A Phase 2 Study to Assess the Efficacy and Safety of 2 Dosage Regimens of Oral Fidrisertib (IPN60130) for the Treatment of Fibrodysplasia Ossificans Progressiva in Male and Female Paediatric and Adult Participants.

Fibrodysplasia Ossificans Progressiva (FOP) is a rare, severely disabling disease characterized by the presence of bone in soft tissue where bone normally does not exist, known as Heterotopic Ossification (HO). It is often associated with painful, recurrent episodes of soft tissue swelling (flare-ups) that lead to abnormal stiffening and immobility (ankyloses) of major joints with cumulative and irreversible loss of movement and disability.
This study will evaluate the efficacy of 2 dosing regimens of IPN60130 in inhibiting new HO volume compared with placebo (a dummy treatment) in adult and paediatric participants with FOP. It will be assessed by a scan (provides internal images of the body) called low dose Whole Body Computed Tomography (WBCT), excluding head.
Adults and participants 5 years of age or older are also eligible for a sub study to evaluate HO lesions assessed by another type of scan, Fluorine-18-labelled natrium fluoride Positron Emission Tomography-Computed Tomography ([18F]NaF PET-CT ).

开始日期2021-12-01

申办/合作机构

Clementia Pharmaceuticals, Inc.

[+1]

NCT04829773

/ Completed临床1期

An Open-Label Study Evaluating the Effect of Food on the Pharmacokinetics of Palovarotene and the Effect of Palovarotene on the Pharmacokinetics of the CYP3A4 Substrate Midazolam in Two Cohorts of Healthy Adult Subjects

Study to evaluate the effect of food and the effect of swallowing capsule whole versus sprinkling on apple sauce on the pharmacokinetics (PK)/bioavailability of palovarotene, and evaluate the effect of palovarotene on the PK of the CYP3A4 substrate midazolam.

开始日期2019-01-03

申办/合作机构

Clementia Pharmaceuticals, Inc.

NCT04762355

/ Completed临床1期

A Phase 1, Double-Masked, Vehicle-Controlled Study to Assess Safety, Tolerability, and Pharmacokinetics of Single and Multiple Ascending Doses of Palovarotene Ophthalmic Solution in Healthy Adult Subjects

Dry eye disease (DED) is a keratoconjunctive disorder that "is a multifactorial disease of the tears and ocular surface that results in symptoms of discomfort, visual disturbance, and tear film instability with potential damage to the ocular surface. The goal of this study is to assess the safety, tolerability, and pharmacokinetics (PK) of multiple ascending doses of palovarotene ophthalmic solution in healthy adult subjects.

开始日期2018-08-30

申办/合作机构

Clementia Pharmaceuticals, Inc.

[+1]

100 项与 Clementia Pharmaceuticals, Inc. 相关的临床结果

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0 项与 Clementia Pharmaceuticals, Inc. 相关的专利（医药）

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项与 Clementia Pharmaceuticals, Inc. 相关的文献（医药）

2020-12-01·Orphanet journal of rare diseases2区 · 医学

Patients with ACVR1R206H mutations have an increased prevalence of cardiac conduction abnormalities on electrocardiogram in a natural history study of Fibrodysplasia Ossificans Progressiva

2区 · 医学

ArticleOA

作者: Al Mukaddam, Mona ; Keen, Richard ; Pignolo, Robert J ; Di Rocco, Maja ; Hsiao, Edward C ; Grogan, Donna R ; Masharani, Umesh ; Wentworth, Kelly L ; Baujat, Geneviève ; Kaplan, Frederick S ; De Cunto, Carmen ; Brown, Matthew A ; le Quan Sang, Kim-Hanh ; Kou, Samuel

Abstract:

Background:

Genetic contributors to cardiac arrhythmias are often found in cardiovascular conduction pathways and ion channel proteins. Fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP) is an ultra-rare disease of massive heterotopic ossification caused by a highly recurrent R206H mutation in ACVR1/ALK2. This mutation causes abnormal activation of the bone morphogenetic protein (BMP) pathway in response to Activin A. Prior studies suggested increased risks of cardiopulmonary complications in FOP. We examined participants in a Natural History Study (NHS) of FOP (ClinicalTrials.gov #NCT02322255) to better understand their cardiovascular status.

Methods:

The NHS is an ongoing 3 year international multi-center longitudinal study of 114 patients (ages 4–56 years) with genetically confirmed ACVR1/ALK2R206H FOP. Patients were clinically assessed at baseline and 12 months. Electrocardiograms (ECGs) were reviewed in a central ECG laboratory. Conduction abnormalities were compared against clinical data collected in the NHS, and echocardiograms collected from NHS and non-NHS patients.

Results:

Conduction abnormalities were present in 45.3% of baseline ECGs, with the majority of abnormalities classified as nonspecific intraventricular conduction delay (37.7%). More specifically, 22.2% of patients > 18 years old had conduction abnormalities, which was significantly higher than a prior published study of a healthy population (5.9%; n = 3978) (p < 0.00001). Patients with FOP < 18 years old also had a high prevalence of conduction abnormalities (62.3%). The 12-month follow up data was similar to baseline results. Conduction abnormalities did not correlate with chest wall deformities, scoliosis, pulmonary function test results, or increased Cumulative Analog Joint Involvement Scale scores. Echocardiograms from 22 patients with FOP revealed 8 with structural cardiac abnormalities, only 1 of which correlated with a conduction abnormality.

Conclusions:

We found that patients with FOP may have subclinical conduction abnormalities manifesting on ECG, independent of heterotopic ossification. Although clinically significant heart disease is not typically associated with FOP, and the clinical implications for cardiovascular risk remain unclear, knowledge about ECG and echocardiogram changes is important for clinical care and research trials in patients with FOP. Further studies on how ACVR1/ALK2R206H affects cardiac health will help elucidate the underlying mechanism.

2019-12-01·Orphanet journal of rare diseases

Correction to: Natural history of fibrodysplasia ossificans progressiva: cross-sectional analysis of annotated baseline phenotypes

作者: Al Mukaddam, Mona ; Grogan, Donna R ; Hsiao, Edward C ; White, Barbara ; Pignolo, Robert J ; Keen, Richard ; Sang, Kim-Hanh Le Quan ; Brown, Matthew A ; Baujat, Geneviève ; Di Rocco, Maja ; Kaplan, Frederick S ; De Cunto, Carmen ; Wilson, Amy

The original version of this article [1] unfortunately included an error to an author's name. Author Maja Di Rocco was erroneously presented as Maja DiRocco.The correct author name has been included in the author list of this Correction article and is already updated in the original article.

2019-12-01·Orphanet journal of rare diseases2区 · 医学

Natural history of fibrodysplasia ossificans progressiva: cross-sectional analysis of annotated baseline phenotypes

2区 · 医学

ArticleOA

作者: Al Mukaddam, Mona ; Grogan, Donna R ; Hsiao, Edward C ; White, Barbara ; Pignolo, Robert J ; Keen, Richard ; Sang, Kim-Hanh Le Quan ; Brown, Matthew A ; Baujat, Geneviève ; Di Rocco, Maja ; De Cunto, Carmen ; Kaplan, Frederick S ; Wilson, Amy

BACKGROUND:

Fibrodysplasia Ossificans Progressiva (FOP; OMIM#135100) is an ultra-rare, severely disabling genetic disease characterized by congenital malformation of the great toes and progressive heterotopic ossification (HO) in muscles, tendons, ligaments, fascia, and aponeuroses often preceded by painful, recurrent soft tissue swelling (flare-ups). The formation of HO leads to progressive disability, severe functional limitations in joint mobility, and to a shortened life-span. In this prospective natural history study, we describe the baseline, cross-sectional disease phenotype of 114 individuals with FOP.

METHODS:

All subjects underwent protocol-specified baseline assessments to determine their disease status. Cross-sectional analyses were performed using linear regression in which functional evaluations (Cumulative Analogue Joint Involvement Scale [CAJIS] and the FOP-Physical Function Questionnaire [FOP-PFQ]) and the burden of HO as measured by low-dose whole body CT (volume of HO and number of body regions with HO) were assessed.

RESULTS:

Findings from 114 subjects (age range 4 to 56 years) were evaluated. While subject age was significantly (p < 0.0001) correlated with increased CAJIS (r = 0.66) and FOP-PFQ scores (r = 0.41), the estimated mean increases per year (based on cross-sectional average changes over time) were small (0.47 units and 1.2%, respectively). There was also a significant (p < 0.0001) correlation between baseline age and HO volume (r = 0.56), with an estimated mean increase of 25,574 mm³/year. There were significant (p < 0.0001) correlations between the objective assessment of HO volume and clinical assessments of CAJIS (r = 0.57) and FOP-PFQ (r = 0.52).

CONCLUSIONS:

Based on the cross-sectional analysis of the baseline data, functional and physical disability as assessed by CAJIS and the FOP-PFQ increased over time. Although longitudinal data are not yet available, the cross-sectional analyses suggest that CAJIS and FOP-PFQ are not sensitive to detect substantial progression over a 1- to 2-year period. Future evaluation of longitudinal data will test this hypothesis. The statistically significant correlations between HO volume and the functional endpoints, and the estimated average annual increase in total HO volume, suggest that the formation of new HO will be measurable over the relative short-term course of a clinical trial, and represents an endpoint that is clinically meaningful to patients.

TRIAL REGISTRATION:

This study ( NCT02322255 ) was first posted on 23 December, 2014.

项与 Clementia Pharmaceuticals, Inc. 相关的新闻（医药）

2025-10-22

·EndPoints

Ipsen to buy ImCheck for €350M to get 'superfamily' of immunotherapies

Ipsen will buy fellow French biotech ImCheck Therapeutics for €350 million upfront ($406 million), adding to a series of M&A deals that have steadily buoyed the industry’s optimism in recent weeks. The deal could balloon to a total of €1 billion ($1.16 billion) if certain milestones are met, the companies said Wednesday. It was revealed in conjunction with Ipsen’s third-quarter results, in which the Paris drugmaker increased its full-year sales guidance by about 3%. Via ImCheck, Ipsen will be getting ICT01, a monoclonal antibody in Phase 1/2 for first-line acute myeloid leukemia patients who aren’t able to get intensive chemo. The investigational drug is also being explored for multiple additional cancer types. “Ipsen is not one of these mega pharma, and that’s what is really attractive for us,” ImCheck CEO Pierre d’Epenoux said in an interview with Endpoints News . “We truly believe that in the hands of Ipsen, they are going to treasure this asset. This is, I believe, transformational for them from a strategic standpoint. They cannot fail,” d’Epenoux added. The move marks at least the 10th biopharma acquisition since Sept. 1, according to an Endpoints tally. The deals — including a few multibillion-dollar bets from large pharma — have been part of a surge in positive biopharma news this fall, as megarounds are returning, licensing deals are coming in hot and the XBI is climbing higher. Ipsen itself has been on a dealmaking frenzy over the past few years to expand its pipeline in its three main areas of oncology, rare diseases and neuroscience. Since the beginning of 2024, Ipsen has done licensing deals with Biomunex , Day One , Foreseen , Marengo , Skyhawk and Sutro . The Sutro-derived ADC has already been culled . Since 2019, the company has also acquired Clementia Pharmaceuticals, Epizyme and Albireo. Regarding ImCheck, Ipsen has been familiarizing itself with the small biotech for years, Ipsen Chief Business Officer Philippe Lopes-Fernandes said in a separate interview . ImCheck was founded a decade ago based on work out of the Paoli-Calmettes Cancer Institute in Marseille. Once ImCheck started generating clinical data in AML, Ipsen became more intrigued and began discussions, Lopes-Fernandes said. The 10-year-old biotech was working on raising an approximately €100 million Series D while also going through a “competitive” M&A process, d’Epenoux said. “I was actually still talking to investors a couple days ago,” he said. The biotech last drummed up an $86 million Series C in 2022 , which included interest from pharma companies as the venture arms of Pfizer and Boehringer Ingelheim took part in the round. The deal’s French connection was also a nice piece to the story, d’Epenoux said. Lopes-Fernandes said Ipsen “didn’t do this deal because of” that regional kinship, but that the “French-French angle is an added element.” “Frankly, we would have done this deal if it was a company from anywhere in the world,” Lopes-Fernandes said, calling in from a cab on the way to ImCheck’s offices in Marseille for a town hall with the 48-employee company. ImCheck and Ipsen expect to close their deal by the end of the first quarter of 2026. ImCheck is developing what it describes as a “superfamily of immunomodulators” via work on γ9δ2 T cells. The biotech has been targeting butyrophilins with the aim of bringing together the adaptive and innate immune responses. Its lead therapy, ICT01, looks to ramp up a gamma delta affront on tumors. ICT01 targets BTN3A, a molecule central to immune regulation in cancer. ImCheck said its experimental medicine targets three isoforms of BTN3A that are found abundantly across various solid and liquid tumors, including melanoma, colorectal, ovarian, leukemia, lymphoma and other cancers. ImCheck presented interim Phase 1/2 data on 45 patients at the annual American Society of Clinical Oncology confab this summer. In the presentation, they said ICT01 “may emerge as the first immunotherapeutic option for newly diagnosed AML patients” who aren’t able to get induction chemo. The next step will be a Phase 2/3, Lopes-Fernandes said. ImCheck had already been in discussions with regulatory authorities about that potential trial, he said, and noted Ipsen will continue those talks to “make sure that we start the studies very fast.” “We got a very positive feedback from the FDA on Aug. 28 on our plans moving forward. EMA has also confirmed their interest,” d’Epenoux said. ImCheck’s pipeline also entails preclinical work in autoimmune and infectious diseases. Lopes-Fernandes said Ipsen will assess the ImCheck pipeline after the deal closes, but “the potential in autoimmune is less of interest for Ipsen.”

免疫疗法并购ASCO会议

2025-10-02

·生物制药小编

Fierce Biotech Top15深度解析（上）

近日，Fierce Biotech更新了2025年的Fierce 15榜单。Fierce Biotech认为，即便在今年市场处于熊市的背景下，这些公司仍然能从提名中脱颖而出，这些企业是真正能在伸手不见五指的黑暗中引领整个行业朝着光明前行的。本文将对这些企业进行简单分析，看看这些开发方向是否有可取之处，同时也会对其可能遇到的问题进行简单猜测。 1.Alentis Therapeutics Alentis Therapeutics自从2019年创立以来，先后融了ABCD四轮，2019年1250万美元（A轮） + 2021年6700万美元（B轮） + 2023年1.05亿美元（C轮） + 2025年1.814亿美元（D轮）总计融了约3.66亿美元。靶点选取的CLDN1，CLDN1是紧密连接蛋白家族的一员；它的主要作用是将上皮细胞结合在一起。公司对适应症的开发方向是纤维化疾病和癌症。有趣的是，公司此前开发过一款针对CLDN1+头颈鳞癌的抗体ALE.C04，2023年8月被授予了快速通道，但是不知为何没有继续开发下去，临床试验已经终止。现在公司开发的是两款针对肿瘤的ADC，或许CLDN1抗体的疗效有所不足因此促使公司开发了ADC？总之值得关注。 2.Alterome Therapeutics Alterome Therapeutics也融了不少钱，2022年A轮和A轮扩展分别融了6400万和3500万美元，2024年融了1.32亿美元，总计超2.31亿美元。 2025年1月，Alterome与Imagenomix（AI驱动精准医疗公司）达成合作，利用其AI平台优化临床试验效率、改进患者分层，并加速药物开发。公司还计划与生物标志物检测公司合作，开发伴随诊断工具，以支持其靶向疗法的精准应用。公司目前开发管线有两条，分别是针对AKT1 E17K变异的选择性抑制剂ALTA2618和KRAS选择性抑制剂ALTA3263。传统广谱AKT抑制剂（如阿斯利康已上市的Capivasertib）会同时抑制AKT家族所有亚型（AKT1/AKT2/AKT3），常引发剂量限制性毒性，如高血糖、腹泻和皮疹。而开发专门针对AKT1 E17K变异的选择性抑制剂在抑制效果和安全性上都可能产生改善，早先Nature就文献报道过化合物4在动物实验中未影响血糖水平，而广谱抑制剂ARQ092则导致显著高血糖。不过，这里的另外一个问题可能是，AKT1 E17K并非高频突变，之前Alterome找上Imagenomix进行AI开发或许就是为了更好地进行患者生物标志物管理。从临床入组标准来看，筛选时还需要排除有PI3K和mTOR抑制剂背景，以及KRAS，NRAS，HRAS或BRAF突变背景的患者。 ALTA2618的竞品是ATV-1601，开发公司是Atavisk Bio。 ALTA-3263机制上采用非共价的开关抑制，可靶向> 90%的KRAS突变。这一领域内泛KRAS抑制剂的竞争较为激烈，大都处于临床前期或早期，未来值得关注各自的临床效果。 3.Character Biosciences Character Biosciences 前身为 Clover Therapeutics，是医疗保险公司Clover Health于2019年创立的研发部门，核心任务是通过整合母公司及其他数据源的患者信息，开发针对特定患者亚群的疗法。这一策略依托Clover Health在临床护理领域积累的数据分析技术，为药物研发提供精准的患者分层依据。后来在2022年该公司独立分拆并更名为Character Biosciences。分拆后，公司先后A轮融了1800 万美元，B轮融了9300万美元，后来又在B轮基础上扩展融了1700万美元。转型后的Character Biosciences延续了数据驱动的研发模式，但业务重心转向多基因疾病药物开发。其技术平台通过整合基因组学、临床影像和纵向健康数据，构建了覆盖150余个眼科治疗中心的AMD患者数据库。适应症主要围绕AMD。其中针对AMD的CTX203 是一种全新设计的载脂蛋白A1模拟肽，可在细胞膜上稳定 ABCA1 以增强细胞内脂质外排；还可进行细胞外脂质包装和清除。此外，Character公司已开发并计划部署一种专有的脂质通路特异性多基因风险评分，以识别那些病情进展较快且对脂质调节疗法反应更佳的患者。 CTX114 则是一款同类最佳的补体抑制剂，旨在减缓晚期干性AMD中地图样萎缩的进展速度。 Character似乎还有将其用于干眼症的打算。这家公司目前已经和全球著名的眼科保健公司博士伦达成合作，计划合作开发新药。考虑到AMD传统的VEGF疗法还存在给药频率等问题，看来Character公司认为这一领域的可开发市场和空间仍然很大。 4.Congruence Therapeutics Congruence Therapeutics 成立于2021年，总部位于加拿大蒙特利尔，是一家以计算生物学为核心的生物技术公司，公司利用的是计算生物学来开发针对蛋白质错误折叠疾病的药物。其创始人Clarissa Desjardins博士曾是Clementia Pharmaceuticals的创始人兼CEO。 Congruence公司先后经历了AB两轮融资，2022年A轮5000万美元+2023年扩展轮1500万美元+2025年B轮3200万，总计约9700万美元融资。核心管线是CGX-926，以及另外两款未命名管线。其中CGX-926是全球首个针对MC4R缺陷型肥胖的MC4R激动剂。不过，最近也有研究表明替尔泊肽等GLP-1药物可针对MC4R缺陷型肥胖……所以…… 不过，如果真的能完成技术验证，公司另外另外两款适应症GBA1驱动的帕金森病以及α-1抗胰蛋白酶（A1AT）缺乏症还是比较有发挥空间的。 5.Formation Bio Formation Bio最初不做药，原名叫TrialSpark，是一家CRO，成立于2016 年，其早期业务聚焦于通过技术工具优化临床试验流程。公司最初开发了患者招募工具并对外销售，随后扩展至现场管理与技术支持，成为面向药企的“工具外包商”，专注于解决临床试验中效率低、成本高的痛点。 2021年公司C轮融资后，公司开始从“工具外包商”向“技术驱动的制药公司”转型，不断通过授权交易的方式获得管线。目前公司有三大管线，其中SYK/JAK 抑制剂Gusacitinib非常值得一提，公司从Asana BioSciences 收购了这条管线，并将其开发至临床III期，而今年 6 月，Formation Bio又将Gusacitinib授权给赛诺菲，交易价值可能高达 5.45 亿欧元（约合 6.32 亿美元），包括预付款、里程碑付款，以及基于未来销售额的低至中双位数特许权使用费。另外两款管线分别是从默克那里收购的重组人源FGF18 Sprifermin。从IMIDomics引进的，CD226单抗RVW101，适应症为UC。 6.Georgiamune Georgiamune由Samir Khleif教授创立，Khleif以前主要在在学术界和政府部门工作，担任过国家癌症研究所癌症疫苗部门负责人和佐治亚癌症中心主任等职务。现在他决定跨过学术领域的大山，将研究应用转化。目前公司管线主要围绕T细胞重编程展开。2023 年 8 月，Georgiamune 完成了超额认购的 7500 万美元 A 轮融资。公司的可知信息不多。进入临床的管线有三，其中GIM-122是一款双功能单克隆抗体，靶点不明，目前主要针对PD-1/L1治疗失败的患者。 GIM-531是一款TREG抑制剂，而GIM-407则是TREG激动剂，分别针对癌症和自免性疾病。 7.Incyclix Bio Incyclix Bio相比上述开发的公司融资量就相对少了，2020年A轮600万美元，2022年B轮3000万美元，2025年B+轮1125万美元。公司目前就一款管线INX-315，是一款CDK2抑制剂。CDK2是控制癌细胞生长节奏的关键蛋白，其异常活跃与多种癌症的发生和发展密切相关。INX-315通过抑制CDK2的活性，阻断癌细胞的异常增殖，从而发挥抗癌作用。 INX-315目前正在开展针对CDK4/6抑制剂耐药的雌激素受体（ER）阳性/HER2阴性乳腺癌患者，以及CCNE1扩增实体瘤患者的1/2期临床试验。这是个目前的治疗选择非常有限的患者群体。公司还和礼来达成了合作，双方在乳腺癌临床中使用礼来的CDK4/6抑制剂Verzenio与INX-315进行联合治疗。不过，公司竞品还是很多的，如百济的BG-68501，NiKang Therapeutics的NKT3447，辉瑞的PF-07104091（效果不显著），阿斯利康的AZD8421，Blueprint Medicine的BLU-222（已终止开发），Allorion Therapeutics的ARTS-021，Incyte的INCB123667。 INX-315需要从激烈的竞争中脱颖而出。 8.Nuvig Therapeutics Nuvig Therapeutics目前完成了两轮融资，2022年4700万美元的A轮，2024年1.61亿美元的B轮。公司的核心愿景是做出静脉注射免疫球蛋白（IVIG）的平替。要知道IVIG是从健康人血浆中提取的免疫球蛋白制剂，副作用大不说，还常常需要献血。在慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病（CIDP）这项自身免疫疾病中，IVIG是CIDP的首选治疗药物，约80%的CIDP患者对IVIG治疗有效，但需长期的免疫抑制维持治疗，且存在副作用（如头痛、发热、血栓风险）和高昂成本。 NVG-2089是Nuvig Therapeutics开发的重组Fc片段免疫调节剂。该分子片段经过工程改造，通过结合2型Fc受体去上调FcgRIIb表达，抑制过度免疫反应，触发其内源性调节机制，临床前研究表明，NVG-2089可以在不需要免疫抑制的背景下，发挥抗炎效果。不过，艾加莫德（Efgartigimod）等FcRn拮抗剂也有开发这一市场的打算。NVG-2089的未来市场前景，可能要取决于艾加莫德在CIDP中的临床数据。参考来源： https://www.fiercebiotech.com/special-reports/introducing-fierce-biotechs-2025-fierce-15

临床研究快速通道抗体药物偶联物

2025-02-07

·化学经纬

辉瑞、武田、默沙东联合JMC发文：2023年获批新药的合成方法

DOI: 10.1021/acs.jmedchem.4c02079 近日（Feb. 3）由辉瑞、武田、默沙东等制药巨头的研究人员在J Med Chem上联合发文，讨论了2023年全球获批的28种小分子药物的合成路径。本文汇总了每种药物的作用机制、发现和开发历史、以及在主要或专利文献中披露的最有可能用于临床研究或开发的合成方法的简要描述。 01 2023获批小分子新药总览 2023年共全球共批准28种小分子新药上市，其它生物治疗药物，以及环肽、寡核苷酸药物、小干扰RNA等合成不在本文讨论之中。这28种小分子药物横跨10个治疗领域，如上图，一如以往，其中被批准用于治疗癌症的药物数量最多，共10款，如下图：其余，如抗生素/抗真菌，两款：代谢类，一款；胃肠道类，一款罕见病/遗产病类，5款：血液病类，一款；免疫类，一款；心血管疾病类，一款：神经类，3款：肾脏类，两款：以下将根据治疗领域的分类进行详细了解。 02 抗生素/抗真菌 2.1、Sulbactam/Durlobactam （Xacduro） Xacduro是一种组合抗生素，由舒巴坦（1A）和杜氯巴坦（1）组成，由Entasis Therapeutics推出，用于治疗鲍曼钙酸不动杆菌引起的感染。其中杜氯巴坦（1）最初由AstraZeneca开发，并于2015年授予Entasis Therapeutics全球开发权。鲍曼不动杆菌是一种重要的细菌病原体，对革兰氏阴性感染的各种β-内酰胺类抗生素（包括青霉素）具有高度耐药性。研发人员通过施用β-内酰胺酶抑制剂，来恢复β-内酰胺类抗生素的活性，从而针对β-内酰胺耐药性。舒巴坦是一种β内酰胺类抗生素，杜氯巴坦是一种β-内酰胺酶抑制剂；杜氯巴坦通过羰基甲酸酯化活性位点丝氨酸，可逆共价结合β-内酰胺，从而包含舒巴坦不被酶降解。 2013年，最早由AstraZeneca公布了杜氯巴坦的多克级合成路线，后续Entasis Therapeutics又公布了两条不同的路线。下图方案1、2涉及的路线可在多公斤级使用，不过，其中中间体1.14的合成过程中，使用的三光气似乎不适合大规模生产，分步完成。 2.2、Rezafungin (Rezzayo) Rezafungin（2）是由Seachaid Pharmaceuticals发现，并由Cidera Therapeutics开发的第二代棘白素。每周一次静脉给药，用于治疗念珠菌病和侵袭性念珠菌病，预防血液和骨髓移植患者的侵袭性真菌疾病。相比于第一代，Rezafungin的药代动力学特性获得了改善，从而减少了给药频率。 Cidera Therapeutics报道了一种由anidulafungin（2.1）半合成Rezafungin的方法，避开了化学不稳定性，包括亲代化合物潜在的外消旋作用，如下图。 03 新陈代谢类 3.1、Bexagliflozin (Brenzavvy) Bexagliflozin（3）是由TheracosBio发现并开发的，用于治疗2型糖尿病的药物贝沙列净异钠依赖性葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂，抑制SGLT2可在不刺激胰岛素释放的情况下降低血糖。该药物具有同源靶标高度选择性（靶向SGLT2是SGLT1的2000倍），每日一次20mg剂量可改善血糖控制。自从2011年以来，已有11款针对SGLT2的治疗策略，这些药物具有共同的结构特征：即二芳基甲烷、和糖苷。它们面临类似的合成挑战。下图方案4列出了披露的Bexagliflozin（3）的公斤级合成路线。方案5披露了关键中间体3.1从毫克到克级的合成路线；方案6披露了关键中间体3.8的合成。 04 胃肠道类 4.1、Keverprazan Hydrochloride Keverprazan盐酸盐（4）是由江苏柯菲平医药公司开发的钾离子竞争酸阻滞剂（P-CAB），在国内获批用于治疗成人反流性食管炎或十二指肠溃疡。这些疾病是由胃酸进入食道引起的，导致反流和胃灼热。目前的治疗主要采用抑酸疗法，如质子泵抑制剂；然而，质子泵抑制剂不能够提供足够的胃酸抑制，且在酸性环境中不稳定；为解决这个问题，P-CAB作为一种新型酸抑制剂。 Keverprazan是一种新型P-CAB，与胃中H+、K+-ATP酶可逆结合，与K+离子竞争，从而抑制该酶。如下图方案7，是最初披露的Keverprazan的合成路线。其中关键中间体4.6的合成路线如方案8所示。 05 罕见病/遗传病 5.1、Leniolisib (Joenja) Leniolisib（5）是一种选择性磷酸肌肽3激酶δ（PI3Kδ）抑制剂，每日口服两次，由诺华开发，并授权给Pharming Group NV，用于治疗活化磷酸肌肽3激酶δ综合征（APDS）。 APDS是由PI3Kδ催化或调节亚基突变引起的原发性免疫缺陷。这些亚基功能的丧失或获得会导致PI3Kδ通路的过度活跃，从而导致感染、淋巴细胞增殖、自身免疫、恶性淋巴瘤和死亡率的增加。目前的治疗策略包括免疫抑制，如抗坏血皮质激素、抗病毒、和抗生素治疗、干细胞移植和免疫球蛋白替代治疗。然而，这些治疗策略都不能解决PI3Kδ通路潜在的多动症。因此，FDA批准的Leniolisib，为12岁及以上患者提供了重大的突破性治疗。如下图，是诺华披露的一条合成路线： 5.2、Omaveloxolone (Skyclarys) Omaveloxolone（6）是一种用于治疗遗传性神经退行性疾病（Friedreich共济失调，即FRDA）的药物。该药物激活核因子红细胞2相关因子2（Nrf2），是氧化应激的一个重要途径。该药物通过防止Nrf2的泛素化和随后的降解，保持足够高的水平来抵消FRDA相关的氧化应激。该药物由Reata Pharmaceuticals（后被Biogen收购）开发，并被授予孤儿药、快速通道、优先审查、和罕见儿科疾病认定。该药物是基于齐墩果酸支架的半合成三萜类化合物，其披露合成路线如下图所示： 5.3、Palovarotene (Sohonos) Palovarotene（7）是一种选择性视黄酸受体γ（RARγ）激动剂，用于治疗进行性骨化性纤维发育不良症（FOP）；这种疾病是一种非常罕见的常染色体显性遗传病。该药物是一种口服生物可利用的激动剂，可减少FOP患者异位骨化的发生率；它最初由罗氏开发，用于不同的适应症，后被授权于Clementia Pharmaceuticals，最终又被法国生物制药公司Ipsen收购。该药物首先于2022年在加拿大首次获得批准，用于10岁及以上成人和儿童男性和8岁及以上女性的FOP患者。在药效方面，激动剂结合RARγ，从而抑制骨形态发生蛋白和Smad1/5/8信号；这类信号抑制允许正常肌肉组织修复，并最终减少异位骨化的发生率。下图方案11是由罗氏披露的一种公斤级的合成路线： 5.4、Trofinetide (Daybue) Trofinetide（8）是由Neuren Pharmaceuticals和Acadia Pharmaceuti-cals联合开发，用于治疗罕见的儿童神经发育障碍，获FDA批准用于2岁及以上Rett综合征的成人和儿童患者。大多数情况下Rett综合症是由编码甲基CpG-结合蛋白2（MeCP2）的X-链接基因的功能突变引起。MeCP2是正常神经发育所需的关键转录调控因子。过去，Rett综合症的治疗仅限于基于治疗其它疾病的症状管理，新的策略以潜在的遗传基因为靶标，寻找恢复MeCP2功能的药物。 Trofinetide是甘氨酸-脯氨酸-谷氨酸（GPE）的合成类似物，是胰岛素样生长因子-1（IGF-1)的肠内三肽代谢物。该药物的合成，报道了多种基于不同保护基团策略合成路线，但多因为试剂选择和分离挑战性（柱层析分离）的原因，仅适用于小规模生产；而Neuren Pharmaceuticals披露了商业可行的合成方案如下图所示：该策略的优势是利用了原位保护/去保护的策略，避免了冗长的保护基团操作。 5.5、Vamorolone (Agamree) Vamorolone（9）是由Santhera和ReveraGen BioPharma联合开发的皮之类固醇，获批用于治疗杜氏肌营养不良症。传统的皮质类固醇治疗一直受到安全性问题的阻碍，包括降低骨密度和增加肌肉萎缩。如上图，Vamorolone在结构上不同于其它皮质类固醇，如Prednisone（强的松，肾上腺皮质激素）。从结构上，去除11β羰基，保持与糖皮质激素受体的结合，但导致矿化皮质激素受体拮抗；而强的松是一种矿物质皮质激素受体激动剂。这种结构上的改变，也导致糖皮质激素受体驱动的转移激活减少，与其它皮质类固醇治疗相比，提高了安全性。 ReveraGen BioPharma披露的合成路线如下图所示： 06 血液病类 6.1、Iptacopan (Fabhalta) Iptacopan(10）是诺华发现和开发的补体途径口服因子B抑制剂。因子B结合导致原C3转化酶抑制，即C3bB，最终抑制膜攻击复合物的形成和细胞裂解。这一机制使得Iptacopan成为治疗多种补体介导的疾病感兴趣靶标（包括年龄相关性黄斑变性、非典型溶血性尿毒症整合症、和C3肾小球病）。目前，Iptacopan已被批准用于治疗阵发性夜间血红蛋白尿、罕见、慢性、和严重补体性血液疾病。迄今为止，尚未有公开明确的工艺规模合成Iptacopan的路线。诺华曾披露过发现规模的合成路线，如下图方案14-16： 07 免疫学类 7.1、Etrasimod (Velsipity) Etrasimod（11），也被称为APD-334，是一种口服性、选择性鞘氨醇-1-磷酸（S1P）受体调节剂，最初由Arena Pharmaceuticals发现，后由Pfizer开发用于治疗免疫介导的炎症性疾病。该药物首次获批用于成人中度至重度活动性溃疡性结肠炎，其选择性激活S1P受体亚型S1P1,4,5，从而调节淋巴细胞运输，减少外周免疫细胞前往炎症部位，而没有与S1P2,3相互作用相关的严重不良反应。 Arena Pharmaceuticals的专利中公开了该药物的公斤级合成路线，如下图所示： 7.2、Ritlecitinib (Litfulo) Ritlecitinib（12）是一种Janus激酶3（JAK3）不可逆共价抑制剂，由Pfizer开发，用于治疗秃斑、白癜风、溃疡性结肠炎、和克罗恩病。由于在JAK3的催化结构域中不可逆共价结合Cys909，在其它亚型中该位点被丝氨酸取代，因此，该口服性药物针对其它三种JAK亚型具有高度选择性。如下图，方案19、20是由Pfizer披露的公斤级合成路线： 08 心血管疾病类 8.1、Fezolinetant (Veozah) Fezolinetants(13)是由Astellas Pharma Inc.开发的一种口服活性的神经激肽3受体（NK3R）拮抗剂。该药被FDA批准用于患有中度至重度血管舒张症状（VMS）的绝经后妇女，其特征为潮热/夜间出汗。绝经期的激素治疗，临床上用于治疗VMS，但不适用于有一定心血管疾病的患者；此外，绝经期激素治疗也存在安全性问题，可能与激素依赖性癌症有关；而Fezolinetant为绝经期VMS相关治疗提供了非激素替代治疗方案，抑制下丘脑神经激肽B（NKB）与NK3R的结合，NK3R拮抗，是散热反应正常化并缓解VMS。 Euroscreen SA最初发现发现该药，后更名为Ogeda SA，最终被Astellas Pharma Inc.收购，因此，在被收购之前，该药物的所有合成相关文献均有Euroscreen或Ogeda报道。披露的克级合成路线如下图： 09 神经病学类 9.1、Gepirone (Exxua) Gepirone（14）是由FDA批准的5-羟色胺（5HT）1A受体激动剂，每日口服一次，用于治疗精神疾病，包括重度抑郁症。该药物最初由BMS开发，后被授权于Fabre-Kramer Pharmaceuticals；之前两次分别与Organon、GSK合作，均未成功获得FDA批准，后由Fabre-Kramer Pharmaceuticals成功推出上市。该药物的合成路线如下图方案23、24：其中中间体14.2的公斤级合成由BMS披露。 9.2、Zavegepant (Zavzpret) Zavegepant（15）是由Pfizer根据BMS许可开发的，被FDA批准的鼻用喷雾剂，用于治疗有或无先兆的成人偏头疼。在三叉神经血管系统中，释放血管舒张神经肽降钙素基因相关肽（CGRP），是偏头痛产生的关键；Zavegepant是开发的CGRP靶向治疗的第三代CGRP受体拮抗剂，其口服剂型正在临床开发中。该药物的合成可以分解为三个主要的片段，如下图中的方案25、26、27： 9.3、Zuranolone (Zurzuvae) Zuranolone（16）是突触和突触外γ氨基丁酸A（GABAA）受体的阳性变构调节剂，用于治疗产后抑郁症（PPD）和其它心境障碍的口服神经活性类固醇。该药物由Biogen和Sage Therapeutics联合开发，获得FDA批准用于PPD患者。 Sage Therapeutics披露了其毫克级至克级的制备路线，如下图中方案28： 10 肿瘤类 10.1、Befotertinib (Surmana) Befotertinib（17）是由Betta Pharmaceuticals和InventisBio开发的、口服性、高选择性、第三代表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。该药物首先在国内获批，用于EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的二线治疗。 InventisBios披露了该药物的不用色谱分离的工艺路线，如下图方案29： 10.2、Sunvozertinib Sunvozertinib（18）是第二款EGFR TKI，由Dizal Pharmaceuticals开发，于国内获批用于治疗EGFR外显子20插入（Exon20ins）突变的局部晚期或转移性NSCLC成年患者，这些患者在基于铂化疗后病情进展。该药物的公斤级合成路线如下图中方案30： 10.3、Repotrectinib (Augtyro) Repotrectinib（19）是在美国和欧洲获批用于EGFR靶向治疗NSCLC的TKI，获批用于局部晚期或转移性ROS原癌基因1（ROS1）阳性NSCLC的成人患者。该药最初由Turning Point Therapeutics开发，后被BMS收购。Repotrectinib代表了继第一代TKIs，Crizotinib、Entrectinib成功后的新一代ROS1抑制剂。该药物的合成路线如下图方案31、32、33： 10.4、Iruplinalkib 2023年获批的最后一种NSCLC治疗药物是由齐鲁制药开发的Iruplinalkib（20），在国内获批使用。这是一种高选择性、口服、渐变性淋巴瘤激酶（ALK)、ROS1的TKI，因此，它是ALK阳性或ROS1阳性，NSCLC口服治疗方法。这种治疗策略特别适用于局部晚期或转移性ALK阳性NSCLC患者，他们的疾病在克唑替尼治疗后有新的进展，通常是由于克唑替尼耐药性的发展。齐鲁制药早期发表了该药物的合成路线，并披露了进一步优化的路线，如下图中方案34、35： 10.5、Capivasertib (Truqap) Capivasertib（21）是由AstraZeneca与Astex Pharmaceuticals和癌症研究所合作发现。该药物与fulvestrant联合被批准用于激素受体阳性、人表皮因子受体2（HER2）阴性晚期或转移性乳腺癌的治疗。该药物是一种可口服的泛AKT抑制剂，对丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶AKT1、AKT2、AKT3具有个位数nM级酶效力。该药物的模块化合成已由AstraZeneca披露，如下图方案36、37： 10.6、Elacestrant (Orserdu) Elacestrant（22）是由Stemline Therapeutics推出的，被FDA批准用于治疗绝经后女性。以及男性雌激素受体（ER）阳性、人表皮生长因子2（HER2）阴性、ESR1突变的晚期或转移性乳腺癌，这些患者经内分泌治疗后病情加重。该药物是一种雌激素受体拮抗剂，与雌激素受体-α结合并诱导构象变化，最终导致受体降解，抑制癌细胞的生长和生存。其合成路线如下图方案38、39： 10.7、Fruquintinib (Fruzaqla) Fruquintinib（23），也被称为ELUNATE，或者HMPL-013，是一种强效、选择性、口服的血管内皮生长因子受体（VEGFR）1/2/3抑制剂。该药物最初由HUTCHMED开发，由Takeda许可，被批准用于既往接受过氟嘧啶、奥沙利铂、和替你替康化疗、抗VEGF治疗、以及RAS野生型和医学上适当的抗VEGR治疗的转移性结肠癌（mCRC）成年患者。该药物是第一个，也是唯一一个在美国被批准用于治疗mCRC的三种VEGFR激酶1/2/3的选择性抑制剂；无论生物标志物状态如何，临床试验表明，给难治性mCRC患者服用该药物可使死亡风险降低34%。其合成方法如下图中方案40、41、42： 10.8、Momelotinib (Ojjaara) Momelotinib（24）是一种Janus激酶（JAK）1、JAK2、和激活素受体1型（ACVR1）抑制剂，由Cytopia Research Pty Ltd发现，并由GSK开发。该药物被FDA批准，成为治疗贫血患者骨髓纤维化的第一种药物，可口服，对抗ATP与JAK1/JAK2激酶的选择性结合。临床研究表明，大多数骨髓纤维化患者耐受该药物的持续治疗而无慢性毒性；与其它JAK抑制剂相比，该药物为贫血患者提供了实质性的益处，包括输血独立性。该药物两条均是数十克级的合成路线如下图中方案43、44所示： 10.9、Nirogacestat (Ogsiveo) Nirogacestat（25）由Pfizer发现，并由SpringWorks Therapeutics开发，用于治疗需要全身治疗的进展性硬纤维瘤。该药物是一种口服性、选择性、可逆γ-分泌酶抑制剂。其模板化发现级合成方法由Pfizer披露，如下图方案45、46。 10.10、Pirtobrutinib (Jaypirca) Pirtobrutinib（26）是一种高选择性、非共价BTK抑制剂，被FDA批准用于治疗复发性或难治性细胞淋巴瘤。该药物获得加速审批并被批准，可能取决于临床获益的验证性试验。它被授予优先审查和孤儿药认定，以及快速通道认定。该药物最初由Redx Pharma发现，并于2017年被Loxo Oncology收购，2019年Lilly又收购了Loxo Oncology；2022年，Lilly与Innovent Biologics签订了未来在中国商业化的协议。其克级合成路线由Redx Pharma披露，如下图方案47、48、49。 11 肾脏类 11.1、Sparsentan (Filspari) Sparsentan（27）是由Travere Therapeutics推出，一种口服、双重内皮素血管紧张素受体拮抗剂，被FDA加速批准，用于减少原发性免疫球蛋白A（IgA）肾病患者的尿蛋白；这些患者有疾病快速进展的风险。该药物阻断内皮素A型（ETA）和血管紧张素II型1受体（AT1)，阻断促进疾病进展的信号通路。该药物的结构结合了针对两种受体类型的元素。其合成路线如下图方案50、51。 11.2、Vadadustat (Vafseo) Vadadustat（28）是一种用于治疗与慢性肾病相关的症状性贫血的药物。Vadadustat 是一种缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂。Vadadustat 于 2023 年 4 月在欧盟获准用于医疗用途，并于 2024 年 3 月在美国获准用于医疗用途。缺氧诱导因子 (HIF) 脯氨酰-4-羟化酶 (PH)1、PH2 和 PH3 的可逆抑制剂该活动导致 HIF-1α 和 HIF-2α 转录因子的稳定和核积累，以及促红细胞生成素 (EPO) 的产生增加。其合成路线如下图方案52。

寡核苷酸申请上市临床研究

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