two sites in the UK.“This approval represents a much-needed new option for people diagnosed with this sarcoma and an important milestone for the use of cell therapies in solid tumor cancers,,” Sandra D’Angelo, a sarcoma medical oncologist at Sloan Kettering Cancer Center, and the principal investigator of the SPEARHEAD trial, said.

Replay and MD Anderson announce FDA clearance of IND application for first-in-class PRAME-targeted T-Cell Receptor Natural Killer (TCR-NK) cell therapy for hematological malignancies Phase 1/2 study in patients with relapsed/refractory AML and MDS, anticipated to commence Q3 2024 PRAME is Syena’s second TCR-NK target and follows the NY-ESO-1-targeted TCR-NK program, which has an ongoing clinical study in multiple myeloma with a clinical study in advanced synovial sarcoma, and myxoid/round cell liposarcoma anticipated to commence imminently. San Diego, California, London, UK, and Houston, Texas, April 30, 2024 – Replay, a genome writing company reprogramming biology by writing and delivering big DNA, and The University of Texas MD Anderson Cancer Center, today announced that the Food & Drug Administration (FDA) has issued a ‘safe to proceed’ for the Investigational New Drug (IND) application for PRAME TCR/IL-15 NK (SY-307), an engineered T-Cell Receptor Natural Killer (TCR-NK) cell therapy for relapsed/refractory myeloid malignancies. MD Anderson is the IND sponsor. PRAME TCR/IL-15 NK (SY-307) is being developed by Syena, an oncology-focused product company launched by Replay and MD Anderson based on the scientific discoveries of Katy Rezvani, M.D., Ph.D., Professor of Stem Cell Transplantation & Cellular Therapy at MD Anderson. Syena has an exclusive license to Miltenyi Biotec’s PRAME (PReferentially expressed Antigen in MElanoma) T-cell receptor (TCR). The engineered PRAME-targeted TCR-NK cell therapy is developed from cord blood-derived natural killer cells that express a high affinity TCR targeting the PRAME tumor-associated neoantigen. PRAME is highly immunogenic and expressed on numerous different cancer types, including hematologic malignancies such as acute myeloid leukemia (AML) and myelodysplastic syndromes (MDS), and solid tumors such as melanoma, sarcoma, and ovarian, endometrial, lung, and breast cancer. The ability of PRAME to elicit humoral and cellular immune responses along with its restricted tissue expression, establishes it as a compelling target for cell therapy-mediated cancer immunotherapy. The phase 1/2 open-label study will assess the safety, tolerability, and preliminary efficacy of PRAME TCR/IL-15 NK (SY-307) in patients with relapsed/refractory AML and MDS. It will be administered following lymphodepletion with standard doses of fludarabine/cyclophosphamide (Flu/Cy) and decitabine. Up to 44 patients will be enrolled into the study, which is anticipated to commence in Q3 2024. Adrian Woolfson, Executive Chairman, President, and Co-Founder of Replay, said: “PRAME is expressed at high levels in multiple different tumor types, making it a compelling target for engineered TCR-NK cancer immunotherapy. The recent IND clearance of our PRAME TCR/IL-15 NK (SY-307) program for AML and MDS represents a significant expansion of Syena’s growing pipeline of ‘off-the-shelf’ engineered TCR-NK therapies and complements our existing NY-ESO-1 targeted programs in myeloma and sarcoma. This diversification of Syena’s TCR-NK portfolio takes us a step closer to democratizing cell therapy for cancer patients with high unmet medical needs and limited treatment options.” Lachlan MacKinnon, CEO and Co-Founder of Replay, said: “The recent FDA IND clearance of our PRAME TCR/IL-15 NK (SY-307) cell therapy is demonstrative of the growing momentum at Syena, as the second program enters the clinic. This is illustrative of the strength of our business model to rapidly progress the development of a commercial-scale supply of cell therapy products with significant potential for patients.” Dr Arun Balakumaran, Chief Medical Officer of Replay, said: “PRAME is a well-known cancer-testis antigen with re-expression in multiple cancer types, including AML and solid tumors, and restricted expression on normal tissues. This dichotomous expression pattern and its ability to elicit spontaneous humoral and cellular immune responses render it a promising target for cancer immunotherapy.” Dr Katy Rezvani Professor of Stem Cell Transplantation & Cellular Therapy at MD Anderson said: “This is an exciting milestone in the development of 'off-the-shelf' engineered TCR-NK cell therapies to address significant unmet medical needs. Our hope is the PRAME studies, initially in hematological malignancies and then in solid tumors, will further advance our understanding of the potential for engineered TCR-modified NK cells to benefit patients with relapsed/refractory myeloid malignancies.” Ends Disclosure MD Anderson has an institutional conflict of interest with Replay and Syena, and MD Anderson has implemented an Institutional Conflict of Interest Management and Monitoring Plan to manage these relationships. About Replay Replay is a genome writing company, which aims to define the future of genomic medicine through reprogramming biology by writing, designing, and delivering big DNA. The Company has assembled a toolkit of platform technologies, including a high payload capacity HSV platform, to address the challenges that currently limit clinical progress and prevent genomic medicine from realizing its full potential. The Company’s hub-and-spoke business model separates technology development within Replay from therapeutic development in a portfolio of product companies that leverage its technology platforms. Replay’s first-in-class engineered TCR-NK cell therapy product company, Syena, uses technology developed by Katy Rezvani, M.D., Ph.D., at The University of Texas MD Anderson Cancer Center in Houston, Texas. Replay’s high payload capacity HSV vector capable of delivering up to 30 times the payload of AAV, is utilized by Replay’s gene therapy product companies, bringing big DNA treatments to diseases affecting the skin, and eye. Replay is led by a distinguished team of academics, entrepreneurs, and seasoned industry experts. The Company raised $55 million in seed financing in July 2022 and is supported by an international syndicate of investors including: KKR, OMX Ventures, ARTIS Ventures, and Lansdowne Partners. Replay is headquartered in San Diego, California. For further information please visit and follow us on LinkedIn and X. About MD Anderson The University of Texas MD Anderson Cancer Center in Houston ranks as one of the world's most respected centers focused on cancer patient care, research, education and prevention. The institution’s sole mission is to end cancer for patients and their families around the world. MD Anderson is one of only 53 comprehensive cancer centers designated by the National Cancer Institute (NCI). MD Anderson is No. 1 for cancer in U.S. News & World Report’s “Best Hospitals” rankings and has been named one of the nation’s top two hospitals for cancer since the rankings began in 1990. MD Anderson receives a cancer center support grant from the NCI of the National Institutes of Health (P30 CA016672). Contacts: Replay Dr Adrian Woolfson/Lachlan MacKinnon info@replay.bio ICR Consilium – media relations Amber Fennell/ David Daley replay@consilium-comms.com MD Anderson Clayton Boldt, Ph.D. CRBoldt@MDAnderson.org