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毫无疑问，这是GLP-1的时代。 近期，在不到一个月的时间内，三笔GLP-1交易相继达成，涉及金额超44亿美元。先是默沙东引进翰森制药的小分子GLP-1RA HS-10535，紧接着箕星药业从闻泰医药引进口服小分子GLP-1RA CX11的全球（除大中华区外）开发和商业化权益，近日海外Biotech公司Verdiva Bio引进了先为达生物每周一次口服伊诺格鲁肽的权益。 在这些交易中，一个显著的趋势引人注目——GLP-1药物的口服剂型成为药企竞相争夺的焦点。无论是新兴的生物科技公司，还是老牌制药巨头，都纷纷将研发资源向口服GLP-1药物倾斜，一场围绕口服剂型的激烈竞争已然拉开序幕。 1 优势尽显 目前主流的GLP-1药物以注射剂为主，注射类药物在使用过程中受到时间、地点等诸多条件的限制，导致用药依从性较差。而口服剂型用药更加方便，极大地提高了患者的依从性。 从生产成本来看，大分子多肽药物的生产过程比较复杂，需要借助生物发酵技术、复杂的蛋白质纯化工艺以及严苛的冷链运输和储存条件，从原料的筛选、发酵条件的优化、蛋白质的提取和精制，以及成品的包装和运输，每一个环节都需要付出高昂的成本代价。 诺和诺德和礼来作为GLP-1药物的头部企业，一直深受生产和供应限制的困扰。为了解决GLP-1药物的供应问题，诺和诺德不惜重金收购生产工厂同时自建场地来提高造血能力。2024年2月，诺和诺德以165亿美元的价格收购CDMO巨头Catalent，作为交易的一部分，诺和诺德将以110亿美元收购意大利、比利时和美国印第安纳州的三个灌装工厂。礼来的替尔泊肽自上市两年以来，一直在FDA的短缺药品清单上，尤其减肥适应症获批后更是供不应求，直到2024年12月FDA才证实礼来替尔泊肽的短缺问题得以解决。 反观小分子GLP-1药物，其可以通过化学合成的方法大规模制备，生产工艺成熟，成本相对较低，能够大幅提高药企的产能供应能力。这一巨大的成本优势使得小分子GLP-1药物在市场竞争中拥有了强大的“价格武器”，有望吸引更多患者受益于GLP-1药物治疗，进而对整个GLP-1药物市场格局产生深远的影响，重塑市场的竞争态势。 从临床数据来看，多家药企的临床研究数据为口服GLP-1药物的有效性提供了坚实支撑。 目前仅有一款口服GLP-1RA获批，为诺和诺德的司美格鲁肽片。2024年1月司美格鲁肽片剂在中国上市用于治疗糖尿病。诺和诺德借助“SNAC吸收促进剂”创新技术制备而成的司美格鲁肽片剂将司美格鲁肽分子生物利用度提高约100倍。口服司美格鲁肽也展示了良好的减重效果。OASIS 1研究结果显示，每天口服50mg司美格鲁肽可使超重或肥胖患者体重大幅度下降，治疗68周后，患者体重平均下降15.1%，实现减重≥5%的患者比例高达85%。 礼来公司小分子GLP-1RA Orforglipron在2期临床试验中，针对肥胖患者的第26周主要终点评估中，Orforglipron组在所有剂量下均显示出具有统计学意义的剂量依赖性体重减轻，减重范围为8.6%～12.6%，安慰剂组仅为2.0%。用药36周后所有剂量的受试者体重持续下降，减重范围为9.4%～14.7%，而安慰剂组仅减少2.3%。Orforglipron的降糖效果同样显著，经过26周的治疗后，45mg组的患者糖化血红蛋白（HbA1c）平均降幅达到2.1%。 2 共性难题 尽管如此，小分子GLP-1药物的研发并非坦途，安全性问题一直是共性难题。 2024年，辉瑞放弃决定放弃GLP-1小分子Lotiglipron的继续开发，核心原因在于其安全性问题遭遇了巨大的挑战。这款药物在2期临床试验中，受试者出现了转氨酶升高的现象，这一关键指标的异常波动，无疑是对肝脏安全的严重警示。紧接着在2024年12月，另一款GLP-1小分子Danuglipron的2b期临床试验结果公布，尽管该药物在减重方面达到了主要终点，然而高达73%的患者出现恶心、47%的患者呕吐、25%的患者腹泻，与安慰剂组相比，治疗组超50%的停药比例更是令人咋舌。Danuglipron在安全性与耐受性上的巨大缺陷，也使得辉瑞不得不调整研发策略，也让同行深刻认识到安全性问题的严峻性。 与多肽类GLP-1药物相比，小分子药物通常是人工从头设计合成的，并非内源性物质，小分子在人体复杂环境中的代谢过程、与各类受体的相互作用难以精准预测，这就使得小分子GLP-1药物更容易产生安全性问题。以肝脏毒性为例，部分小分子GLP-1药物可能干扰肝脏正常的代谢通路，影响肝细胞的功能。而在胃肠道方面，由于小分子结构的特殊性，可能过度刺激胃肠道受体，引发恶心、呕吐、腹泻等不良反应，严重影响患者的用药依从性。这些不确定性都构成了其安全性障碍。 面对小分子GLP-1药物的安全性困境，业界也在寻找破局之道。例如设计以GLP-1为核心的多靶点药物，胃抑制肽受体（GIPR）、胰高血糖素受体（GCGR）、胰淀素（Amylin）、成纤维细胞生长因子21（FGF21R）等靶点是与GLP-1联合的主要靶点。与单一的GLP-1RA相比，多靶点药物能实现更高的治疗潜力，在葡萄糖控制及减重方面效果更显著。 Viking Therapeutics的VK-2735和翰森制药的HS-20094均是GLP-1R/GIPR双靶点激动剂。VK-2735片剂的临床1期数据显示，治疗28天后（剂量高达100毫克），VK2735治疗组受试者平均体重从基线开始呈剂量依赖性下降，降幅高达8.2%。同时，口服VK2735还表现出令人鼓舞的安全性和耐受性，观察到的大多数(99%)治疗出现的不良事件为轻度或中度，大多数(90%)报告为轻度。目前该口服片剂已经启动针对肥胖症的临床2期研究。 另外，有些企业也在尝试利用人工智能赋能GLP-1小分子药物，借助计算机辅助药物设计，优化分子结构，尽可能降低脱靶效应，减少对非目标器官的潜在损害。MDR-001项目就是代表之一，该品种是由德睿智药借助AI平台制造的化药口服GLP-1RA小分子，已进入针对肥胖症的临床2b期研究。 3 巨头逐鹿 在口服小分子GLP-1药物这一充满潜力的领域，一场激烈的研发竞赛已然拉开帷幕。根据公开数据，截至目前，全球进入临床阶段用于减重适应症的小分子GLP-1药物达十多款，阿斯利康、礼来等巨头纷纷入局。 礼来作为GLP-1赛道的领军者之一，其小分子GLP-1药物Orforglipron一马当先，目前已处于临床3期研究阶段。这款药物可与GLP-1R受体的多个区域位置结合，这一特殊结合带来潜在更佳的腺苷酸环化酶激活效果，并带来后续生理化作用。目前，Orforglipron多个3期临床已启动，有望成为首个商业化的减重口服GLP-1小分子药物。 罗氏在2023年12月豪掷31亿美元收购Carmot Therapeutics，强势切入GLP-1赛道。旗下的口服小分子GLP-1受体激动剂CT-996在1期临床试验数据显示，治疗四周后，CT-996治疗组的体重显著降低7.3%，而安慰剂组体重减轻仅1.2%。药代动力学研究有力支撑了其每日口服一次的给药方案，且安全性与耐受性良好，未出现意外风险信号。 在经历了GCGR/GLP-1R双重激动剂Cotadutide等产品的研发波折后，一方面阿斯利康转而集中资源开发同机制药物AZD9550，另一方面通过与诚益生物达成合作，引入口服GLP-1R激动剂ECC5004来探索该GLP-1药物在心血管领域的治疗潜力。阿斯利康支付1.85亿美元预付款，18.25亿美元里程碑金额，以及一定比例的销售分成。根据阿斯利康公布的AZD5004在患有2型糖尿病的肥胖患者中进行的1期临床试验的最新结果显示，患者是否伴随食物服用AZD5004均不会影响它的药代动力学特征。接受剂量为50mg的AZD5004治疗的患者中，4周后患者体重与基线相比降低5.8%。同时，患者的空腹血糖等指标也有所下降。这款每日一次的在研GLP-1小分子药物有望借助阿斯利康强大的研发与商业化能力，实现快速突破。 图片来源：德邦证券 纵观全球小分子GLP-1药物赛道，大多数布局来自国内药企。恒瑞医药的HRS-7535处于3期临床，华东医药的口服减肥药HDM1002片、信立泰的SAL0112处于临床2期，海思科、一品红等处于临床1期。 歌礼制药布局的ASC30是首款也是唯一一款既可每月一次皮下注射也可每日一次口服用于治疗肥胖症的小分子GLP-1受体激动剂，美国1期临床试验顶线数据预计将于2025年第一季度公布。 MDR-001是德睿智药利用自研AI制药平台辅助设计的一款口服小分GLP-1RA管线。MDR-001既保留了β-arrestin招募带来的胰岛细胞修复和保护功能，又避免了β-arrestin 1招募带来的胰岛素分泌受限和介导的内吞脱敏。目前正在开展2b期临床试验。受试者在服用MDR-001片12周后，MDR-001组平均体重下降了9.0%（安慰剂2.1%）。同时，MDR-001展现出良好的安全性、耐受性，未发生严重不良事件。 近年来，多个国产GLP-1小分子口服药通过授权出海，加入全球战局。 2025年1月10日，先为达生物授予Verdiva在大中华区和韩国以外的全球范围内开发、生产和商业化包括每周一次口服GLP-1受体激动剂口服伊诺格鲁肽在内产品组合的独家权利。 2024年12月23日，箕星药业宣布从闻泰医药引进口服小分子GLP-1 RA CX11的全球（除大中华区外）开发和商业化权益。据公开资料，CX11在减重方面展现出非常显著的疗效，且安全性与耐受性表现良好，完全具备成为同类最佳口服小分子GLP-1RA的潜力。目前，在中国已启动针对肥胖症和超重患者的注册性3期临床研究。 2024年12月18日，默沙东与翰森制药宣布，双方已就在研的临床前口服小分子GLP-1RA HS-10535达成全球独家许可协议，翰森制药将获得1.12亿美元的首付款，最高19亿美元的里程碑付款，及特许权使用费。 2024年5月，恒瑞医药在通过NewCo的方式，将公司具有自主知识产权的GLP-1类创新药HRS-7535（口服小分子GLP-1RA）、HRS9531、HRS-4729在除大中华区以外的全球范围内开发、生产和商业化的独家权利有偿许可给美国Hercules公司。HRS-7535片正在开展针对肥胖症的临床3期临床研究。 4 结语 近年来，GLP-1药物市场呈现出爆发式增长态势。据专业机构预测，到2030年，全球GLP-1药物市场规模有望突破千亿美元大关，成为医药领域最具潜力的“黄金赛道”之一。 口服GLP-1药物研发领域既充满无限机遇，也面临着诸多挑战。随着全球肥胖、糖尿病等代谢性疾病发病率的持续攀升，人们对高效、便捷治疗药物的需求愈发迫切，这为口服GLP-1药物提供了广阔的市场空间。随着更多药企投身口服GLP-1药物的研发，这一细分市场的份额有望进一步扩大。 参考资料 1、各公司官网 2、德邦研究所 友情推荐：医药行业深度技术内容，点击“博药”查看详情~ 声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。 责任编辑 | 史蒂文 合作、投稿、转载开白 | 马老师 18323856316（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦

合作X共赢 海正药业于12月27日发布了《第九届董事会第三十四次会议决议公告》，审议并通过了关于投资参股南京吉盛澳玛生物医药有限公司（以下简称“吉盛澳玛”）的议案。鉴于吉盛澳玛管线产品应用疾病领域符合公司发展战略，为促进与吉盛澳玛合作及推进公司自身创新药发展，公司将以5000万元自筹资金参与吉盛澳玛增资项目。若吉盛澳玛此轮融资金额全部认购完毕，公司将持有吉盛澳玛10.4167%股份。 12月28日，海正药业与吉盛澳玛在海正总部大楼举行增资协议签约仪式。吉盛澳玛董事长刘立明、商务拓展副总周淼，海正药业董事长兼总裁肖卫红、高级副总裁兼财务总监蒋灵、研发中心副总经理兼创新药研究院院长周厚江、战略投资与业务发展管理总部副总经理邓久发等参加此次签约仪式。 >>> 肖卫红董事长 海正是一家成立近70年的国企，现在走在复兴的路上，将向多元化的战略方向发展。创新药研发是药企发展的一个重要战略方向，这次与吉盛澳玛的合作，希望双方能充分利用各自业务特长、项目研发优势、信息资源互通等方面，实现强强联合，形成互利共赢、共同发展的良好局面。 刘立明董事长 吉盛澳玛从2021年成立至今，以研发全民可负担的创新药为使命，首先通过聚焦初期的研发和独特的设计与机理，加速从药物发现到I-II期临床进度；其次，减少创新药研发的失败率；第三，减少创新药生产的成本，希望能够生产高质量、临床需求高和临床试验成功率高的产品，并交给海正药业等大型制药企业进行后期临床开发、注册及商业化。祝愿双方合作成功、合作顺利、合作愉快，也祝愿海正药业再创辉煌、再次伟大。 吉盛澳玛是一家研发型生物医药企业，主要在研项目覆盖过敏性鼻炎、过敏性皮炎、呼吸道感染、疫苗佐剂等多个治疗领域和用途，多条产品管线为全球首创创新药物，且进展较快，具有一定的国际竞争力。 海正药业紧抓市场发展机遇，坚定创新药领域转型升级的决心。投资参股吉盛澳玛有利于提升公司创新药研发能力，拓展公司创新药研发管线，提高创新药领域的国内外市场竞争力，增加业务机会，助力公司更好地应对未来市场挑战。 近年来，海正药业一直致力于创新药与医药生物的发展，高度关注前沿技术发展，把握全球生物技术加速迭代的新趋势，聚焦心血管、代谢等重大疾病领域，加快前沿和原始创新研发布局，从“跟随式创新”向“引领式创新”迈进。 海正药业积极调整发展战略，制定以人用药为核心，医美大健康和动保为两翼的研发战略，打造大海正制药集团品牌，通过精准研发与加强海内外合作，加速推进创新药物、医美大健康等创新产品研发。 精准研发方面，海正药业将依托上海创新药物研发中心，打造多个创新药物研发的新技术平台，包括人工智能药物设计(AIDD)、转化医学、小核酸药物、共价小分子药物发现、高通量筛选等，聚焦资源重点发力心血管、代谢、肿瘤等领域，以提升创新药研发水平和效率，打造有临床价值和差异化优势的创新产品管线。 海内外合作方面，海正药业前瞻性布局，今年以来已与浙江工业大学、德睿智药、TRIPOD等国内外多家科研机构及生物技术公司达成战略合作，充分利用战略合作伙伴的优势，补齐研发短板，推进开放式创新发展。 海正药业首款创新药赛斯美历经15年研发，突破数个重大技术难关，是联合降脂治疗首选药物，上市后已造福40万名血脂异常患者，市场份额领先。接下来，公司积极推进内部研发工作，加快改良型新药、复杂制剂、AI、新型药物形式的技术平台建设，根据临床痛点和市场需求，快速自研立项及引入复杂制剂产品，以打造高价值、合理梯队的产品管线。 >>> 本次海正药物与吉盛澳玛合作，是公司构建多元化发展战略的重大举措，旨在通过战略投资，实现优势互补，共同打造创新药研发的新赛道，赋能企业高质量发展。海正药业将继续深化研发创新，持续推进公司业务发展，谱写企业发展新篇章。 >>>

2024年12月17日，第六届中国生物医药产业链创新转化论坛暨2024年度第五届中国生物医药产业链创新风云榜颁奖典礼在广州举行，「德睿智药」创始人兼CEO牛张明入选“2024年度中国生物医药产业链创新风云榜·U45影响力青年”。颁奖典礼由中国科学院院士、国家重大新药创制技术副总师、CBIITA联合体理事长陈凯先，中国科学院院士、CBIITA联合体理事长、中国微生物学会理事长、全球工业微生物协会会长、微生物代谢国家重点实验室主任邓子新等院士专家共同见证。 中国生物医药产业链创新风云榜由中国生物医药产业链创新转化联合体发起，榜单始终秉承“树立行业标杆，激发创新潜能，厚植创新土壤”的宗旨，致力于深入探究行业变革脉络，助力中国新医药行业的发展，已连续评选5届，成为生物医药产业创新与转化领域的风向标奖项。 今年风云榜首次设立“U45影响力青年”奖项，面向中国生物医药产业链创新转化联合体（CBIITA）成员单位及合作伙伴单位征集候选人，通过权威数据多维度评析和多视角验证等方法，遴选出45岁以下45人，以表彰在科技创新和产业创新中作出突出贡献的先进科技工作者、在生物医药领域产学研用领域具有深远影响力的青年科学家。 作为「德睿智药」创始人兼CEO，牛张明拥有10余年欧美上市公司研发及管理工作经验、7年AI制药工业界经验，曾担任德国主板上市AI医疗公司董事/CTO。牛张明长期专注于AI加速精准药物研发相关研究，已在多个Nature，Cell系列子刊等国际顶级期刊上发表数十篇论文，并领导了「德睿智药」Molecule Pro™、Molecule Dance™、PharmKG™等一系列国际领先的AI制药平台开发及创新药物管线研发。 牛张明和「德睿智药」团队致力于将前沿AI技术深度应用于制药领域，将更好的药物更快送到患者手中。目前，公司已与全球领先的跨国药企默沙东、剑桥大学及帝国理工学院等顶尖科研机构建立了深度技术研发合作，并与国内多家上市药企共同加速创新药物研发。公司首个自主研发的GLP-1RA小分子口服新药MDR-001正在顺利开展IIb期临床研究，肿瘤和代谢疾病领域多个项目已处于IND-Enabling阶段，团队持续以AI技术赋能新药研发，推动科技向善落地见效。