Clear Creek Bio, Inc.

清华大学首创新药HL-21获得临床批件清华大学药学院何伟教授等团队联合复旦大学上海医学院陆路研究员团队研发的木瓜蛋白酶样蛋白酶（Papain-Like Protease, 简称PLpro）小分子抑制剂HL-21，于2023年8月29日获得国家药品监督管理局核准签发的《药物临床试验批准通知书》，成为全球首款进入临床开发的PLpro抑制剂药物。 冠状病毒的关键蛋白是药物开发的主要靶点 冠状病毒通过其主水解酶（Main Protease，简称Mpro或者3CLpro），RNA依赖的RNA聚合酶（RNA-dependent RNA polymerase，简称RdRp）和PLpro等关键蛋白协同工作实现病毒复制。Mpro，RdRp和PLpro普遍存在于冠状病毒家族中（上述三种蛋白普遍存在于网巢病毒目中，冠状病毒亚目属于网巢病毒目，但是在网巢病毒目中冠状病毒亚目和动脉炎病毒亚目更受关注），其结构和功能高度保守。针对这些关键蛋白开发药物，有望治疗许多冠状病毒引起的疾病，例如由中东呼吸系统综合征冠状病毒（MERS-CoV）导致的中东呼吸综合征，由人冠状病毒HCoV-OC43导致的感冒，由猪肠道冠状病毒PDCoV等引起的猪腹泻呕吐，由猫腹膜炎冠状病毒导致的猫传染性腹膜炎等。因此，Mpro，RdRp和PLpro是长期以来备受关注的抗冠状病毒药物靶点。2022年10月美国吉利德公司研发的瑞德西韦（Remdesivir）成为世界首个冠状病毒RdRp抑制剂药物，2021年11月美国辉瑞公司研发的帕西洛韦（Paxlovid）成为世界首个冠状病毒Mpro抑制剂药物。瑞德西韦和帕西洛韦展示了抑制冠状病毒的关键蛋白是开发小分子药物的可行途径，也使得人类第一次拥有了抗冠状病毒的靶向药物。开发PLpro抑制剂药物，将为人类应对冠状病毒提供新策略、新工具和新药物。 PLpro是独立于Mpro和RdRp的抗冠状病毒的药物靶点，并且具有额外优势 除了PLpro在冠状病毒复制中的重要功能之外， PLpro还是冠状病毒逃避宿主免疫、引发宿主额外炎症的关键蛋白。自2005起，Barreto团队在一系列SARS相关研究中发现SARS PLpro切割宿主蛋白泛素标签，进而Lindner团队发现SARS PLpro切割宿主蛋白ISG15 (Interferon-Induced Gene 15)标签。2014年，Mielech团队发现MERS PLpro降低了宿主蛋z白泛素化和 ISG 化的水平。2020年，Shin团队发现新冠PLpro 切割干扰素反应因子 3 (IRF3)的 ISG15标签，抑制I 型干扰素反应。2021年，Munnur团队发现新冠PLpro切割产生的游离ISG15与巨噬细胞极化向促炎表型和抗原呈递减弱相关，有可能是导致新冠过度免疫上调（细胞因子风暴）的重要因素，曹雪涛院士对此发表了评述论文。2023年，黄昊团队发现了新冠PLpro通过对STING蛋白的去泛素化抑制I 型干扰素反应。这些研究清晰地表明PLpro蛋白在冠状病毒感染中的免疫含义。因此，靶向PLpro的药物可能具有抗病毒和抗炎的双重效应，这是Mpro抑制剂药物和RdRP抑制剂药物所不具备的重要特征。 PLpro抑制剂药物开发兼具巨大挑战和机遇 自SARS以来，PLpro作为冠状病毒药物靶点逐渐展露的可行性与潜在优势推动了小分子抑制剂的研究。PLpro蛋白与Mpro蛋白在结构特性上的差异导致了PLpro小分子抑制剂的发现上存在更大困难。从PLpro的蛋白结构分析，它具备两个潜在的小分子抑制剂结合口袋：催化结构域与BL2结构域。PLpro的催化结构域在正常情况下是关闭的，在底物靠近时才打开，而MPro的催化结构域是常开的。因此PLpro的催化结构域与小分子的结合比较困难，目前报道的小分子抑制剂是为数不多的几个共价抑制剂，且酶活抑制活性较低。PLpro的BL2结构域高度动态，与小分子抑制剂结合时因自由能丧失导致结合力不高，在国际上一直没有PLpro小分子抑制剂完成临床前研究。与MPro和RdRp抑制剂药物相比，PLpro抑制剂药物是一个全新赛道，充满挑战和机遇。 清华大学何伟等团队和复旦大学陆路团队紧密合作，采用基于片段的药物发现和基于结构的药物设计策略，借助开发新型PLpro活性研究探针工具，通过近三年的艰苦工作发现了一类结构新颖、高活性、高选择性的PLpro小分子抑制剂HL-21。共晶结构显示HL-21及其多个前驱分子结合在PLpro BL2结构域，从而阻断PLpro对于底物的切割。HL-21展示了高亲和力，高酶活抑制活性，和对多种新冠病毒株细胞感染的高抑制活性以及动物感染模型上的药效，显示了PLpro抑制剂作为抗冠状病毒药物的潜力。清华大学、复旦大学团队和广东冠域完成了系统的临床前研究和临床申报，直至此次广东冠域以清华排他许可方和唯一申办方获得临床批件。 HL-21的研发工作得到了清华大学春风基金、佛山专项及万科基金的大力支持。中国科技大学田长麟教授/孙德猛研究员在共晶解析方面做出了重要贡献。 专家点评 姜世勃 复旦大学基础医学院教授，美国微生物科学院院士，国家高层次人才/重点联系专家，国家杰青（B类） PLpro在冠状病毒中的普遍性和保守性显示它是一个极其诱人的药物开发靶点。非常有趣的是，PLpro靶点的药物开发一直没有关键性进展。究其原因，既有PLpro靶点成药性的问题，也有PLpro抑制剂的分子成药性的问题。HL-21的出现，很好地回答了这两个问题。在PLpro靶点成药性方面，HL-21在活病毒细胞感染模型和动物药效模型上展示了只需抑制PLpro就可以在体外（细胞）和体内（小鼠）中极大抑制新冠病毒的复制，并且提供了对于小鼠肺部损害的保护。在多种新冠病毒株的感染模型中，HL-21的药效大幅领先Mpro抑制剂奈玛特韦。这些研究结果充分展示了PLpro是一个可行的抗冠状病毒靶点。在分子成药性方面，HL-21的临床前研究充分展示了它的选择性、安全性和耐受性，是一个具有良好成药前景的候选分子。 HL-21的成功开发将为冠状病毒家族PLPro抑制剂药物开发打开想象之门。在此基础上，抗人冠状病毒和抗动物冠状病毒PLpro抑制剂特效药物将会加速成批出现。我们团队近来发现HL-21等PLpro抑制剂在人感染HCoV-OC43、HCoV-NL63等其他重要病毒上的高活性，正在和清华团队合作推进相关广谱新药开发研究工作。 杨子峰 广州呼吸健康研究院副院长，呼吸疾病全国重点实验室副主任，长江学者，国家高层次人才 新冠病毒并未离我们远去。在应对新冠大流行之后的区域和季节流行人群重复感染中，小分子特效药物仍是最强有力的武器。虽然国内外已经有多种小分子药物上市，但新冠治疗依然存在重大的未被满足的临床需求，例如基础病人群用药、住院病人用药，特殊人群（如免疫抑制人群）用药，儿科用药等。此外，新冠病毒的持续变异和耐药要求有全新机制药物作为新防线，以及多种机制药物形成联合疗法来减缓病毒耐药变异速度及治疗耐药株感染。因此，针对新机制新靶点的抗病毒原创药物具有紧迫性、重要性和巨大的社会及经济效益。 HL-21以靶向冠状病毒PLpro蛋白为机制，提供了不同于MPro抑制剂和RdRp抑制剂的治疗策略，是目前赛道领先的新品种。HL-21具有抗病毒和抗炎的双重疗效，也是有别于当前药物的独特品种。我们注意到，美国辉瑞公司和Clear Creek Bio联合研发的PLpro抑制剂现在处于临床前阶段。我特别期待在临床试验中阐明HL-21在人体中的抗炎疗效和机制，从而为PLpro抑制剂包括HL-21的临床开发和应用指明方向。HL-21的临床开发将是抗病毒药物研发领域的又一项有意义的工作。 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。

「  本文共：15条资讯，阅读时长约：3分钟 」今日头条盛世泰科CDK4/6抑制剂获批血癌临床。盛世泰科基于其专有PD2（精准化抗癌药物开发）平台自主研发的1类新药CGT-1967获国家药监局临床试验默示许可，拟开发用于急性髓系白血病（AML）患者的治疗。CGT-1967是一款差异化CDK4/6抑制剂，在小鼠模型研究中可显著抑制肿瘤细胞在血液、脾脏和骨髓占位，延长动物生存期。CGT-1967有望为血液癌患者提供新的治疗选择。国内药讯1.阿斯利康CTLA-4单抗肝癌临床亚洲队列积极。阿斯利康宣布将在ESMO ASIA2022大会上公布其CTLA-4单抗tremelimumab联合PD-L1度伐利尤单抗一线治疗不可切除肝癌Ⅲ期临床HIMALAYA的亚洲亚组积极数据。与索拉非尼单药相比，tremelimumab联合治疗使患者死亡风险降低32%，三年生存率达32.2%，中位总生存期（mOS）达16.5个月，均与全球人群数据一致；在中国香港、台湾地区患者中，tremelimumab联合治疗中位mOS达29.4个月，三年生存率达49.2%，患者的死亡风险降低56%。亚洲亚组中药物的安全性与已知研究一致。2.天广实CD20/CD3双抗获批临床。天广实生物1类生物制品注射用MBS303获国家药监局临床试验默示许可，拟开发适应症为CD20阳性的B细胞淋巴瘤。MBS303是一款2:1结构CD20/CD3双抗，特殊设计增加了与肿瘤细胞的亲和力，诱导T细胞激活并减少脱靶毒性。天广实计划尽快开展Ⅰ/Ⅱ期临床研究，评价MBS303治疗复发/难治性CD20阳性B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）的安全性、耐受性、PK/PD特征，以及初步疗效。3.北京中因眼科基因疗法获批BCD临床。中因科技具有独立自主知识产权的基因治疗药物ZVS101e注射液获国家药监局临床默示许可，拟开发用于携带CYP4V2双等位基因突变的结晶样视网膜变性（BCD）。ZVS101e旨在通过rAAV病毒将正常的CYP4V2基因拷贝携带到患者视网膜细胞中，补充视网膜细胞中正常CYP4V2基因的表达量，恢复视网膜细胞功能，以达到治疗的目的。在美国，该产品已获FDA孤儿药资格。4.博锐CD70单抗报IND。博锐生物1类生物制品BR108注射液临床试验申请获CDE受理。BR108是一款新型CD70单抗，可通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）、抗体依赖的细胞介导的吞噬作用（ADCP）、补体依赖的细胞毒性（CDC）作用杀伤多种CD70阳性肿瘤细胞；以及通过阻断CD70与其受体CD27的相互作用，解除免疫抑制。该新药拟开发用于治疗CD70阳性血液瘤和实体瘤等适应症。5.康方PD-1/VEGF双抗海外授权。康方生物宣布就其依沃西（PD-1/VEGF双特异性抗体）与Summit Therapeutics达成许可协议，将授予Summit Therapeutics在美国、加拿大、欧洲和日本开发和商业化依沃西的独家许可权。根据协议，康方生物将获得5亿美元的首付款，可能高达50亿美元的开发、注册及商业化里程碑潜在付款，以及产品的销售分成。康方生物保留依沃西上述地区外的开发和商业化权利。‍‍‍‍国‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍际‍‍‍‍药‍讯‍‍1.渤健口服抗抑郁新药在美报NDA。渤健与Sage公司开发的新一代GABAA变构调节剂zuranolone（SAGE-217/BIIB125）已完成向FDA滚动提交上市申请（NDA），用于治疗重度抑郁症(MDD)和产后抑郁症(PPD)。在CORAL研究中，Zuranolone联合标准治疗使MDD患者的17项汉密尔顿抑郁量表(HAMD-17)评分在第3天即显示出较安慰剂的显著改善（-8.9±0.39 vs -7.0±0.38，p=0.0004）。在SKYLARK研究中，与安慰剂相比，50mg zuranolone治疗组第15天时HAMD-17评分较基线显著降低（-15.6比-11.6，p=0.0007）。2.外用JAK抑制剂湿疹Ⅲ期试验积极。LEO Pharma公司JAK抑制剂乳膏delgocitinib治疗中重度慢性手部湿疹（CHE）的Ⅲ期临床达到主要与所有关键次要终点。与溶剂组相比，delgocitinib乳膏组第16周时达成IGA-CHE分数0（清除）或1（几乎清除，微量或无疾病残留），且与基线相较至少有两个级别改善的患者比例更高；而且Delgocitinib在治疗早期便可缓解患者的慢性手部湿疹症状。此外，药物具良好的耐受性。3.免疫检查点三联疗法临床数据积极。Compugen公司PVRIG抗体COM701联合百时美施贵宝PD-1抑制剂Opdivo（nivolumab）和TIGIT抗体BMS-986207构成的三联方案，在既往大量前期治疗的铂耐药卵巢癌患者中获得积极结果。数据显示，三联疗法达到20%的总缓解率与40%的疾病控制率；而且组合疗法总体耐药性良好。详细数据公布于ESMO-IO2022会议上。COM701与PD-1抗体联用能刺激T细胞产生协同作用，具有进一步增强针对肿瘤的免疫应答的潜力。4.KRAS抑制剂联合用药肺癌临床积极。Mirati公司KRAS G12C抑制剂adagrasib联合PD-1抑制剂pembrolizumab一线治疗KRAS G12C突变、非小细胞肺癌（NSCLC）的最新临床数据积极。来自Ⅱ期临床KRYSTAL-7和Ⅰb期KRYSTAL-1试验数据显示，中位随访3.5个月时，adagrasib联合pembrolizumab在所有PD-L1亚组中达到的客观缓解率（ORR）为49%。在Ⅰb期KRYSTAL-1试验中，中位随访19.3个月时，ORR为57%，疾病控制率（DCR）为100%。试验中，未观察到4~5级TRAE。再鼎医药拥有该药在大中华区的独家权益。5.辉瑞合作开发口服新冠PLpro抑制剂。辉瑞宣布与专注于SARS-CoV-2和其他病毒开发小分子抗病毒疗法的Clear Creek Bio公司达成独家许可协议，合作开发SARS-CoV-2木瓜蛋白酶样蛋白酶（PLpro）抑制剂口服候选药物，用于COVID-19治疗。PLpro在病毒复制和介导免疫逃逸起关键作用。根据协议，Clear Creek Bio将收到预付款，潜在里程碑付款以及产品的销售分成。辉瑞将负责合作产品的临床开发和商业化活动。6.酒渣鼻局部疗法II期研究失败。Dermata公司每周一次的局部疗法DMT310用于治疗中重度玫瑰痤疮（酒渣鼻）的II期临床未达到主要终点。DMT310是一款来自淡水海绵的天然衍生产品，主要有机成分包含在体外测试时显示出对IL-17A和IL-17F的剂量依赖性抑制的化合物。该项数据显示，使用DMT310治疗4次后，患者炎症皮肤面积减少44%，与DMT310治疗痤疮的IIb期研究中看到的炎症皮肤面积减少45%相对应。据悉，该公司计划在2023年启动痤疮的III期研究。‍‍‍‍‍‍‍医‍‍‍‍药‍‍‍‍热‍‍‍‍点‍‍‍‍‍‍‍1.国务院进一步优化落实防疫防控新十条。12月7日，国家卫健委在官方网站发布《关于进一步优化落实新冠肺炎疫情防控措施的通知》，在落实二十条措施的基础上，进一步优化疫情防控，提出十条新举措。《通知》明确，除养老院、福利院、医疗机构、托幼机构、中小学等特殊场所外，不要求提供核酸检测阴性证明，不查验健康码；感染者要科学分类收治，具备居家隔离条件的无症状感染者和轻型病例一般采取居家隔离。2.2022年国家医保药品目录现场谈判延期。根据国家医疗保障局网站6日消息，为保证现场谈判平稳有序，综合考虑新冠疫情影响和谈判工作需要，2022年国家医保药品目录现场谈判延期开展。具体时间确定后，将提前一周左右通知各谈判主体。协议将于2022年12月31日到期的目录内谈判药品，原协议有效期自动顺延至新版目录正式实施。3.河南这类医生可直接注册全科医学专业。近日，河南省卫健委发布关于乡村基层医师注册全科执业范围有关事宜的通知。通知明确，取得乡村全科执业助理医师资格且已在乡镇卫生院或村卫生室注册执业的医生，经考试取得执业（助理）医师资格后再次注册全科医学专业，不需要再进行全科医师培训；持有《乡村医生执业证书》的在岗医生，经考试取得执业（助理）医师资格后在乡镇卫生院或村卫生室注册全科医学专业的，不需要再进行全科医师培训。‍‍‍‍‍‍评‍‍‍审‍‍动态‍‍‍‍‍‍  1. CDE新药受理情况（12月07日)   2. FDA新药获批情况（北美12月05日）股市资讯上个交易日 A 股医药板块 +1.56%涨幅前三     跌幅前三共同药业+20.02%  诺思兰德 -5.46%宣泰医药+20.00%  前沿生物 -2.96%海辰药业+20.00%  艾德生物 -2.92% 【安必平】“全自动数字切片扫描系统”取得医疗器械注册证。【东诚药业】(1)全资子公司烟台益泰医药科技有限公司(曾用名”上海益泰医药科技有限公司”)拟以现金800万美元、1.400万人民币及200万美元的里程碑款购买Aprinoia公司和苏州新旭医药有限公司持有的用于PET影像诊断类药物Tay蛋白正电子摄影示踪剂产品的临床批件和研发资料，并获得该产品在中国大陆地区的临床开发、生产和市场销售的独家权利。(2)全资子公司东诚北方收到山东省药品监督管理局签发的《药品GMP符合性检查结果通知书》。(3)聘任由赛为公司副总经理。【一品红】获得左氧氟沙星片注册证书。【步长制药】小儿敷脐止泻散获得药品注册备案通知书。- The End -戳“阅读原文”，了解更多医药研发及股市资讯。

Pfizer and Clear Creek Bio have announced a collaboration aiming to advance the discovery and development of novel papain-like protease (PLpro) inhibitors and potentially introduce a new class of oral treatments against COVID-19. Under the terms of the exclusive licence agreement, the companies will jointly identify a PLpro candidate to progress into the clinic. Once selected, Pfizer will be solely responsible for further development and commercialisation activities. Clear Creek Bio will receive an undisclosed upfront payment from Pfizer and will be eligible to receive future potential milestone payments, as well as royalties. SARS-CoV-2 has two essential proteases, the main protease and the PLpro, both required to fully process the viral polyprotein and assemble a functional replicase complex. In addition to its vital role in viral replication, the PLpro also contributes to dysregulation of host innate immunity and immune evasion. Vikram Sheel Kumar, chief executive officer of Clear Creek Bio, said the company “explored the druggable SARS-CoV-2 genome and identified PLpro as a promising and untapped target.” He continued: “Leveraging our team’s expertise and success in bringing novel drugs from idea to approval, we internally developed highly potent PLpro inhibitors. We look forward to working with Pfizer, a global leader in antiviral development, to advance a new class of oral antivirals for COVID-19.” The programme will expand Pfizer’s anti-infective pipeline and, if successful, will complement its existing portfolio of COVID-19 products with direct-acting antiviral agents against different SARS-CoV-2 targets. This includes Paxlovid (nirmatrelvir and ritonavir), an orally administered drug that should be given at the first sign of infection for the treatment of patients with mild-to-moderate COVID-19 in adults and paediatric patients. Commenting on the company’s latest collaboration, Charlotte Allerton, chief scientific officer, anti-infectives and head of medicine design, of Pfizer, said: “COVID-19 has proven to be a devastating and highly unpredictable disease, one with the potential to remain a global health concern for years to come. “It is critical that we try to stay ahead of the virus, continuing to advance clinical development opportunities for our current oral therapy as well as innovating through our internal programs and strategic partnerships to bring forward additional monotherapy and/or combination treatment candidates that we believe may play a role in the ongoing fight against COVID-19.”