Palovarotene

在医学史上，出现过这样一种奇怪的杀手，没有血液，没有病毒，却能“杀死”一个人。它不是细菌，也不是癌症，而是身体内部那记似乎不曾被关注的奇怪转变——肌肉变成硬邦邦的骨头，身体仿佛一个无声的囚笼，将人慢慢封死。这个杀手的名字叫做进行性骨化性纤维发育不良（FOP），但它的悲剧故事其实更像一场“自我杀死”的悲剧，而背后隐藏的科技和伦理手段令人思索。 哈里·雷蒙德·伊斯特拉克，正是这个悲剧典型的代表。他不到四十岁时就死了，不因为意外，不因为车祸，也不因疾病，而是因为自己的身体“反叛”自己。那副骨架，逐步吞噬了肌肉和韧带，把软组织变成硬邦邦的骨头，最终让他变得无法行动、呼吸都成问题。其实，哈里的骨头变得密不可分，就像身体内部有个“自己杀自己”的过程；他的一生被“骨头爆炸式涨长”所定义。这种疾病的根源，就是遗传基因突变引发的“异化”——一次细微的基因改变，却带来了压倒性死亡威胁。 这个故事的意义，不在于哈里的孤例，而在于我们对科学的追求。近年来，治疗这种死亡快车似的疾病，似乎变成了“只闻楼梯响，不见人下来”的遥望。2023年，科学界动用了最前沿的技术——CRISPR基因编辑，试图“瞄准”那一段突变的基因，为未来突破隐约亮起一丝希望。宾夕法尼亚和哈佛的研究团队在动物模型上实现了基因“修复”，用技术还原“正常”基因的模样。这能带来转机吗？或许，不能保了哈里一个人的命，却在告诉我们：科学的每一次试验，都像咬紧的牙关，没有半点妥协。 与此同时，让人振奋又困惑的，是药物研发的步伐。Palovarotene，这个名字听着像个手工艺品，却成为治疗FOP的第一把“钥匙”。它于2023年获得美国FDA的批准，意味着这一药物在法律上得到了“认可”。但批准的背后，是一个或许令人不满意的结果：治疗可以减少一半的新骨形成，却无法逆转已经涨起来的骨质。这让人不得不怀疑，药物的目标到底是什么？仅仅是延缓，还是想制造一种“等待死亡的缓冲区”。价格上看，年治疗费用高达六十万美元。这是什么逻辑？用一份高昂的账单换来一份可能延续生命的希望，无疑是资本与医药的战场搏杀。 到了2024年，另一个新兵加入破局阵营——ACVR1抗体疗法。Regeneron推出的单克隆抗体，还在临床试验阶段。在健康人群中试验安全性，未来进行FOP患者临床。能否成为真正的“救命稻草”？这要比起前两者，更像是在“试水”。没有真实数据，没有突破的消息，只剩下“期待”两字。这种投入和产出之间的拉锯，让人觉得，科学奔跑的背后，更多的还是资本的喷涌。 站在外观的科学光环之下，我们可以联想起，现代医学似乎进入一种“半封锁”状态。能看得见的希望都在实验室里蹦跶，真正用得上的疗法还没走出动物模型。甚至连“想象”的空间都被 finances（财务）封死。为什么医药界把正常人的生命变成了利润的游戏？为什么“打破基因的魔咒”还如此遥远？这不是低估科技，而是对资本的盲目信仰。它告诉我们：当生命的价值被按几个数字算账时，一切都变得荒谬。 一个患者的命运，几乎被一个基因突变和几瓶“显得奇怪的药”所决定。就像哈里那样，他的全身肌肉变成了骨头，身体逐渐成为“自己亲手封死的牢笼”。但这背后，是科研的脚步变得犹豫不决，是“创新”变成了“试错”。科学既是救命的钥匙，也是折磨人的魔咒。它在努力“解决难题”的过程中，把患者的命运变得不可掌控。还真有点像生活的写照：我们苦苦追寻的自由和希望，似乎总被现实的铁链束缚着。 相比起过去“束手无策”的无助，现在的科技倒像在说：“我还在试。”然而，试的代价不光是时间和资金，更在于活生生的生命。科学给出的“希望清单”里，没有一项能挡得住时间的侵蚀，也没有一项能保证完全治愈。这不是科学的失败，是它始终无法突破的伦理底线：到底是谁在牺牲？到底是谁在等待？那个被“自我骨化”的人，反映的其实是整个社会的心态——我们拼命追逐希望，却忍不住怀疑：这个希望能排除死神的阴影，实际上还有多大的余地。 阅读到这里，不能不问：这个疾病的研究，挥霍的投石都在追求什么？是“延长生命”还是“延迟死亡”？带着这种疑问，你会发现，科学是在推着人类向未知推逼的同时，也像变成了某种“情感的陷阱”。它让你相信，科技能让你“长命百岁”，但它也巧妙地隐藏了一个事实：在这场看似“救赎”的竞赛中，我们都在被“看不见的手”拉扯。 在未来的道路上，我们还得问自己：真正的希望，是科技带来的奇迹，还是我们自己要学会接受那渐行渐远的归宿。没人能保证每一次努力都能换来奇迹，每一份最新的科研成果，都可能只是在撬动即将爆破的生命盒子。从哈里的死，到今天的药物和基因疗法，逻辑都在指向： 医学的进步越来越快，但抵抗死亡的道路，包括道德、经济、社会层面的考验，却远远没有跟上。 科学似乎变得像“追梦的快车”，不管愿不愿意，终究要直面一件事：生命的限度和无奈。 看完这一切，你是否也想问：我们在求助科技的同时，是不是也轻易忘记了那份，更需要尊重和接纳的生命本质？避免让“希望”变成一种包裹着空洞和疯狂的幻想——我相信，最不想被“骨头杀死”的，是活在心底那份对生命最的尊重和坚守。 结尾只留一句话：愿我们都醒醒，别让科学变成“自我毁灭的工具”。

在现代药物研发中，“一日一次、低剂量、高安全性”常被视为口服药物设计的理想目标。 然而，Jnana Therapeutics的Dean G Brown近期发表于《药物化学杂志》的综述文章通过对2020至2024年间美国FDA批准的104种小分子口服药物进行系统性分析，揭示出现实中药物的真实面貌远比我们想象中更加多样与复杂。 该研究从剂量方案、药代动力学特性、安全性特征、代谢行为及化学结构等多个维度展开剖析，为药物研发者提供了超越传统教条的宝贵视角与数据支持。 剂量方案：并非所有药物都一日一次 在剂量方案方面，尽管一日一次（QD）仍是主流，占所分析药物的67%，但仍有28%的药物采用一日两次（BID）给药，4%采用一日三次（TID），甚至有一种药物托沃拉非尼（Tovorafenib）采用每周一次的方案。 这一数据清晰地表明，并非所有成功的口服药物都必须满足QD给药的苛刻标准。 2020-2024FDA批准获批药物剂量方案统计 进一步分析发现，首创药物（FIC）与孤儿药（Orphan）中采用BID或TID方案的比例显著更高。具体而言，50%的首创药物采用BID/TID方案，而非首创药物中这一比例仅为19%；在孤儿药中，BID/TID比例为41%，而非孤儿药中仅为20%。 获批首创药物或孤儿药剂量方案统计 这一现象反映出在治疗需求迫切、患者群体有限或机制全新的疾病领域中，临床更倾向于接受更频繁的给药方案以换取疗效的突破。 剂量分析还显示，首创药物的中位日剂量为200毫克，显著高于非首创药物的122毫克；孤儿药的中位日剂量同样为200毫克，远高于非孤儿药的50毫克。 这些数据说明，在特定临床背景下，较高的剂量与较频繁的服药方式仍具有其合理性与可接受性。 药代动力学：高蛋白结合与高清除率并存 对药物代谢动力学参数的深入分析进一步揭示了现代口服药物的多样性特征。这些药物的中位血药浓度峰值（Cmax）为500 ng/mL，中位药时曲线下面积（AUC）为3769 ng·h/mL，中位分布容积为235 L，中位清除率为19 L/h，中位半衰期为14.8小时。这些参数为早期药物研发中的目标设定提供了有价值的参考基准。 表. 获批药物人体的药代动力学性质 特别引人注目的是血浆蛋白结合率的数据：高达58%的药物血浆蛋白结合率超过95%，其中29%更超过99%。尽管高蛋白结合在传统观点中可能被视为限制因素，但现实中并未阻碍这些药物的成功上市。 获批药物, 组合物及活性代谢物的人血浆蛋白结合率统计 更有若干药物展现出“非典型”药代行为，如沙诺美林（Xanomeline）的口服生物利用度仅为1%，清除率高达1950 L/h；奥扎莫德（Ozanimod）和加奈索酮（Ganaxolone）的清除率也分别达到192 L/h与430 L/h。 另一个值得关注的例子是索格列净（Sotagliflozin），其清除率为300 L/h。这些案例共同提示，即使某些药代参数偏离传统理想范围，只要在目标疾病中展现出足够疗效与可控的安全性，药物仍可能获得监管机构的批准。 安全警示：黑框警告与禁忌症不容忽视 在安全性方面，分析显示有22%的药物附带有黑框警告，42%列有禁忌症，16%存在QT间期延长相关警示。若按治疗领域细分，神经科学类药物中带有黑框警告的比例为28%，心血管药物、自身免疫药物和肾脏疾病药物中也占有较高比例，而肿瘤药物中这一比例为14%。 带有黑框警告的药物在各治疗领域中的占比 常见的黑框警告内容涵盖心血管风险、胚胎-胎儿毒性、自杀倾向及严重感染等。这一现象并不令人意外，因为这些领域往往作用机制新颖、靶点复杂，风险-获益比的评估标准也不同于常见慢性病药物。 与此同时，药物-药物相互作用（DDI）也是临床使用中需高度关注的问题。其中，CYP3A4是最常涉及的代谢酶，62种药物提示与其诱导剂存在相互作用，48种提示与抑制剂合用需谨慎，30种药物自身是CYP3A4的底物。 获批药物的主要代谢酶 此外，P-gp和BCRP等转运蛋白相关的DDI也较为常见，分别涉及22种和12种药物。尽管广泛的DDI可能限制部分药物的使用场景，但在缺乏替代疗法的疾病中，此类风险仍可通过临床监测与管理得以控制。 活性代谢物：隐藏在体内的“第二战场” 活性代谢物的普遍存在是另一个值得深入探讨的议题。在所分析的104种药物中，至少有14种会在体内转化为具有药理活性的代谢产物。 其中，N-脱烷基化是常见的代谢路径，如司美替尼（Selumetinib）通过CYP3A4代谢生成N-去甲基司美替尼，尽管其在血浆中的水平不足母药的10%，但其药理活性更强，贡献了21-35%的总药理活性； 瑞普替尼（Ripretinib）在CYP3A4、CYP2C8和CYP2D6作用下失去N-甲基生成DP-5439，其活性与母药相当；莫博赛替尼（Mobocertinib）和英菲格拉替尼（Infigratinib）也通过类似途径生成多个活性代谢物。 N脱烷基生成活性产物的药物实例 非N-脱烷基化途径同样值得关注。菲啶硝唑（Fexinidazole）通过硫原子的单氧化和双氧化生成M1和M2两个活性代谢物，其AUC值分别是母药的11倍和34倍； 阿伐可泮（Avacopan）通过对位芳香甲基的CYP介导羟基化生成活性代谢物；阿布昔替尼（Abrocitinib）在丙基侧链上发生氧化生成两个活性代谢物。 原型药物及它们的活性代谢产物 非典型化学结构：挑战传统认知 从药物化学的角度来看，本综述中出现的多种“非典型”化学结构也挑战了传统药物化学中的某些教条认知。 例如，来那卡帕韦（Lenacapavir）分子中的炔烃结构，帕罗瓦罗汀（Palovarotene）中的苯乙烯片段，以及若干药物中出现的N–O键（如吉维诺司他（Givinostat）中的羟肟酸）、芳香溴、硝基（尼夫替尼（Nifurtimox）、奥匹卡朋（Opicapone））及N-氧化物（菲啶硝唑、阿里莫洛）等，在过去可能被视为具有代谢不稳定性或化学反应性风险的结构。 获批分子中存在的传统分子设计中不受欢迎的结构片段 然而，它们在实际应用中仍成功获批，说明任何官能团的安全性都与其所处的整体化学环境密切相关，不应被孤立判断。特别值得注意的是，某些官能团如硝基在尼夫替尼中本身就是其抗寄生虫作用机制的核心部分。 设计原则：打破教条，拥抱多样性 综合以上分析，作者提出两项核心建议： 其一，应避免制定过于僵化的候选药物标准，以免将那些具有一定非典型特性、却可能为患者带来重大收益的化合物过早淘汰。现实中，高剂量（39%的药物日剂量超过300毫克）、高蛋白结合、低口服生物利用度、复杂代谢特征乃至一定的安全性风险，都未阻止这些药物最终成功上市。 其二，药物化学家应掌握基本的人体药代预测与剂量估算方法，包括异速缩放（如从大鼠到人的清除率推算）、体外-体内外推（如基于肝微粒体数据预测体内清除率）、目标受体覆盖分析（如IC50、IC75、IC90对应的游离药物浓度）等，从而能够在项目早期对化合物的开发潜力做出科学评估，而非依赖于“这永远成不了药”的直觉判断。 如今，一些公开可用的计算工具如Molmatinf的“药物化学工具箱”等PK预测工具，也为早期评估提供了便利。 结论：多样性是创新的土壤 总而言之，这篇综述通过对近年获批口服药物的全景式分析，深刻揭示出成功药物的特征具有显著的多样性，无法用单一标准简单界定。在104种药物中，42种为首创药物，59种为孤儿药，凸显了小分子药物在解决未满足临床需求中的持续创新潜力。 对药物研发者而言，这份分析既是一面镜子，反射出现实中药物的真实面貌；也是一把钥匙，鼓励我们在坚持科学原则的同时，保持结构的开放性与思维的批判性，避免被过于僵化的教条所束缚。 正如作者所言，在未来的药物发现之旅中，我们或许应当少问“这能成为药吗？”，而多思考“为什么不能？”，以此推动更多真正改变患者生命的创新疗法走向临床。 点击下方“阅读原文”获取文章来源。 封面图片: renejix.com 我们已经建立了医药交流群，群里有各大著名企业和重点高校的研究人员。大家可以一起讨论医药热点，分享经验，共同进步。想加入的话，扫码或添加小编微信（VX：YYSL1101），拉您进群！ 推文用于传递知识，如因版权等有疑问，请于本文刊发30日内联系医药速览。 原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。 ©2021 医药速览 保留所有权利 往期链接 “小小疫苗”养成记 | 医药公司管线盘点  人人学懂免疫学| 人人学懂免疫学（语音版） 综述文章解读 | 文献略读 | 医学科普|医药前沿笔记 PROTAC技术| 抗体药物| 抗体药物偶联-ADC 核酸疫苗 | CAR技术| 化学生物学 温馨提示 医药速览公众号目前已经有近12个交流群（好学，有趣且奔波于医药圈人才聚集于此）。进群请扫描上方二维码，备注“姓名/昵称-企业/高校-具体研究领域/专业”，此群仅为科研交流群，非诚勿扰。 简单操作即可星标⭐️医药速览，第一时间收到我们的推送 ①点击标题下方“医药速览”   ②至右上角“...”  ③点击“设为星标