A Phase I, Open-label, Parallel-group Study to Evaluate the Single-dose Pharmacokinetics of Palovarotene in Male and Female Participants With Moderate and Severe Hepatic Impairment and Matched Participants With Normal Hepatic Function

The main aim of this study is to understand how moderate and severe liver impairment (based on the Child-Pugh classification) affects the body's processing of a single dose of 10 mg maximum of palovarotene, compared to healthy participants with normal liver function.
The study will also assess the safety and tolerability of the single dose of palovarotene.
Participants will be enrolled in stages and divided into three groups based on their liver function:
* Group 1: Healthy participants with normal liver function
* Group 2: Participants with moderate liver impairment
* Group 3: Participants with severe liver impairment (only enrolled if Group 2 results are safe and acceptable)
Blood samples will be taken to assess how the drug binds to proteins in the blood. Participants will undergo various safety checks and procedures. Participants will stay in the clinical unit until Day 5 for these assessments and will return on Day 10 for a final visit.

开始日期2025-03-14

申办/合作机构

Ipsen SA

NCT05027802

/ Completed临床3期

Rollover Study; Multicentre, Phase III, Open-label Study to Further Evaluate the Safety and Efficacy of Palovarotene Capsules in Male and Female Participants Aged ≥14 Years With Fibrodysplasia Ossificans Progressiva (FOP) Who Have Completed Study PVO-1A-301 or PVO-1A-202/PVO-1A-204 and May Benefit From Palovarotene Therapy.

The main objective of this study is to further evaluate the safety and efficacy of palovarotene in adult and paediatric participants with FOP.
The aim of the study is also to ensure treatment continuity to participants who have completed one of the parent studies (Study PVO-1A-301, Study PVO-1A-202 and Study PVO-1A-204) and who, in the investigator's judgement, may benefit from palovarotene therapy.

开始日期2022-03-14

申办/合作机构

Ipsen SA

NCT04829773

/ Completed临床1期

An Open-Label Study Evaluating the Effect of Food on the Pharmacokinetics of Palovarotene and the Effect of Palovarotene on the Pharmacokinetics of the CYP3A4 Substrate Midazolam in Two Cohorts of Healthy Adult Subjects

Study to evaluate the effect of food and the effect of swallowing capsule whole versus sprinkling on apple sauce on the pharmacokinetics (PK)/bioavailability of palovarotene, and evaluate the effect of palovarotene on the PK of the CYP3A4 substrate midazolam.

开始日期2019-01-03

申办/合作机构

Clementia Pharmaceuticals, Inc.

100 项与帕罗伐汀相关的临床结果

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100 项与帕罗伐汀相关的转化医学

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100 项与帕罗伐汀相关的专利（医药）

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项与帕罗伐汀相关的文献（医药）

2026-12-31·Virulence

Dual HBV cccDNA-linked HiBiT reporter hepatocyte models for screening of candidate cccDNA modulators

Article

作者: Ye, Huiming ; Fu, Baorong ; Fu, Xiaochun ; Yuan, Quan ; Xiong, Hualong ; Cao, Jiali ; Chen, Xiaoli ; Ma, Jian ; Wu, Yangtao ; Wang, Shaojuan ; Shi, Tianshu ; Wang, Mingfeng ; Xia, Ningshao ; Zhang, Yali

Chronic hepatitis B remains difficult to cure because the viral covalently closed circular DNA (cccDNA) minichromosome can persist and sustain viral transcription, creating a need for scalable, reporter readouts that facilitate early discovery of cccDNA-modulating agents. Here, we developed two complementary hepatocyte HiBiT reporter models: a replication-competent HBV reporter in HepaRG cells (HepaRG-Hibit16), in which a secreted split-NanoLuc HiBiT signal is linked to cccDNA-associated expression, and a Cre/Lox-based recombinant cccDNA (rcccDNA) reporter in HepG2 cells (HepG2-Rccc1a) that rapidly generates rcccDNA with a matched HiBiT readout. Screening of 1,403 FDA-approved compounds across both models identified 13 concordant, non-cytotoxic hits. Palovarotene, a retinoic acid receptor-γ agonist, was selected as an exemplar concordant hit and reduced HBV antigens, HBV DNA, and cccDNA and inhibited HBV infection in multiple hepatocyte-based in vitro systems without overt cytotoxicity at the tested concentrations. Together, this dual-reporter strategy supports efficient cross-model triage of candidate cccDNA modulators for subsequent orthogonal validation.

2026-08-30·JBMR Plus

Palovarotene impact on fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP): data from month 48 of the phase III MOVE trial

Article

作者: Cheung, Angela M ; Baujat, Geneviève ; Marino, Rose ; Kannu, Peter ; Mancilla, Edna E ; Pignolo, Robert J ; Berglund, Staffan K ; Hsiao, Edward C ; Haga, Nobuhiko ; Strahs, Andrew ; Delai, Patricia ; De Cunto, Carmen ; Shih, Fei ; Al Mukaddam, Mona ; Kaplan, Frederick S

Abstract:

Palovarotene is approved in several countries for reducing heterotopic ossification (HO) in patients with fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP), an ultra-rare, severely debilitating, genetic disorder. Approval was based on interim phase III MOVE trial (NCT03312634) analyses at month 18 (IA3), the most complete dataset considering subsequent clinical holds for futility and study restart; however, long-term data remain limited. We report exploratory, post hoc analyses of once daily palovarotene over the 48-mo MOVE trial, including time on and off treatment. The primary efficacy outcome was annualized change in new HO volume, per low-dose whole-body CT. Safety was assessed throughout. Post-baseline HO volume measurements were available for 97 palovarotene-treated patients from MOVE and 101 untreated patients from a natural history study (NHS; NCT02322255). Across 48 mo, mean annualized new HO volume was numerically lower (46.4%) in palovarotene-treated patients compared with untreated patients; however, this difference was not significant (nominal p = .0585). In patients who paused and stopped or paused and restarted palovarotene, mean annualized new HO volume appeared lower when patients received palovarotene compared with when they did not (significance not assessed). The proportions of patients with new HO and number of affected body regions were similar in palovarotene-treated patients and untreated patients (significance not assessed); flare-up rates were consistent with published literature. Adverse events were predominantly retinoid-associated mucocutaneous events. In 80 patients aged <18 yr in MOVE, palovarotene treatment occurred for a mean (SD) of 166.0 (75.2) wk; 24 (30.0%), all aged <14 yr, had premature physeal closure events. Computational analyses showed a significantly increased risk of radiographically-observed, asymptomatic new-onset vertebral deformities with palovarotene treatment. Overall, these exploratory analyses reaffirm the MOVE IA3 findings but should be interpreted with caution; potential efficacy must be weighed against the safety profile of palovarotene, particularly in growing patients. Clinical trial registration number: NCT03312634 (MOVE), NCT02322255 (NHS), and NCT02279095 (phase II OLE).

2026-01-01·BMJ Case Reports

Progressive ossification in an adolescent with fibrodysplasia ossificans progressiva

Article

作者: Goyal, Tarun ; Kaur, Harmeet ; Prakash, Sugandha ; Sidana, Shivani

Fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP), also known as Munchmeyer disease or ‘stone man syndrome’, is a rare, disabling genetic disorder caused by an ACVR1/ALK2 mutation, resulting in progressive heterotopic ossification of muscles, tendons and ligaments. Even minor trauma can trigger flare-ups, causing joint fusion and severe disability.An early adolescent male presented with progressive joint stiffness, painful swellings and malnutrition. Examination revealed hallmark signs of FOP, including malformed great toes and widespread soft tissue ossification. Differential diagnoses such as progressive osseous heteroplasia and juvenile fibromatosis were excluded clinically. A biopsy was avoided due to the risk of disease exacerbation, and the diagnosis was made on clinical grounds.As no definitive cure exists, management was supportive with non-steroidal anti-inflammatory drugs for pain, nutritional supplementation and avoidance of surgery. Awareness and early recognition are crucial, while emerging therapies, such as palovarotene and gene-targeted approaches, hold promise for the future.

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项与帕罗伐汀相关的新闻（医药）

2026-10-20

·肠道类器官

Cell Discovery|FAM50A经circSDK1-DUSP22轴驱动食管鳞癌进展，类器官模型验证利福布汀增敏顺铂

Cell Discovery · 论文深度解读 Cell Discovery|FAM50A经circSDK1-DUSP22轴驱动食管鳞癌进展，类器官模型验证利福布汀增敏顺铂 Bian Y, Gao Y, Chang X, et al. Cell Discovery, 2026. DOI: 10.1038/s41421-026-00927-z 通讯作者：林寒、王伟、李兆申、王洛伟（海军军医大学长海医院消化内科）推荐阅读这项研究从274个已知剪接因子中筛出FAM50A，确认其在食管鳞癌中高表达并与不良预后相关，并绘制其全转录组剪接图谱。作者鉴定出由FAM50A直接促成的反向剪接产物circSDK1：它占据DUSP22磷酸酶结构域，阻断MAPK与FAK去磷酸化，使通路持续活化。上游TFAP2C驱动转录，下游circSDK1完成信号放大。作者还从已上市药物中筛得利福布汀，并在细胞系异种移植、类器官与患者来源异种移植模型中验证其单药活性及与顺铂的协同作用。摘要剪接因子失调在肿瘤进展中发挥关键作用。本研究将序列相似性家族50成员A（family with sequence similarity 50 member A，FAM50A）鉴定为参与食管鳞状细胞癌（esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）进展的关键致癌剪接因子。多组学与多队列分析显示，FAM50A在ESCC中表达上调，并与不良预后相关。功能研究证实，FAM50A在体外和体内均促进ESCC细胞增殖与迁移，其作用主要通过激活促分裂原活化的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPKs）与黏着斑激酶（focal adhesion kinase，FAK）实现。研究进一步鉴定了FAM50A结合的RNA基序，并建立了其全转录组剪接图谱。值得注意的是，研究者发现了一个新的FAM50A依赖性反向剪接事件，该事件生成circSDK1，其来源于sidekick细胞黏附分子1（sidekick cell adhesion molecule 1，SDK1）前体mRNA的第2～4号外显子。机制上，circSDK1与双特异性磷酸酶22（dual-specificity phosphatase 22，DUSP22）结合并占据其磷酸酶结构域，抑制DUSP22介导的MAPKs与FAK去磷酸化，从而维持二者的活化状态。此外，转录因子TFAP2C可上调FAM50A的表达。最后，研究鉴定利福布汀（rifabutin）为FAM50A的小分子抑制剂，并在细胞系来源异种移植、患者来源类器官和患者来源异种移植模型中证实其抗肿瘤疗效。综上，FAM50A通过FAM50A/circSDK1/DUSP22轴促进ESCC进展，导致MAPKs与FAK活化；以遗传学手段或以利福布汀对FAM50A进行药理学干预，是ESCC颇具前景的治疗策略。科学背景食管癌（esophageal cancer，EC）在全球恶性肿瘤中发病率居第11位、死亡率居第7位，总体5年生存率不足30%。我国是食管癌高发地区，病理类型以食管鳞状细胞癌（esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）为主，占全部食管癌的85%以上，与食管腺癌（esophageal adenocarcinoma，EAC）在发病部位、危险因素及分子特征上均存在明显差异。由于早期症状隐匿、内镜筛查覆盖率有限，多数患者初诊时已属局部晚期或已存在淋巴结转移。以手术、化疗、放疗与免疫治疗为核心的综合治疗虽在持续优化，局部晚期患者治疗后的复发转移风险依然居高不下，5年生存率长期停滞。这一临床困境的根源在于，驱动ESCC侵袭与转移的分子事件尚未被完整刻画，可供药物干预的节点仍然有限。因此，从转录后调控层面寻找新的致癌节点，成为该领域的重要方向。基因表达的精细调控不仅取决于转录水平，也取决于前体信使RNA（precursor messenger RNA，pre-mRNA）的剪接加工。可变剪接（alternative splicing，AS）通过选择性地保留或去除外显子，使同一基因产生多种转录本，是转录组与蛋白质组多样性的主要来源之一。AS由剪接体（spliceosome）催化完成，后者由U1、U2、U4/U6、U5等小核核糖核蛋白（small nuclear ribonucleoprotein，snRNP）与上百种辅助蛋白装配而成；反式作用的剪接因子与顺式作用的RNA元件相互匹配，共同决定剪接位点的选择。近年研究显示，剪接失调几乎参与肿瘤发生发展的全部环节，包括增殖失控、侵袭转移、代谢重编程与治疗抵抗。值得注意的是，剪接因子在血液系统肿瘤中多以反复出现的点突变形式发挥作用，而在实体瘤中，其异常更多表现为表达水平改变与拷贝数变异。这提示，在ESCC这类实体瘤中，剪接因子的“量变”而非“质变”可能是更普遍的致癌机制。正因如此，靶向剪接的治疗策略近年受到重视：SF3B1抑制剂H3B-8800已进入Ⅰ期临床试验；芳基磺酰胺类化合物可通过招募DCAF15促使RBM39降解；针对BCL-x前体mRNA的反义寡核苷酸（antisense oligonucleotide，ASO）可改变Bcl-xS与Bcl-xL的剪接平衡以诱导凋亡。然而，这些策略多针对通用剪接机器或个别明星分子，真正具备肿瘤选择性、且能在实体瘤中安全使用的剪接因子靶点仍然稀缺。反向剪接（backsplicing）是AS的一种特殊形式：下游剪接供体位点与上游剪接受体位点共价连接，形成首尾相接的环状RNA（circular RNA，circRNA）。由于缺乏5′帽与3′多聚腺苷酸尾，circRNA对核酸外切酶不敏感，半衰期显著长于线性转录本，且多定位于细胞质。其生成受侧翼内含子反向重复序列、RNA结合蛋白以及剪接体动力学等多种因素影响。功能上，circRNA最初被广泛描述为微小RNA（microRNA，miRNA）海绵，即通过竞争性结合miRNA发挥竞争性内源RNA（competing endogenous RNA，ceRNA）作用。但随着对已注释circRNA的系统评估，研究者发现多数circRNA的miRNA结合位点数量并不足以支撑高效“海绵”效应，ceRNA假说在部分模型中可能被高估。与此同时，circRNA与RNA结合蛋白互作、甚至翻译产生多肽的功能逐渐被证实，提示其作用机制远比早期认识更为多样。更关键的是，剪接因子如何决定特定circRNA的生成，这一“上游调控”环节长期缺乏系统研究；在ESCC中，剪接因子依赖的反向剪接事件及其病理意义近乎空白。促分裂原活化的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）级联与黏着斑激酶（focal adhesion kinase，FAK）通路，是连接细胞外信号与细胞增殖、存活、迁移的核心枢纽。MAPK通路的持续活化可通过促进细胞周期推进与抗凋亡支持肿瘤生长；FAK则在整合素介导的黏附信号中居中心地位，其Y397位点自磷酸化后可招募Src等分子，进而激活下游的黏附与迁移程序。二者的磷酸化水平由激酶与磷酸酶共同决定，双特异性磷酸酶（dual-specificity phosphatase，DUSP）家族正是去除MAPK与FAK磷酸基团的关键负调控者。其中DUSP22可同时作用于MAPK与FAK，被视为潜在的抑癌分子，在非酒精性脂肪性肝炎相关肝细胞癌中已证实其通过靶向FAK发挥保护作用。当负调控环节被削弱时，即便上游激酶在基因层面未见改变，通路仍可处于“假性持续活化”状态——这一机制在肿瘤中的研究尚不充分，也提示非编码RNA可能通过干预磷酸酶功能参与信号通路的失控。序列相似性家族50成员A（family with sequence similarity 50 member A，FAM50A）是剪接体的组成蛋白，对剪接体的装配与催化活性不可或缺。其致病意义最早来自遗传学观察：FAM50A错义变异可导致Armfield X连锁智力障碍综合征，并已被证实属于“剪接体病”（spliceosomopathy）。在肿瘤领域，Kaposi肉瘤相关疱疹病毒可借FAM50A重塑宿主AS，从而驱动细胞恶性转化；FAM50A亦被报道参与肝细胞癌免疫微环境调节，并通过与C9ORF78互作增强天冬酰胺合成，驱动乳腺癌脑转移。这些结果提示FAM50A具有促癌潜能，但三个关键问题悬而未决：其一，FAM50A在肿瘤中究竟结合哪些RNA、以何种序列基序识别底物，全转录组层面缺乏图谱；其二，FAM50A是否以及如何调控反向剪接，此前未见报道；其三，作为潜在的致癌节点，FAM50A尚无小分子抑制剂，缺乏可转化的干预手段。药物评价体系的可靠性同样影响转化研究的成败。传统细胞系来源异种移植（cell line-derived xenograft，CDX）模型便于机制验证，但经过长期体外培养的细胞系已丢失原发肿瘤的异质性与组织结构；患者来源异种移植（patient-derived xenograft，PDX）模型保留了基因组背景，却存在建立周期长、成本高、小鼠微环境替代人源间质的局限。患者来源类器官（patient-derived organoid，PDO）由肿瘤干细胞在三维基质中自组织形成，可在一至两周内扩增至可检测规模，既保留原始肿瘤的组织架构与分子特征，又支持较高通量的药敏检测，近年来已成为连接体外筛选与临床决策的重要桥梁。将CDX、PDO与PDX三类模型串联使用，可在机制归因、检测通量与临床相关性之间取得互补。基于上述背景，本研究提出的核心问题是：在ESCC中，是否存在一个兼具预后价值与可药物化潜力的剪接因子，其通过特定的RNA底物重塑下游信号通路？若存在，该底物的身份、剪接因子对其的识别机制，以及这条轴线的可干预性如何？围绕这一问题，研究者以多队列多组学筛选为起点，逐层解析了FAM50A的RNA结合图谱、依赖其生成的关键circRNA、被该circRNA“劫持”的磷酸酶，以及可用于阻断该轴线的已上市药物，从而将“剪接失调”这一相对笼统的概念，落实为一条分子事件清晰、节点可药的可操作通路。关键实验技术与方法本研究的技术路线可概括为“多队列筛选—组学图谱—分子互作—药物干预—多模型验证”五个层次。由于研究采用了患者来源类器官模型，以下首先详述该类模型的建立与检测流程，继而梳理其余关键技术的要点。一、患者来源类器官（PDO）的建立、培养与药敏检测原文对该模型的描述较为简略，仅说明：ESCC PDO由长海医院1例提供书面知情同意的患者肿瘤组织建立；以含50%基质胶（Matrigel）的完全类器官培养基（SHRbio）在37 ℃、5% CO₂条件下培养；给药后加入ATP检测试剂，以SpectraMax i3读取发光强度评估细胞活力。以下结合该类模型的通用流程，对关键环节及其目的作补充说明（其中部分操作环节属该领域的标准做法，原文未逐一展开）。（1）标本获取与转运。手术切除的新鲜ESCC组织应在离体后尽快置入含双倍抗生素的冷基础培养基，4 ℃转运，力争2 h内进入处理流程。目的是缩短缺血时间造成的细胞死亡与RNA降解，同时抑制口腔及消化道菌群污染——后者是类器官建系失败最常见的原因之一。（2）组织解离。剔除坏死组织、脂肪与血凝块后，将肿瘤组织机械剪碎至约1 mm³，继以Ⅳ型胶原酶与温和胰酶两步消化。消化终点以镜下见松散细胞团而非单细胞悬液为宜：过度消化会破坏细胞表面整合素与E-cadherin，直接影响后续的自组织能力；消化不足则难以去除间质成分，导致成纤维细胞过度生长。（3）过滤与富集。经70 μm滤网去除未消化组织块，红细胞裂解后低速离心收集上皮细胞团，以提高上皮纯度。此步骤直接决定建系成功率与后续药敏结果的可解释性。（4）三维包埋与培养。将细胞团与Matrigel按比例混合（原文体系为50% Matrigel），接种成胶滴，凝固后加入完全类器官培养基，于37 ℃、5% CO₂静置培养。Matrigel富含层粘连蛋白与Ⅳ型胶原，可模拟基底膜、维持上皮极性；接种后24～48 h内避免扰动，是胶滴成型与囊泡结构形成的关键。（5）传代与质控。每3～4天换液，7～14天按1∶2～1∶3传代；传代时以细胞回收液溶解基质胶，避免机械剪切损伤。建系后需经H&E形态学观察、CK5/6与p40等鳞状标志物免疫组化、短串联重复序列（short tandem repeat，STR）指纹比对及支原体检测确认身份，以排除错认与污染，确保药敏结果可归因于原发肿瘤。（6）药敏检测。将PDO接种于96孔板，设置利福布汀单药、顺铂单药及联合组，给药72～120 h后加入ATP发光试剂，以相对发光强度反映活细胞总量，并拟合剂量-反应曲线。ATP法检测的是代谢活跃细胞的总量，较单纯形态学观察更为客观；设置多浓度梯度则可判断效应是否呈剂量依赖。需要指出，原文以单药与联合的直接比较呈现结果，未计算联合指数，这是解读“协同”一词时应当注意的边界。（7）表型读出。对给药后的PDO行免疫荧光染色，检测增殖细胞核抗原（proliferating cell nuclear antigen，PCNA）、E-cadherin与N-cadherin，在三维结构中直接观察增殖活性与上皮-间质转化（epithelial–mesenchymal transition，EMT）状态，弥补单纯活力检测的信息缺失。原文PDO仅来源于1例患者，缺乏多例队列验证，这也是当前类器官药敏研究的共性短板。二、RIP-seq与RNA-seq联合解析剪接图谱 RNA免疫沉淀测序（RNA immunoprecipitation sequencing，RIP-seq）的流程为：甲醛交联固定细胞内RNA-蛋白复合物，抗体富集FAM50A，严格洗涤后以蛋白酶K消化，经酚/氯仿/异丙醇抽提RNA并建库测序。交联步骤是保证“直接互作”可信度的核心——它把瞬间的结合状态“定格”，避免裂解过程中的再结合。序列层面以HOMER从交联区域富集8-mer基序（本研究得到GGGGCCUC）；剪接层面以rMATS从RNA-seq中识别5类经典AS事件（内含子保留、外显子跳跃、可变5′剪接位点、可变3′剪接位点、互斥外显子），再与RIP-seq结合位点取交集，得到1477个FAM50A依赖的经典AS事件。两层证据叠加的目的，是把“表达变化”与“直接结合”区分开来，降低假阳性。三、环状RNA的鉴定与验证体系研究采用四项互补证据确认circSDK1的身份与特性：设计发散引物（divergent primers，引物背向延伸，仅环化连接产物可被扩增）与汇聚引物（convergent primers，扩增线性转录本）进行区分；以Sanger测序确认反向剪接连接点；以RNase R消化与放线菌素D（actinomycin D）转录抑制实验判断其稳定性；以oligo(dT)与随机引物反转录比较，判断其是否依赖poly(A)尾；并以核质分离确定亚细胞定位。这四项证据构成circRNA鉴定的“最小充分集”，缺一即难以排除线性转录本或基因组重排的干扰。四、RNA-蛋白直接互作的多重验证四类实验形成递进关系：RIP-qPCR结合蛋白截短体，用于定位结合所需的蛋白结构域（本研究定位FAM50A第169～339位残基、DUSP22第2结构域）；RNA pull-down以体外转录并生物素标记的靶RNA富集结合蛋白，再以蛋白质印迹检测，用于验证体外直接结合；电泳迁移率变动分析（electrophoretic mobility shift assay，EMSA）观察探针-蛋白复合物的迁移滞后，并以10×、50×、100×过量未标记冷探针竞争判断序列特异性；体外磷酸酶活性测定以重组GST-DUSP22与梯度浓度circSDK1探针共孵育，DiFMUP为底物，360 nm激发/455 nm发射读取荧光，直接检验该结合是否影响催化功能。从细胞内到体外、从结合到功能逐级推进，是本研究的机制论证得以成立的方法学基础。五、虚拟筛选与分子模拟基于FAM50A晶体结构与AlphaFold预测结构确定候选结合口袋，以AutoDock Vina对3158种美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准及药典收载药物逐一打分，取结合能最优的4个化合物进入细胞学验证；随后对最优复合物进行100 ns的GROMACS分子动力学模拟，计算主链均方根偏差（root-mean-square deviation，RMSD）、均方根涨落（root-mean-square fluctuation，RMSF）、回转半径与氢键数目。这一组合的意义在于：对接打分只反映静态构象的互补性，动力学模拟则检验复合物在溶液环境中能否维持，避免仅凭打分作出误判。六、体内模型与常规技术要点 CDX模型以稳定转染的KYSE30细胞皮下接种4周龄雄性BALB/c-nu裸鼠，3周后取材；PDX模型将患者F0代肿瘤皮下移植至NTG小鼠，传至F2/F3代后随机分组，用于保留患者基因组背景的药效验证。常规技术中有两处值得注意：免疫组化采用双盲评分，染色强度（0～3分）与阳性细胞比例（0～4分）相乘得0～12分，≥7分定义为高表达，该阈值直接决定生存分析的分组，需在独立队列中重复验证；失巢凋亡（anoikis）实验须使用超低吸附板，并以台盼蓝拒染法与caspase-3活性双指标互证，单一指标易受细胞团块干扰。延伸科普反向剪接为何能形成闭环？常规剪接是“线性”的，把上游外显子的3′端接到下游外显子的5′端；反向剪接恰好相反，把下游外显子的3′端接到上游外显子的5′端，RNA因此首尾相连成为闭合环。由于没有游离末端，核酸外切酶“无处下口”，circRNA因而格外稳定。类器官是什么？可以理解为在培养皿里“种”出的微型肿瘤：把患者肿瘤中的干细胞种入基质胶，它们会自组织成具有极性的三维结构，保留原肿瘤的细胞组成与突变谱，因此常被用来替患者“试药”。分子动力学模拟在算什么？把蛋白与药物放进装满水的虚拟盒子，按力学规则逐步计算每个原子的运动，观察复合物在100纳秒内是否“散架”。RMSD越小、氢键越稳定，说明结合越牢靠。 EMSA为何能证明直接结合？RNA探针带负电，电泳中跑得快；一旦与蛋白结合，体积变大、电荷被中和，迁移变慢，在胶上出现“滞后带”。加入过量未标记冷探针后滞后带减弱或消失，说明结合是序列特异的。主要研究结果该研究围绕一个明确的科学问题展开：ESCC中是否存在通过重塑RNA剪接驱动信号通路持续活化的关键剪接因子，该因子能否成为可药物化的治疗节点。研究者的基本假设是，实体瘤中剪接因子的表达上调并非被动伴随现象，而是通过特定RNA底物（包括线性转录本与环状RNA）改变下游通路的活性阈值。基于此，研究按“筛选—表型—图谱—机制—上游调控—药物干预”的顺序推进，各环节结果相互印证。 1. 多队列多组学筛选将FAM50A锁定为ESCC的预后相关剪接因子研究者首先在GSE53624与TCGA-ESCC两个队列中评估274个已知剪接因子的预后价值，取交集得到6个与不良预后相关的分子；随后对长海队列Ⅰ中24例转移性ESCC患者的原发癌、癌旁与转移淋巴结组织进行蛋白质组学分析，发现其中4个剪接因子在癌组织中异常上调；再以RNA干扰逐一敲低，FAM50A对ESCC细胞增殖的抑制作用最为显著（图1A～D）。这一“274→6→4→1”的收敛式筛选，把组学层面的相关性转化为功能层面的因果线索。表达层面的验证覆盖了多个独立队列：长海队列Ⅰ的蛋白质组学、Liu等队列（n=124）的蛋白表达、GSE53624（n=119）与TCGA-EC（n=163）的mRNA表达，以及长海队列Ⅱ中80对组织的免疫组化，均显示FAM50A在ESCC中上调，且在转移淋巴结中进一步升高（图1E～I）。生存分析在TCGA-ESCC、GSE53624、长海队列Ⅰ与长海队列Ⅱ中一致显示，FAM50A高表达患者的总生存期显著缩短（图1J～M）。上述结果共同支持FAM50A是ESCC中表达上调且与不良预后稳定相关的剪接因子，其临床相关性不依赖于单一队列的数据特征。 2. FAM50A驱动增殖与迁移，并覆盖转移的多个环节在稳定敲低与过表达FAM50A的ESCC细胞中，生长曲线、克隆形成与EdU实验一致显示，FAM50A正向调控细胞增殖；划痕愈合与Transwell实验显示其正向调控迁移与侵袭（图2A～E）。在KYSE30细胞皮下接种的CDX模型中，敲低FAM50A显著降低肿瘤生长速率与瘤重，Ki67指数下降，EMT程度减轻，TUNEL阳性细胞增多（图2F、G），提示其促癌作用不局限于体外。机制线索来自RNA-seq的基因集富集分析：FAM50A相关基因显著富集于MAPK信号通路、黏着斑与细胞间连接（图2H）。蛋白质印迹证实，敲低FAM50A后ERK、JNK、p38三组MAPK的磷酸化水平同步下降，过表达则同步上升；FAK的Y397与Y576/Y577位点磷酸化呈相同趋势（图2I）。同时，黏附实验显示FAM50A增强细胞与细胞外基质（extracellular matrix，ECM）的黏附，悬浮培养实验中FAM50A降低失巢凋亡率，并伴随cleaved PARP与cleaved caspase-3水平下降。AKT（T308/S473）与NF-κB p65（S536）磷酸化未受明显影响，说明该激活具有一定的通路选择性。综合来看，FAM50A可同时促进EMT（转移起始）、增强失巢凋亡抵抗（播散途中存活）与提高ECM黏附（转移灶定植），从而覆盖转移过程的多个关键环节。 3. FAM50A的RNA识别基序与全转录组剪接图谱免疫沉淀-质谱（immunoprecipitation-mass spectrometry，IP-MS）显示，FAM50A与85个已注释的剪接体蛋白相互作用，主要涉及U2 snRNP、hnRNP、tri-snRNP与SR蛋白，并与核斑标志物SC35共定位，从蛋白层面确认其剪接体组分身份（图3A）。RIP-seq结果显示，FAM50A结合的RNA中79.31%为mRNA，49.69%以上的交联区域位于外显子与内含子；HOMER分析得到的主要识别元件为GGGGCCUC八聚体（图3B～D）。将RIP-seq结合位点与RNA-seq剪接分析取交集，得到1477个FAM50A依赖的经典AS事件，其中外显子跳跃占65.88%；统计显示，发生差异剪接的基因中携带FAM50A结合位点的比例显著高于全部基因，支持结合与剪接改变之间的直接关联（图3E、F）。研究者以CRTC1第3号外显子为例进行验证：敲低FAM50A后含第3号外显子的CRTC1-L比例升高，过表达后则转为跳跃、CRTC1-S比例升高。结合AlphaFold 3预测与截短体实验，研究者将RNA结合区域定位至FAM50A第169～339位残基（结构域3），该结构域缺失后RNA结合能力丧失；RNA pull-down进一步显示野生型探针而非突变探针可富集FAM50A（图3I～L）。至此，FAM50A“结合什么、以何基序结合、靠哪个结构域结合”三个问题在转录组与结构域层面同时获得答案。 4. 剪接因子依赖的circSDK1被鉴定为功能亚型既然FAM50A同时调控经典AS与反向剪接，研究者进一步分析了circRNA层面。敲低FAM50A后，137个circRNA显著上调、154个显著下调，而其亲本mRNA表达基本不变（图3G、H），说明变化发生在剪接加工而非转录水平。将上述154个下调circRNA与4对ESCC组织中449个上调circRNA取交集，得到2个候选分子，其中hsa_circ_0134225在FAM50A敲低后下降最为明显（图4A、B）。该分子来源于SDK1前体mRNA第2～4号外显子，全长415 nt，被命名为circSDK1。Sanger测序确认了反向剪接连接点；RNase R与放线菌素D处理显示其稳定性显著高于线性SDK1 mRNA；oligo(dT)引物反转录效率明显低于随机引物，提示其不依赖poly(A)尾；核质分离显示其主要位于细胞质。 RIP-qPCR与RNA pull-down证实，FAM50A通过其结构域3结合SDK1前体mRNA第1号内含子，从而促进circSDK1生成（图4C）。功能上，敲低circSDK1可重现FAM50A敲低所致的增殖、迁移、侵袭抑制与黏附下降，并提高失巢凋亡率；反之，过表达circSDK1可挽救FAM50A敲低造成的上述表型，并恢复MAPK与FAK的磷酸化水平，在CDX模型中也部分恢复肿瘤生长（图4D～N）。尤为关键的是，在SDK1与circSDK1共同敲低的细胞中，只有回补circSDK1（而非线性SDK1）才能恢复MAPK与FAK磷酸化。这一同工型特异性挽救实验说明，真正承担致癌功能的是环状亚型而非其线性母本转录本，从而排除了“circSDK1仅反映SDK1转录活性”的替代解释。 5. circSDK1以“占据催化结构域”的方式抑制DUSP22 研究者首先排除了两种常见解释：circSDK1在TRANSCIRC与circBank数据库中缺乏开放阅读框与内部核糖体进入位点，蛋白编码潜力很低；AGO2 RIP中circSDK1的富集倍数与IgG组无显著差异，提示其不太可能以miRNA海绵方式发挥作用。结合其细胞质定位，研究者转向蛋白互作方向。在ESCC中表达下调的双特异性磷酸酶中，DUSP22与DUSP3较为突出（图5A）；鉴于DUSP22已被证实可同时去磷酸化MAPK与FAK，研究者选择其作为候选。 AlphaFold 3对接预测circSDK1结合于DUSP22的磷酸酶结构域，截短体RIP-qPCR将结合区域定位至结构域2；基于预测界面构建的五点丙氨酸突变体（M1A/N3A/D22A/Q25A/R133A）丧失富集circSDK1的能力，说明这些界面残基介导直接结合（图5B～D）。EMSA显示野生型探针可形成蛋白-探针复合物，突变探针不能，且该结合可被10×冷探针部分削弱、50×与100×冷探针完全消除。免疫荧光显示两者在细胞质显著共定位（KYSE30中Pearson R=0.677）（图5E）。体外磷酸酶活性实验显示，随circSDK1探针浓度升高，DUSP22催化活性逐步下降，呈剂量依赖（图5F～I）。由此，circSDK1的作用方式被明确为“占据磷酸酶催化结构域、抑制其去磷酸化功能”，而非降解DUSP22或改变其表达量——这是一种此前在ESCC中未被描述的circRNA-磷酸酶互作模式。 6. TFAP2C构成FAM50A异常上调的上游驱动因素研究者在TFtarget、JASPAR与ChIPAtlas三个数据库的交集中寻找FAM50A的候选转录因子，并逐一验证。低氧诱导因子1α（hypoxia-inducible factor 1 subunit alpha，HIF1A）在常氧与低氧条件下过表达均未改变FAM50A水平，而TFAP2C的过表达与敲低可相应上调或下调FAM50A（图6B、C）。荧光素酶报告实验将响应区域定位至FAM50A启动子−1～−700 bp，并进一步确认−163～−173 bp为关键位点：该位点突变后，TFAP2C过表达不再显著提高荧光素酶活性；染色质免疫沉淀-定量PCR（chromatin immunoprecipitation-qPCR，ChIP-qPCR）显示TFAP2C对位点1附近序列具有明显结合亲和力（图6D～F）。表型实验显示，敲低TFAP2C抑制增殖、克隆形成、迁移与侵袭，而过表达FAM50A可逆转上述抑制（图6G～K）。在临床样本中，TFAP2C在ESCC中上调，且在长海队列Ⅱ、GSE53624与Liu等队列中高表达者预后较差，并与FAM50A表达呈正相关（图6L）。TFAP2C的加入，使“FAM50A为何在ESCC中上调”这一上游问题得到直接回答，也让整条通路从转录延伸到转录后加工。 7. 利福布汀靶向FAM50A并在三类模型中增强顺铂疗效基于FAM50A的晶体结构与预测结构确定结合口袋后，研究者以AutoDock Vina对3158种已批准及药典收载药物进行虚拟筛选，palovarotene、利福布汀、金丝桃素与替莫泊芬结合能居前（图7A）；细胞学验证显示利福布汀的增殖抑制效应最强（图7B）。分子对接显示利福布汀与Glu197、Glu200、Lys219、Asn281等残基作用（图7C），100 ns分子动力学模拟中受体与配体的主链RMSD趋于稳定，氢键数目维持，结合区残基RMSF较低，回转半径小而稳定，提示复合物构象紧凑（图7D）。功能上，利福布汀可抑制FAM50A依赖的经典AS与反向剪接事件，降低过表达FAM50A细胞中MAPK与FAK的磷酸化水平，逆转失巢凋亡抵抗与EMT（图7E、F）。在体内，利福布汀单药可抑制CDX生长，与顺铂联用抑制作用进一步增强，Ki67指数下降、EMT受抑、凋亡增加（图7G、H）。在ESCC患者来源类器官中，利福布汀与顺铂联合显著抑制类器官生长，免疫荧光显示PCNA活性与EMT程度进一步降低（图7I、J）；PDX模型亦显示联合用药的生长抑制更为明显。从CDX到PDO再到PDX，三种模型递进验证了同一结论：抑制FAM50A可提高ESCC对顺铂的敏感性，而利福布汀提供了现成的干预工具。 8. 整合模型：TFAP2C–FAM50A–circSDK1–DUSP22–MAPK/FAK 将上述结果整合，可得到一条闭合的通路模型（图8）：TFAP2C结合FAM50A启动子区并激活其转录，FAM50A蛋白作为剪接体组分进入细胞核，通过识别GGGGCCUC样基序结合SDK1前体mRNA第1号内含子，促进其反向剪接生成circSDK1；circSDK1输出至细胞质后结合DUSP22的磷酸酶结构域，占据催化位点，使MAPK与FAK的去磷酸化受阻，磷酸化水平持续升高，最终推动增殖、抗失巢凋亡、EMT与转移。利福布汀结合FAM50A后阻断该链条的起点，与顺铂联用产生更强的生长抑制。这一模型的价值在于，每一个箭头都有对应的实验证据，而非基于相关性拼接的推测。图 8 剪接因子FAM50A促进SDK1前体mRNA反向剪接形成circSDK1，进而激活MAPKs与FAK的示意图。转录因子TFAP2C可激活FAM50A转录；FAM50A表达上调促进circSDK1生成增多；circSDK1可结合DUSP22并占据其磷酸酶结构域，从而抑制DUSP22的去磷酸化功能；其结果是磷酸化MAPKs与FAK水平升高并持续异常活化；利福布汀可作为FAM50A的小分子抑制剂，抑制其生物学功能。图表与图注图 1 FAM50A表达升高与ESCC患者的疾病进展及不良预后相关。（A）鉴定参与ESCC进展的关键致癌剪接因子的流程图。（B）GSE53624与TCGA-ESCC队列中与不良预后相关剪接因子的交集。（C）长海队列Ⅰ中剪接因子的蛋白表达排序。（D）针对4个候选剪接因子的RNA干扰实验。（E）长海队列Ⅰ中FAM50A的蛋白表达分析。（F）Liu等队列中FAM50A的蛋白表达分析。（G）GSE53624队列中FAM50A的mRNA表达分析。（H）TCGA-EC队列中FAM50A的mRNA表达分析。（I）长海队列Ⅱ中免疫组化染色检测FAM50A表达的统计分析。（J）TCGA-ESCC队列中FAM50A表达与患者总生存相关性的Kaplan-Meier分析。（K）GSE53624队列中FAM50A表达与患者总生存相关性的Kaplan-Meier分析。（L）长海队列Ⅰ中FAM50A表达与患者总生存相关性的Kaplan-Meier分析。（M）长海队列Ⅱ中FAM50A表达与患者总生存相关性的Kaplan-Meier分析。P值分别采用双尾非配对Student t检验（D、E、H）、双尾配对Student t检验（F、G）、卡方检验（I）与log-rank检验（J～M）获得。Kaplan-Meier分析中的最佳截断值采用最小P值法确定。除另有说明外，数据以均值±标准差表示。*P < 0.05，**P < 0.01，***P < 0.001。图 2 FAM50A通过激活MAPKs与FAK促进ESCC的恶性表型。（A～E）在FAM50A敲低的ESCC细胞系中开展细胞增殖实验（A）、克隆形成实验（B）、EdU实验（C）、划痕愈合实验（D）与Transwell实验（E），并与相应对照细胞比较（克隆形成、EdU、划痕愈合与Transwell实验n = 3，细胞增殖实验n = 6次生物学独立实验）。（F）从裸鼠体内取出的KYSE30 CDX模型（n = 7）；图示CDX模型肿瘤体积的生长曲线（n = 7）以及裸鼠体内CDX的瘤重（n = 7）。（G）免疫组化染色评估Ki67、E-cadherin、N-cadherin与Vimentin的表达水平，并以TUNEL实验定量肿瘤中的凋亡细胞数。标尺200 μm。（H）对FAM50A敲低后KYSE30细胞RNA-seq数据中的差异表达基因进行基因集富集分析。（I）以蛋白质印迹检测磷酸化MAPKs与FAK的水平；FAM50A在KYSE30或TE-1细胞中被敲低或过表达。P值采用双尾非配对Student t检验获得（A～F），数据以均值±标准差表示。*P < 0.05，**P < 0.01，***P < 0.001。图 3 鉴定FAM50A结合位点与可变剪接事件的全转录组图谱。（A）在Cytoscape中构建FAM50A与其他剪接因子的相关性网络；剪接体相关蛋白被分为PRP19复合物、SR蛋白、U1 snRNP、U2 snRNP、U5 snRNP、hnRNP蛋白、tri-snRNP及其他类别。（B）结合FAM50A的不同RNA分子所占百分比。（C）FAM50A-RNA交联区域所占百分比。（D）排名前4位的FAM50A结合基序的富集序列元件。（E）不同类别经典可变剪接事件的示意图；饼图显示FAM50A依赖的经典可变剪接事件的类别构成。（F）FAM50A结合与FAM50A依赖的经典可变剪接显著相关；比较携带FAM50A结合位点的差异剪接基因比例与全部基因的比例。（G）线性排列的外显子通过反向剪接形成circRNA的示意图。（H）FAM50A调控的circRNA丰度倍数变化（x轴）与其同源亲本mRNA（y轴）的相关性。（I）全长（FL）与截短型FAM50A的示意图。（J）以蛋白质印迹确认FL与截短型FAM50A的水平。（K）以抗Flag抗体进行RIP-qPCR，验证FL与截短型FAM50A蛋白与CRTC1 RNA的互作。（L）RNA pull-down实验显示CRTC1前体mRNA与FAM50A蛋白之间的互作。P值分别采用卡方检验（F）与双尾非配对Student t检验（K）获得，数据以均值±标准差表示。*P < 0.05，**P < 0.01，***P < 0.001。图 4 FAM50A的致癌作用部分依赖于剪接产生的circSDK1。（A）按上述分析确定的FAM50A依赖circRNA与4对ESCC组织中上调circRNA的交集。（B）qPCR验证TE-1细胞中FAM50A敲低后2个候选circRNA的变化（n = 3）。（C）以抗Flag抗体进行RIP-qPCR，验证FL与截短型FAM50A蛋白与SDK1前体mRNA的互作。（D～H）在ESCC细胞中开展细胞增殖实验（D）、克隆形成实验（E）、EdU实验（F）、划痕愈合实验（G）与Transwell实验（H），研究circSDK1对FAM50A敲低效应的挽救作用（克隆形成、EdU、划痕愈合与Transwell实验n = 3；细胞增殖实验n = 8）。（I、J）以蛋白质印迹检测磷酸化MAPKs（I）与FAK（J）水平，研究circSDK1对FAM50A敲低效应的挽救作用。（K）以蛋白质印迹检测凋亡标志物；FAM50A敲低或circSDK1过表达的细胞以悬浮方式培养。（L）以蛋白质印迹检测EMT标志物。（M）KYSE30 CDX模型结果显示，circSDK1可部分挽救FAM50A对肿瘤生长的抑制作用（n = 7）。（N）免疫组化染色评估Ki67、E-cadherin、N-cadherin与Vimentin的表达水平，并以TUNEL实验定量肿瘤中的凋亡细胞数。标尺200 μm。P值采用双尾非配对Student t检验获得（B～H、M），数据以均值±标准差表示。*P < 0.05，**P < 0.01，***P < 0.001；ns，无统计学差异。图 5 circSDK1通过占据DUSP22的磷酸酶结构域增加MAPKs与FAK的磷酸化。（A）长海队列Ⅰ中双特异性磷酸酶的蛋白表达排序。（B）采用AlphaFold 3对circSDK1与DUSP22进行分子对接。（C）FL与截短型DUSP22蛋白的示意图，并以蛋白质印迹确认。（D）以抗Flag抗体进行RIP-qPCR，验证FL与截短型DUSP22蛋白的互作。（E）免疫荧光染色显示DUSP22（黄色）与circSDK1（绿色）在KYSE30与TE-1细胞中的共定位。标尺10 μm。共定位的定量分析采用Coloc 2与Plot Profile完成（KYSE30：Pearson R = 0.677，Manders M1 = 0.697，Manders M2 = 0.874；TE-1：Pearson R = 0.479，Manders M1 = 0.626，Manders M2 = 0.862）。（F、G）以蛋白质印迹检测磷酸化MAPKs（F）与FAK（G）水平，研究DUSP22过表达能否逆转circSDK1的效应。（H）以蛋白质印迹检测凋亡标志物；DUSP22过表达或circSDK1过表达的细胞以悬浮方式培养。（I）以蛋白质印迹检测EMT标志物，研究DUSP22过表达能否逆转circSDK1的效应。P值采用双尾非配对Student t检验获得（D），数据以均值±标准差表示。*P < 0.05，**P < 0.01，***P < 0.001；ns，无统计学差异。图 6 转录因子TFAP2C促进FAM50A转录，导致其异常上调。（A）Venn图显示在TFtarget、JASPAR与ChIPAtlas数据库中鉴定到的、结合FAM50A启动子区的转录因子。（B）HIF1A过表达或对照细胞在常氧（20% O₂）或低氧（1% O₂）条件下培养，以蛋白质印迹检测HIF1A与FAM50A的表达。（C）以蛋白质印迹检测TFAP2C过表达或敲低细胞中TFAP2C与FAM50A的表达。（D）JASPAR确定的TFAP2C结合基序及FAM50A启动子中预测结合位点的示意图。（E）细胞转染全长FAM50A启动子或3个截短突变体后，检测荧光素酶活性。（F）细胞转染FAM50A-WT或FAM50A-MUT启动子载体后，检测荧光素酶活性。（G～K）在TFAP2C敲低的ESCC细胞中开展细胞增殖实验（G）、克隆形成实验（H）、EdU实验（I）、划痕愈合实验（J）与Transwell实验（K），并与相应对照细胞比较（克隆形成、EdU、划痕愈合与Transwell实验n = 3，细胞增殖实验n = 6）。（L）免疫组化染色代表图显示长海队列Ⅱ中TFAP2C的高、中、低表达，标尺200 μm；基于长海队列Ⅱ患者切片免疫组化染色的TFAP2C表达统计分析；长海队列Ⅱ中FAM50A表达与患者总生存相关性的Kaplan-Meier分析。P值分别采用双尾非配对Student t检验（E～K）、卡方检验（L）与log-rank检验（L）获得。Kaplan-Meier分析中的最佳截断值采用最小P值法确定。除另有说明外，数据以均值±标准差表示。*P < 0.05，**P < 0.01，***P < 0.001；ns，无统计学差异。图 7 以利福布汀抑制FAM50A可提高顺铂在ESCC中的疗效。（A）依据虚拟筛选结果对小分子与FAM50A结合亲和力进行排序。（B）在TE-1细胞中使用4个候选抑制剂开展细胞增殖实验（n = 6）。（C）采用AutoDock Vina对利福布汀与FAM50A进行分子对接。（D）分子动力学模拟过程中受体（FAM50A）与配体（利福布汀）的主链RMSD。（E、F）以蛋白质印迹检测磷酸化MAPKs（E）与FAK（F）水平，研究利福布汀的作用。（G）从裸鼠体内取出的KYSE30 CDX（n = 7）；图示CDX模型肿瘤体积的生长曲线（n = 7）以及裸鼠体内CDX的瘤重（n = 7）。（H）免疫组化染色评估Ki67、E-cadherin、N-cadherin与Vimentin的表达水平，并以TUNEL实验定量肿瘤中的凋亡细胞数。（I）经利福布汀、顺铂或二者联合处理的ESCC PDO明场图像。（J）免疫荧光染色评估ESCC PDO中PCNA（红色）、E-cadherin（灰色）与N-cadherin（绿色）的表达水平。P值采用双尾非配对Student t检验获得（B、G、I），数据以均值±标准差表示。*P < 0.05，**P < 0.01，***P < 0.001。特色与创新 1. 把“剪接因子—底物—通路”三层贯通，而非停留在相关性描述。既往关于FAM50A的肿瘤学研究多集中于单一互作蛋白或单一表型，本研究给出的是全转录组结合位点、识别基序（GGGGCCUC）、结合结构域（第169～339位残基）与功能后果的完整对应关系。这种“位点—基序—结构域—表型”的四级定位，使剪接因子如何选择底物这一基础问题在分子层面获得可检验的答案。 2. 首次报道FAM50A依赖的反向剪接事件，把剪接因子的功能边界从经典AS拓展至circRNA生成。此前FAM50A是否参与反向剪接未见报道。研究不仅鉴定出circSDK1，还通过同工型特异性挽救实验证明环状亚型而非线性母本转录本承担功能，这一设计有效排除了“circRNA仅作为母本转录活性标志物”的常见质疑。 3. 提出“circRNA占据磷酸酶催化结构域”的机制模型。该机制不同于被广泛讨论的miRNA海绵假说，属于RNA直接调控酶活性的范畴。研究以截短体定位、界面点突变、EMSA与体外磷酸酶活性测定四重证据支撑，其中“五点丙氨酸突变体丧失结合能力”与“探针浓度依赖性抑制催化活性”两项证据，把结论从“结合”推进到“功能抑制”，说服力较强。 4. 补全上游转录调控，形成闭环。多数“某分子在肿瘤中高表达”的研究止步于表达描述。本研究通过数据库交集、双荧光素酶与ChIP-qPCR锁定TFAP2C及其结合位点（−163～−173 bp），并以挽救实验验证功能依赖关系，使“为何上调”与“上调后如何致病”两个问题衔接为一条连续链条。 5. 以老药新用的策略缩短转化距离。从3158种已上市及药典收载药物中筛选，避免了从零开始的新药发现周期；利福布汀本身具有较好的临床安全数据，若机制成立，其进入ESCC联合治疗探索的门槛明显低于全新化合物。CDX、PDO与PDX三类模型的递进验证，也使结论在不同复杂度体系中得到交叉支持。 6. 筛选策略的收敛性设计降低了数据偏倚。“274个剪接因子→两队列预后交集6个→蛋白组学上调4个→RNAi功能最优1个”的逐层收敛，使最终靶点同时具备临床相关性、表达异常与功能必要性三重属性，较单一组学筛选更为稳健。不足与改进建议 1. 下游靶点仅验证circSDK1一个，通路解释的完整性受限。FAM50A调控1477个经典AS事件与291个差异表达circRNA，其中仅circSDK1被系统验证。作者亦在讨论中承认这一局限。建议对RIP-seq与RNA-seq交集排名前列的剪接事件开展平行验证，或在circSDK1敲低背景下进行全转录组测序，量化残余致癌表型的来源，从而判断circSDK1是“主要效应器”还是“效应器之一”。 2. MAPK、FAK、失巢凋亡与EMT之间的因果层级尚未厘清。原文指出FAK可位于ERK1/2上游，二者可能构成正反馈环；本研究将MAPK与FAK并列为DUSP22的共同底物，但未确定激活的先后顺序。建议采用磷酸化位点特异性抑制剂与时间序列磷酸化蛋白质组学，在数分钟至数小时尺度上描绘激活曲线，并以通路交叉抑制实验判定层级关系。 3. 类器官样本量过小，且缺乏与临床疗效的对应。PDO仅来源于1例患者，PDX例数亦有限，难以支撑“协同增敏”的统计推断；原文以单药与联合的直接比较呈现结果，未计算联合指数。建议将PDO扩展至10例以上，同步记录患者实际用药方案与随访结局，计算药敏预测与临床反应的符合率；同时以Bliss独立模型或Loewe加和模型定量评价协同性，使“协同”一词具备可重复的量化依据。 4. 利福布汀的靶点选择性证据不足。利福布汀已知具有P-糖蛋白抑制活性、干扰PD-1/PD-L1互作及抗幽门螺杆菌作用，其抗肿瘤效应可能部分独立于FAM50A。建议补充“FAM50A敲低背景下的利福布汀敏感性”实验：若敲低后药物敏感性消失或显著减弱，则支持靶点特异性；同时以表面等离子共振或等温滴定量热测定体外结合常数，并在细胞水平评估靶点占据率，以区分“靶点依赖”与“脱靶效应”。 5. 全身抑制剪接体核心组分的治疗窗尚不明确。FAM50A是剪接体装配与催化所必需，长期抑制可能影响高更新组织。建议在人源化小鼠或更接近人类的模型中进行重复给药毒性评价，重点关注骨髓与消化道黏膜；同时探索肿瘤选择性递送策略，例如基于ESCC高表达表面标志物的偶联或前药设计，以扩大治疗窗。 6. 缺乏与现有治疗格局的衔接分析。研究未评估FAM50A表达与化疗敏感性、免疫治疗获益的关系，限制了其作为伴随诊断标志物的潜力。建议在已有免疫治疗队列中回顾性分析FAM50A/circSDK1水平与疗效的关系，并检验其是否可作为顺铂联合方案的筛选指标。价值与意义这项工作的价值在于把一条断裂的分子链条接了起来：TFAP2C异常激活、FAM50A上调、circSDK1生成、DUSP22磷酸酶结构域被占据、MAPK/FAK持续活化。它提示，实体瘤中的剪接失调并非被动伴随现象，而可成为信号通路失控的起点；circRNA也不止于miRNA海绵，与磷酸酶催化结构域的直接结合足以改变通路开关。利福布汀由此获得新的靶点解释，并在类器官与PDX模型中得到支持，为治疗手段有限的食管鳞癌提供了可较快推进的联合用药假设。研究单位：海军军医大学长海医院消化内科、长海临床研究中心、免疫与炎症全国重点实验室；上海交通大学医学院附属第六人民医院消化内镜中心。基金支持：上海市科学技术委员会项目（21Y31900100）、国家自然科学基金（82270679）、海军军医大学优秀博士学位论文培育计划（20232118）。伦理批件：CHEC2023-018；动物实验 CHEC(A.E.)2025-013。数据可及：GSA 项目号 PRJCA044022（RNA-seq: HRA012618；RIP-seq: HRA012619；circRNA-seq: HRA012617；IP-MS: OMIX011253）。本文依据 Cell Discovery 2026 年在线发表论文整理，图片版权归原作者及期刊所有，仅用于学术传播。类器官培养操作指南系列 SCIENTIFIC ▲ 人类正常类器官 ▲ 癌症类器官 ▲ 疾病类器官 ▲ 小鼠类器官 ▲ 家畜类器官 ▲ 家禽类器官 ▲ IPSC类器官 ▲ 类器官芯片行业报告中国类器官培养基与试剂产品市场调研报告 ► 点击阅读中国类器官仪器设备制造与检测服务市场调研报告 ► 点击阅读中国类器官近五年市场需求分析报告 ► 点击阅读中国类器官与器官芯片行业发展报告（2023—2026） ► 点击阅读 / 科学技术普及新媒体矩阵肠道类器官（Organoid Bulletin）本公众号由AI智能体ORGANOID AGENT驱动赋能，您可以直接与公众号对话，获得最专业的类器官知识指导与信息。我们致力于发布本领域优质资讯与评述，推送国内外类器官及干细胞相关领域最新研究论文、综述与技术进展。发布科普文章、专家观点评论、行业分析、招聘信息和会议通知。您可以在微信、小红书、百家号、企鹅号、今日头条、知乎和Bilibili关注我们。秉承类器官创新计划组织愿景，我们积极传播科学知识，促进同行交流，推动产业发展，服务国家战略，积极为类器官与干细胞技术发展提供助力。欢迎各位关注、分享、转载、投稿！原创内容欢迎转载，直接私信即可，完全免费授权。内容多来自学术论文或网络公开资源，如有侵权还请联系删除。编辑部联系邮箱：zj@organoid.ac.cn 关注更多微信公众号 2026年度合作品牌类器官科学与技术创新联盟（Organoid Science and Technology Innovation Alliance，简称 OSTIA），是由中国科学院、北京大学、清华大学、浙江大学、复旦大学等科研院所和高校相关研究团队共同发起的民间公益性学术交流与技术合作平台。联盟成员主要包括类器官领域的科研人员、企业管理者、技术负责人及高级研究者，致力于推动类器官相关研究、技术开发与产业协同发展。联盟坚持开放、共享、协作、公益的原则，围绕类器官研究与应用中的关键问题，持续促进资源互通、经验交流、方法优化与跨界合作。加入 OSTIA 后，成员可在较低合作成本下参与类器官资源、研究经验和技术方法的交流共享，并依托肠道类器官及 OSTIA 相关学术传播平台，获得来自行业内不同方向的专业支持与实践参考。联盟鼓励围绕类器官标准化制备、质量评价、检测分析、模型构建及应用转化等关键环节开展协作交流，助力研究工作的规范化、高效化推进。为加强成员之间的互动与协同，联盟已建立“技术研发”“开源公益”“产品服务”等多个专题交流社群，方便成员围绕类器官培养、品系互换、干细胞研究工具、技术优化及实际应用等问题开展及时讨论，促进资源对接与经验共享，并为技术难点提供协同支持。目前，OSTIA 已汇聚来自全国多家科研机构、高校和企业的众多注册成员。联盟持续推动类器官领域的开放合作与生态建设，希望通过跨机构、跨学科、跨产业联动，进一步促进类器官技术创新与行业发展。此外，OSTIA 还发起了 AI 知识问答、开源类器官分析工具等公益项目，为相关研究提供辅助支持，努力构建开放、共享、包容的类器官创新生态。面向未来，联盟将继续坚持前沿探索与协同创新，积极推动更优技术方案与更高标准体系的形成，为类器官科学研究与产业发展持续贡献力量。官方网站：www.organoid.ac.cn 联系邮箱：info@isco.ac.cn 组织愿景 1. 共建开放协作的类器官创新生态搭建面向科研机构、医疗机构与企业的开放共享平台，促进资源互通、技术协作与经验交流，持续降低类器官研究与应用门槛，推动形成开放、包容、共建共享的领域生态。 2. 推动类器官标准与规范建设推动类器官培养、检测、评价、存储及应用等关键环节的标准化建设，促进相关团体规范、行业共识与技术准则的形成和落地，提升类器官研究与应用的规范性、可重复性和可推广性。 3. 打造具有广泛影响力的学术与资源枢纽推动建设高质量、可持续连接的类器官资源库、知识库与交流平台，汇聚前沿学术成果、关键技术路线和产业实践经验，提升我国类器官领域的学术影响力与资源整合能力。 4. 驱动多学科融合与关键技术创新促进类器官与生物材料、智能装备、微流控、人工智能及高端制造等工程技术深度融合，突破规模化制备、功能重建、质量控制与场景适配等关键瓶颈，提升类器官技术创新能力与工程化水平。 5. 强化核心技术自主能力与产业支撑能力推动国产试剂、仪器设备、分析工具和技术体系的研发与应用，增强类器官研发链条的自主能力，夯实产业基础，提升关键技术领域的支撑能力与发展韧性。 6. 加速类器官技术应用转化与场景落地面向精准医学、药物研发、毒理评价、再生医学和个体化诊疗等方向，推动类器官技术从实验室研究走向临床前研究与产业应用，促进创新成果转化，提升类器官技术的实际应用价值与社会效益。加入交流本联盟面向类器官全领域同行提供交流平台和会员身份认证服务，可以加入“技术研发”、“开源公益”、“产品服务”和“专属领域”等多个类型的交流群，涵盖科学研究技术、开源工具和公益、销售产品与服务、细分领域如类器官芯片、生物材料等专属群等平台，参与讨论。高级研究员或独立PI可以申请成为荣誉发起人，成为类器官创新计划贡献者与受益者。本联盟目前已有10000+会员，期待您加入讨论分享，让我们共同促进类器官产业发展。现在，您只需添加发起人微信，备注自己的真实姓名与单位和必要信息，例如“张三-中国科学院大学”，说明申请加入类器官创新计划，提供有效身份证件如学生证、身份证、工作证或其他任何可以证明身份的真实性的证件，即可加入对应社群。而这一切都是公益的，免费的，不收取任何费用。扫描添加微信以进群交流加入知识星球面向专业科研需求和企业级资源共享，现在扫描二维码加入“肠道类器官”知识星球，就能获得来自顶级研究机构分享的类器官培养基配方和方案，类器官创新计划组织发布的官方标准指南、AI类器官分析工具等更加专业的资料。与1000+位行业精英共同交换类器官技术资料和资源，向行业专家提问，免费参与国内领先的类器官品牌产品内测试用，获得类器官工程师认证等。全行业最专业的类器官知识社区和公益平台，让您的类器官研究少走弯路！ #为什么要加入知识星球？ 1.最新最专业的培养基配方和技术资料即时获取。 2.标准类器官培养方案和技术标准材料发布唯一渠道。 3.最强AI智能体和类器官分析软件和工具解析和下载。 4.类器官领域TOP专家一对一沟通，权威资料触手可及。 5.类器官企业新产品评测和免费试用特权通道。 6.定期发放免费会议入场券和资料，提供演讲机会。更多福利，请移步知识星球内部了解。扫二维码｜获取资源标准类器官培养基配方高级类器官AI分析软件高水平类器官文章资料 ...... 注册正式会员 OSTIA注册会员是面向所有人的公益身份识别项目。如需以会员身份获取各种资源与免费福利。您只需访问www.organoid.ac.cn注册会员，并补充个人真实有效身份信息，经人工审核后，即可获得注册会员认证。通过“类器官科学与技术创新联盟”和“肠道类器官公众号”的“身份认证”菜单就能找到查询入口。也可以下载专属的身份二维码用于各种需要出示本组织身份的场合如学术会议、合作商提供的免费产品申请。加入“注册认证会员群”优先享受本组织提供的学术界与产业界资源。特别的，您所有的信息仅用于身份识别，不会被进行任何形式的商业用途，且对您的信息采用算法加密和安全防护。欢迎监督举报（邮箱：zj@organoid.ac.cn）。未进行注册的，不被认为是我联盟正式会员，合作方有权拒绝提供任何服务和或产品。扫码获取您的电子会员证访问www.organoid.ac.cn注册会员，填写必要信息，人工审核后获得会员证。求点赞求分享求推荐

2026-09-29

·知乎专栏

石头人”病终于有了口服药，FDA批准全球第三款FOP疗法

2026年9月25日，美国FDA批准了Mirum Pharmaceuticals的Atebrioz（通用名：zilurgisertib）片剂，用于减少12岁及以上进行性骨化性纤维发育不良（FOP）患者的新异位骨化总体积。Atebrioz是一款每日一次的口服药物，预计2026年10月在美国上市。这是FDA批准的第三款FOP治疗药物，也是第一款口服ALK2抑制剂。什么是FOP？FOP的全称是进行性骨化性纤维发育不良，也被称为“石人综合征”。它的根源在于ACVR1基因突变。ACVR1基因编码的蛋白质叫ALK2受体。正常情况下，ALK2参与骨骼的发育和修复，但在严格调控下工作。ACVR1基因突变后，ALK2被持续异常激活，不断向细胞发出“长骨头”的信号。结果是：肌肉、肌腱、韧带等软组织会逐渐变成骨头。这种“骨头长错地方”的过程在医学上叫异位骨化（HO）。随着HO病灶不断积累，患者的关节逐渐融合、活动能力丧失，最终可能导致早逝。最常见的早期体征是大脚趾先天性畸形，约三分之二的患者在确诊前就出现这一特征。FOP的患病率约为每200万人中1例，全球已知患者约900人，美国约300人。中国估计有超过650名FOP患者，但截至2018年，中国大陆主要医疗中心确诊的不到150人。这个病没有性别、种族或地域倾向。Atebrioz怎么工作？Atebrioz是一款口服小分子ALK2抑制剂。它做的事情，是精准地抑制ALK2受体的活性。ALK2是一种激酶，它的工作是给下游信号蛋白“贴标签”（磷酸化），从而传递“长骨头”的指令。Atebrioz通过与ALK2结合并抑制它的激酶活性，阻断异常激活的信号传导，减少异位骨化的发生。通俗理解：FOP患者的ALK2受体像是一个被卡在“开”位置的开关，不断发出“造骨”指令。Atebrioz做的事情，就是把开关关掉。Atebrioz的推荐起始剂量为100mg，每日一次口服，可与食物同服或空腹服用。关键临床数据FDA的批准基于PROGRESS研究，这是一项随机、双盲、安慰剂对照的II期临床试验（NCT05090891）。研究设计：Cohort 1入组63名12岁及以上FOP患者，按1:1随机接受Atebrioz 100mg每日一次或安慰剂治疗24周，随后进入为期292周的开放标签延展期。主要终点：第24周出现新HO病灶的患者比例。Atebrioz组为3.1%（1/32），安慰剂组为16.7%（5/30），相对降低81.2%。但这一差异未达到统计学显著性（P=0.0986）。关键次要终点——新HO病灶总体积变化：Atebrioz组平均减少3.2 cm³，而安慰剂组平均增加24.6 cm³（名义P=0.004）。另一个值得关注的数据是新病灶总体积的降幅：Atebrioz组相比安慰剂组降低了99.6%。开放标签延展期：从第24周至第48周，无论患者在双盲期接受的是Atebrioz还是安慰剂，均未报告新病灶。两组患者的总HO病灶体积均出现下降（Atebrioz组-6.37 cm³，交叉组-5.32 cm³）。安全性方面，Atebrioz在24周双盲期内总体耐受性良好。最常见的不良反应包括头痛、关节痛、上呼吸道感染、鼻出血和恶心。大多数不良事件为轻至中度，没有不良事件导致治疗中断或剂量减少。需要特别注意的是，Atebrioz可能对胎儿造成伤害，有生育潜力的患者应使用有效避孕措施。同类药物有哪些？目前FDA已批准三款FOP治疗药物：药物商品名研发公司获批时间给药方式适用年龄PalovaroteneSohonosIpsen2023年8月口服女性≥8岁，男性≥10岁GaretosmabPasatruRegeneron2026年8月静脉输注，每4周一次成人ZilurgisertibAtebriozMirum/Incyte2026年9月口服，每日一次≥12岁Palovarotene是2023年获批的首款FOP药物，作用机制是维甲酸受体γ激动剂，与Atebrioz的靶点不同。Pasatru（garetosmab）于2026年8月获批，是一款靶向Activin A的单克隆抗体，通过静脉输注给药，每4周一次，仅限成人使用。Atebrioz的差异化优势：口服给药比Pasatru的静脉输注更方便；适用年龄下探至12岁，覆盖了青少年患者群体。生产厂家Atebrioz由Incyte发现和开发。Novartis最初开发了zilurgisertib，后授权给Incyte，由Incyte完成了II期临床试验。2026年5月，Mirum Pharmaceuticals与Incyte达成独家许可协议，获得zilurgisertib的全球商业化权益。根据协议，Mirum支付了1600万美元首付款，另有监管和销售里程碑付款。Mirum Pharmaceuticals是一家专注于罕见病的生物制药公司。Incyte将继续主导zilurgisertib的后续开发，Mirum负责商业化。进了医保吗？Atebrioz尚未进入中国医保，甚至尚未在中国获批上市。美国市场方面，Atebrioz预计2026年10月上市。Mirum运营着Mirum Access Plus（MAP）患者支持计划，为符合条件的患者提供保险覆盖支持、经济援助和个性化服务。通过MAP，符合条件的患者每月自付费用可能低至0美元。欧洲市场方面，zilurgisertib的上市许可申请目前正在接受欧洲药品管理局的审评。对于中国FOP患者而言，这款药的可及性目前面临双重障碍：尚未在中国获批，且即便未来通过特殊渠道获取，费用也极为高昂。FOP已被纳入中国《第一批罕见病目录》，但国内尚无针对该病的获批药物。FOP患者群体有一个特殊的名字——他们被称为“石头人”。这种病的残酷之处在于：身体在不断地“背叛”自己，把本该柔软的肌肉和韧带一点点变成骨头。在2023年之前，FOP患者没有任何获批的药物可用。不到三年时间，FDA批准了三款药物，其中Atebrioz是第一款口服药、第一款ALK2抑制剂、第一款覆盖青少年患者的药物。从“无药可用”到“有三款药可以选”，这条路走了几十年。对于全球约900名FOP患者来说，每一次选择增加，都意味着多一分与疾病共存的余地。如果觉得有帮助，可以点个赞支持一下。关注我，第一时间获取靠谱的医药新药解读。参考资料：FDA. FDA Approves Third Treatment for Fibrodysplasia Ossificans Progressiva. September 25, 2026.Mirum Pharmaceuticals and Incyte. U.S. FDA Approval of Atebrioz™ (zilurgisertib) for Adult and Pediatric Patients with Fibrodysplasia Ossificans Progressiva. September 25, 2026.PROGRESS Study (NCT05090891) Interim Results. ENDO 2026.FDA. FDA Approves Treatment for Fibrodysplasia Ossificans Progressiva (Pasatru). August 19, 2026.

2026-09-28

·BioSpace

FDA nod for Mirum’s Atebrioz

iStock, ALXR The approval of Mirum Pharmaceuticals’ ALK2 inhibitor for fibrodysplasia ossificans progressiva on Friday adds a third option for patients who had long been without any treatments, joining Regeneron’s recently approved Pasatru and Ipsen’s Sohonos. Mirum Pharmaceuticals notched an FDA approval Friday for zilurgisertib—to be marketed as Atebrioz—for the treatment of an ultra-rare bone-forming disease that for decades had no treatments. Mirum joins Regeneron and Ipsen in the tiny space as it brings a third option to the market in as many years. Colloquially called “ stone man syndrome ,” fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP) causes bone formation within connective tissue including tendons, ligaments and muscles—known as heterotopic ossification (HO)—leading to pain, stiffness and immobility over time. “To put it simply, it’s a terrible disease,” Mirum CEO Chris Peetz told BioSpace ahead of the company’s new approval. “Even bumping into something and bruising can result in signaling that turns soft tissue into bone and accumulates over time. Into young adulthood, it can become life-threatening, and before these treatments, there was nothing that could stop progression.” The genetic disorder is estimated to affect one in a million people globally. FOP specialist Angela Cheung, director of the osteoporosis program at University Health Network in Toronto, described the patient experience. “People get trapped in their own skeleton, like tin soldiers, and they progressively get worse over time with an average life expectancy of 56 years, many even younger.” Cheung called the 20-year-old discovery of the ACVR1 gene, which causes this abnormal signaling, “groundbreaking,” adding that the knowledge enabled clinicians and researchers to develop therapies for patients with the disease. Ipsen’s Sohonos was the first to market, approved by the FDA in August 2023, then Regeneron’s Pasatru followed just last month. Mirum’s approval has thus now tripled the available options for patients with FOP in just five weeks’ time. Cheung told BioSpace that in a disease like FOP, patients need options, and that the three drugs available, each of which works in a different way and is “not for everyone,” offer just that. Atebrioz, approved by the FDA for patients 12 years and older, is a once-daily pill that inhibits the activin receptor-like kinase 2 (ALK2) protein, which has been found to cause abnormal bone growth in FOP. Originally discovered by Novartis and later licensed by Incyte for clinical development, rare disease–focused Mirum gained full ownership of Atebrioz in April. Friday’s approval was based on data from Cohort 1 of the Phase 2 PROGRESS study , in which treatment with Atebrioz elicited an 81% reduction in new lesion volume and a 99% reduction in total volume compared with placebo at 24 weeks, meeting the primary endpoint. These treatment effects were maintained through week 48 of an open-label-extension study, according to a press release issued by Mirum and Incyte on Friday. The drug was generally well tolerated, the companies said, with only mild or moderate side effects, including headache, joint pain, respiratory infection, nosebleed and nausea. There were no adverse events that led to treatment discontinuation or dose reduction. Rare diseases Regeneron wins FDA approval to challenge Ipsen for rare bone disease market Regeneron’s Pasatru is the second fibrodysplasia ossificans progressiva drug approved in the U.S., following the 2023 approval of Ipsen’s Sohonos. August 20, 2026 · 2 min read · Nick Paul Taylor Read more Paving the way Peetz credits a small but vocal patient advocacy group, the International FOP Association, for putting FOP on the clinical map and guiding drugmakers’ efforts from a patient perspective. Mirum, which has three other rare disease drugs on the market, has learned how to bring these therapies to even the smallest populations. “I’m really proud of what we’ve created as a platform to find these great medicines that fall through the cracks,” Peetz said. “Things that look like maybe they’re too small but have tremendous patient impact.” In blazing the trail for FOP therapies, Ipsen met with a difficult path marked by missed clinical endpoints and an initial FDA rejection before ultimately squeaking Sohonos over the regulatory finish line. Sohonos, a daily pill that suppresses cartilage and bone development, reduced the volume of new bone growth by 54% in the Phase III MOVE trial . Despite being the first and only treatment for the disease, Sohonos came with risks that included early growth plate closure in children due to changes in bone formation. An advisory committee in June 2023 voted in support of the benefit-risk profile, leading to the drug’s approval in girls 8 years and older and boys 10 years and older. Sales of Sohonos, which was first approved in Canada in early 2022, dwindled even before competition entered the scene, however, with an almost 50% decline reported year-over-year in the first quarter of 2025. In the first half of 2026 , the drug was lumped into Ipsen’s $13.4 million rare disease portfolio. The FDA approval of Regeneron’s infused antibody Pasatru for adults with FOP marked the second treatment for FOP. In the Phase 3 OPTIMA trial , Pasatru significantly reduced the number of lesions in patients compared to placebo. Aris Economides, Regeneron’s vice president of research, points to early mouse models developed by his team that made clinical progress in FOP possible, providing insights into the specific ligands that caused an abundance of bone formation. “With this antibody, you completely block this heterotropic bone from forming in the mouse model, which told us that this was ligand-dependent, and not based on the receptor,” Economides said of Pasatru. This mechanism is more discerning than Sohonos’, he added, with Ipsen’s drug operating more broadly on bone formation. Pasatru’s FDA nod covers adults with the disease, but because FOP is a progressive genetic condition that begins from birth, Regeneron is exploring pediatric use in a Phase 3 study called OPTIMA 2 set to begin later this year, according to a spokesperson. Mirum is also conducting clinical trials in children as young as 2 years. Finding patients Peetz credits Atebrioz’s strong clinical data for helping to forge a clear regulatory path for the drug, particularly at an FDA that has recently pushed for rare disease reform . “If the data is clear in a rare disease, there are pathways to get medicine to patients in a reasonable amount of time, and to not put more draconian, larger indication standards on it,” Peetz said. Atebrioz previously received the FDA’s Fast Track and Orphan Drug designations. But with the approval now in hand, Mirum now embarks on a journey to bring the drug to patients. Even with “striking data,” that’s no easy task in such a small population, Peetz acknowledged. “Our biggest focus has been how quickly we can handle this transfer from Incyte to Mirum to get the drug out to patients, so expect that to happen in October,” he said. Another important part of access is price. Rare disease drugs often come with a hefty price tag, and treatments for FOP are no different. Sohonos kicked off at launch with a $624,000 annual list price , and Regeneron’s will start with its own list price of $1.4 million annually varying by dose, a company spokesperson said. Both drugmakers acknowledge the significant cost based on years of R&D and offer patient support programs. Mirum, which predicted peak sales of more than $200 million earlier this year for Atebrioz, has not yet revealed a list price and will announce the cost when it becomes available in October, Peetz said. The therapy is expected to be available through the company’s Mirum Access Plus (MAP) patient support program, according to Friday’s release, with eligible patients paying as little as $0 per month. “Access is a big thing,” Cheung said. “The companies have to get back their investment in research and development, but when you make it too high, it’s never going to work.”

临床3期临床结果上市批准快速通道孤儿药

100 项与帕罗伐汀相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D09365	帕罗伐汀	M09AX11	DB12320

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
心血管疾病	澳大利亚	Ipsen Pty Ltd.	2023-11-28
异位骨化	澳大利亚	Ipsen Pty Ltd.	2023-11-28
骨化性肌炎	加拿大	Ipsen Biopharmaceuticals, Inc.	2022-01-21

未上市

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
遗传性多发性骨软骨瘤	临床2期	美国	Clementia Pharmaceuticals, Inc.	2018-03-22
遗传性多发性骨软骨瘤	临床2期	日本	Clementia Pharmaceuticals, Inc.	2018-03-22
遗传性多发性骨软骨瘤	临床2期	澳大利亚	Clementia Pharmaceuticals, Inc.	2018-03-22
遗传性多发性骨软骨瘤	临床2期	比利时	Clementia Pharmaceuticals, Inc.	2018-03-22
遗传性多发性骨软骨瘤	临床2期	加拿大	Clementia Pharmaceuticals, Inc.	2018-03-22
遗传性多发性骨软骨瘤	临床2期	法国	Clementia Pharmaceuticals, Inc.	2018-03-22
遗传性多发性骨软骨瘤	临床2期	意大利	Clementia Pharmaceuticals, Inc.	2018-03-22
遗传性多发性骨软骨瘤	临床2期	荷兰	Clementia Pharmaceuticals, Inc.	2018-03-22
遗传性多发性骨软骨瘤	临床2期	葡萄牙	Clementia Pharmaceuticals, Inc.	2018-03-22
遗传性多发性骨软骨瘤	临床2期	西班牙	Clementia Pharmaceuticals, Inc.	2018-03-22

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05027802 (PIVOINE, CTgov)	临床3期	骨化性肌炎	61	Palovarotene	壓鹹獵齋網鹽獵製糧憲 = 鑰憲繭窪廠襯築鹹遞築淵膚繭蓋觸衊艱鏇遞簾 (憲鏇艱網蓋憲鬱鹽憲膚, 獵網蓋憲鹽製選淵艱廠 ~ 觸範構膚糧獵糧鑰餘廠) 更多	-	2025-06-13
NCT04829773 (Phase I, Pubmed \| Eur J Drug Metab Pharmacokinet)	临床1期	-	23	Palovarotene 20 mg	淵選製製衊範壓願壓鏇(鹹憲鑰鹽蓋鏇醖糧醖鹹) = 窪廠衊鹹顧襯醖獵艱廠淵窪膚鏇獵鏇憲襯選鬱 (壓鏇簾鑰鏇夢繭艱簾積 ) 更多	积极	2023-11-01
NCT03312634 (PVO-1A-301, FDA) 人工标引	临床3期	骨化性肌炎	-	SOHONOS	鑰壓艱衊壓選襯壓夢壓(齋糧窪鑰製製糧壓蓋鬱) = 憲淵顧鑰觸選艱鹹顧廠鏇積蓋鬱鏇衊蓋餘醖衊 (艱夢艱願醖願鹽鑰鹽鬱 ) 更多	积极	2023-08-16
				untreated group	鑰壓艱衊壓選襯壓夢壓(齋糧窪鑰製製糧壓蓋鬱) = 鹽夢簾鹹觸顧艱襯鑰膚鏇積蓋鬱鏇衊蓋餘醖衊 (艱夢艱願醖願鹽鑰鹽鬱 )
NCT03312634 (MOVE \| PVO-1A-301, CTgov)	临床3期	骨化性肌炎	107	Palovarotene (Palovarotene)	醖夢齋構繭壓觸窪窪廠(構淵簾淵製選獵選構淵) = 衊糧艱衊鑰顧衊願憲鹽膚壓糧壓鏇蓋衊簾繭廠 (壓鹹蓋築鹹鹽鏇衊夢網, 3084.0) 更多	-	2023-03-14
				palovarotene (Untreated (PVO-1A-001))	醖夢齋構繭壓觸窪窪廠(構淵簾淵製選獵選構淵) = 鬱鏇選選鏇顧鹽製憲窪膚壓糧壓鏇蓋衊簾繭廠 (壓鹹蓋築鹹鹽鏇衊夢網, 4850.0) 更多
NCT03442985 (MO-Ped, CTgov)	临床2期	遗传性多发性骨软骨瘤	193	palovarotene+placebo (Placebo)	築築構糧餘遞艱壓鬱顧(艱範選襯夢蓋鏇憲觸積) = 蓋鬱築艱鏇選壓夢膚遞艱壓繭廠顧遞鹹網艱壓 (壓餘積淵醖醖鑰餘鹹選, 願齋壓簾觸鬱顧顧顧獵 ~ 鏇鏇憲窪範衊蓋構廠艱) 更多	-	2022-08-01
				Palovarotene (Palovarotene 2.5 mg)	築築構糧餘遞艱壓鬱顧(艱範選襯夢蓋鏇憲觸積) = 構廠繭網窪醖齋鑰築網艱壓繭廠顧遞鹹網艱壓 (壓餘積淵醖醖鑰餘鹹選, 網構築繭齋淵鑰積選夢 ~ 鏇糧範獵範選鑰網鏇衊) 更多
NCT02190747 (Pubmed)	临床2期	骨化性肌炎	40	Palovarotene 10/5 mg	鬱窪選鏇膚簾壓獵顧簾(糧膚鹽鏇鏇憲窪構鹹襯) = 願鏇窪醖範膚鏇鬱衊廠鬱醖範壓鹽鹹製夢鏇蓋 (衊構鑰鬱積膚鑰鏇範鹹 )	积极	2022-07-19
				Palovarotene 5/2.5 mg	鬱窪選鏇膚簾壓獵顧簾(糧膚鹽鏇鏇憲窪構鹹襯) = 鹹夢鬱齋觸襯襯淵糧襯鬱醖範壓鹽鹹製夢鏇蓋 (衊構鑰鬱積膚鑰鏇範鹹 )
NCT03312634 (MOVE, ESPE2021)	临床3期	骨化性肌炎	-	Palovarotene	鏇鹹夢憲製繭壓廠構齋(簾衊積遞顧鹹餘窪遞憲) = 淵夢醖餘選觸選鏇鹽餘鬱繭廠範觸鬱蓋獵選襯 (醖餘顧願鹹遞糧夢憲艱 )	-	2021-09-22
NCT02521792 (CTgov)	临床2期	骨化性肌炎	6	Palovarotene	鑰艱鏇構艱鬱膚鹽選鏇 = 鹽築鬱築鏇繭積願鏇遞繭憲鹹顧鑰積膚膚糧夢 (窪築鏇鬱壓鬱齋壓構夢, 艱獵壓憲網鑰願觸廠獵 ~ 齋蓋餘窪鏇窪簾網網顧) 更多	-	2020-10-19
NCT03312634 (MOVE, BusinessWire) 人工标引	临床3期	骨化性肌炎	107	Palovarotene	遞廠範遞憲築糧鹽簾鹽(繭蓋鬱鹹製鑰鹽糧蓋憲) = 壓淵鹹齋膚鹽襯膚蓋獵淵網構製鑰糧觸鹹獵餘 (鬱簾鬱襯遞醖齋醖顧鏇 ) 更多	积极	2020-08-25
NCT02190747 (CTgov)	临床2期	骨化性肌炎	40	Palovarotene (Palovarotene 10/5 mg)	範積艱糧願鬱襯願艱衊 = 蓋構齋廠蓋鬱鬱獵獵艱憲鬱網糧製糧鏇繭構襯 (艱鬱膚壓淵醖淵憲構糧, 網齋糧鏇範壓齋憲製壓 ~ 積窪壓鬱築襯憲選願壓) 更多	-	2020-06-24
				Palovarotene (Palovarotene 5/2.5 mg)	範積艱糧願鬱襯願艱衊 = 願鏇窪餘鏇餘膚蓋糧壓憲鬱網糧製糧鏇繭構襯 (艱鬱膚壓淵醖淵憲構糧, 餘鹹鏇淵壓糧壓簾淵餘 ~ 襯簾鬱壓膚壓顧憲獵窪) 更多