Palovarotene

摘要：随着COVID-19大流行的结束，美国食品药品监督管理局（FDA）在2023年批准了55种新药，这一数字与过去五年授权的数量一致（平均每年53种）。因此，2023年在所有系列中是继2018年（59项批准）之后的第二大年度FDA收获。单克隆抗体（mAbs）继续是批准数量最多的药物类别，特别地，有12种获批，这个数字使其成为这一类别中最突出的一年。与2022年一样，2023年有五种蛋白质/酶获批。然而，没有抗体-药物偶联物（ADCs）被投放市场。关于TIDES（肽和寡核苷酸），2023年证明是一个壮观的年份，共有九项批准，分别对应五种肽和四种寡核苷酸。天然产物继续是药物开发的最佳灵感来源，市场上有10个新产品。今年收获的三种药物是聚乙二醇化的，这可能表明聚乙二醇化作为增加药物半衰期的方法在2013年peginesatide撤出市场后正在回归。遵循近年来的趋势，2023年授权了两种双特异性药物。与前几年一样，大多数药物中都含有氟和/或N-芳香杂环。在此，基于它们的化学结构，专门分析了FDA在2023年批准的55种新药。它们被分类如下：生物制剂（抗体、蛋白质/酶）；TIDES（肽和寡核苷酸）；组合药物；聚乙二醇化药物；天然产物；氮芳香杂环；含氟分子；以及其他小分子。 1.分析 一年前，在COVID-19大流行之后，我们开始了一种新的“常态”。幸运的是，今年（2023年），我们可以确认这样一种情况：在许多国家，这种疾病像流感一样被治疗，而流感每年也会导致全球大量死亡。大流行的一个重要成果是确立了mRNA技术，用于开发其他疾病（如癌症）的疫苗。这一进展伴随着寡核苷酸作为新化学实体（NCE）药物的初步崛起，可能表明制药行业在核苷酸方面正在进入一个新时代。 2023年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了55种新药。这是继2018年59项批准之后的第二高数量。今年的数字回应了去年我们分析2022年FDA授权的37种药物时提出的一个问题。与前几年[2018年接受59种药物，2019年48种，2020年53种，2021年50种]相比，这个相对较低的数字可以被视为暂时的故障，而不是COVID-19大流行的结果。事实上，大流行加强了制药行业，正如批准的大量药物和在管道中的药物所显示的。 今年批准的55种药物分为17种生物制剂（2018年、2019年、2020年、2021年和2022年分别为17、10、13、14和15）、9种TIDES（2023年为5种肽和4种寡核苷酸，而2018年为1和3；2019年和2020年为3和2；2021年为8和2；2022年为4和1），以及29种所谓的小分子，总共38种NCEs（TIDES和小分子）（图1）。在生物制剂和NCEs的分布中，2023年可以被视为一个标准年份，有17种生物制剂，而过去五年的平均数为14，38种NCEs，而同一时期平均为36。2023年，生物制剂占所有药物的30%，而在过去五年中，这个数字大约为28%（总共247种药物中的69种生物制剂）。此外，生物制品评估和研究中心（CBER）在2023年增加了22项新的生物制品许可申请批准，几乎是2021年（13）和2022年（12）注册的两倍，包括几种疫苗，用于呼吸道合胞病毒、基孔肯雅病毒、脑膜炎球菌A、B、C、W和Y等。 在此，基于它们的化学结构，专门分析了FDA在2023年批准的55种新药。为了保持手稿的流畅性，我们尽量减少了参考文献的数量。更多信息可以在参考文献[1]中获得。 图1. FDA在过去25年批准的药物（新化学实体和生物制剂）。经参考文献[2]许可改编。版权所有2023年，版权属于MDPI。 2.讨论  表1显示了2023年批准的17种生物制剂，其中12种是单克隆抗体（mAbs），这代表了这类药物最好的一年，5种是酶/蛋白质（表1）。 关于生物制剂，并且遵循近年来的趋势，2023年见证了两种双特异性mAbs的批准。这些药物可以同时结合一个抗原上的两个不同的表位或两个不同的抗原。在这方面，glofitamab-gxbm（ColumviTM），一种双特异性CD20导向的CD3 T细胞参与剂，以及elranatamab（ElrexfioTM），它针对BCMA（多发性骨髓瘤细胞上的蛋白质）和CD3（免疫系统T细胞上的蛋白质）的授权。2022年，有三种批准的生物制剂显示了双特异性[telistamab-cqyv（TecvayliTM）、faricimab-svoa（VabysmoTM）和tebentafusp-tebn（KimmtrakTM）]，而2021年只有一种被批准[amivantamab-vmjw（RybrevantTM）]，2018年[emicizumab（HemlibraTM）]和2014年[blinatumomab（BlincytoTM）]。 去年，我们强调了围绕阿杜卡努单抗-avwa（AduhelmTM）的争议，该药于2021年获批用于治疗阿尔茨海默病，但其有效性受到讨论。在2023年，勒卡尼单抗（LeqembiTM）已获批针对相同目标。这种药物由Biogen开发——与生产阿杜卡努单抗-avwa的公司相同——并与卫材公司联合开发。 mAbs继续是获批最多的药物类别，占今年FDA批准的所有药物的22%（12/55）。在2022年，这些药物占24%（9/37）。与往年一样，癌症是mAbs的主要靶点。然而，延续前几年的趋势，mAbs已获批用于其他靶点，如阿尔茨海默病、牛皮癣、呼吸道合胞病毒、溃疡性结肠炎和重症肌无力，从而扩大了这些具有挑战性药物的应用范围。 2023年在抗体-药物偶联物（ADCs）批准方面打破了连续性，因为没有一个获得授权，这与前几年多达14种此类药物获得FDA批准的情况形成对比。 今年，三种酶替代疗法获得了绿灯。Velmanase（LamzedeTM）是首个获批用于治疗α-甘露糖苷病非中枢神经系统表现的疗法。Pegunigalsidase alfa（ElfabrioTM）是一种聚乙二醇化、交联、化学修饰的重组人α-半乳糖苷酶A酶，用于治疗法布里病。最后，Cipaglucosidase alfa atga（PombilitiTM）为治疗庞贝病提供了α-葡萄糖苷酶的外源性来源。 TIDES（寡核苷酸和肽），尽管它们属于化学实体类别，但通常显示出与生物制剂类似的结构复杂性。TIDES是化学合成的，其特征和监管机构允许的杂质概况与小分子所需的相似，从而使其进入市场成为一个真正的挑战。2023年，九种TIDES（五种肽和四种寡核苷酸）已获批，占今年授权的所有药物的16%（9/55）——与2022年（15%）几乎相同（5/37）——从而强化了这些药物的重要性。按照我们这些年度报告的惯例，我们将具有高氨基酸或肽键存在的肽模拟物视为肽。 在过去几年中，FDA和其他监管机构批准的肽呈现出双重趋势。一方面，已经授权大型线性肽，含有30多个氨基酸，其最佳代表是2022年批准的tirzepatide（MounjaroTM），用于治疗2型糖尿病和肥胖症。另一方面，通常含有非蛋白质氨基酸的中等大小的环肽。在这两种情况下，都有脂肪酸或/和聚乙二醇（PEG）结构单元以增加药物的半衰期。2023年，批准了三种具有这些特点的环肽。 Zilucoplan（ZilbrysqTM）（图2）被推荐用于治疗成年抗乙酰胆碱受体抗体阳性的重症肌无力患者。Zilucoplan结合到蛋白质补体成分5（C5）并抑制其裂解成两个片段。它是一个侧链到侧链同源二聚环肽，主骨架由15个氨基酸组成，全部为L-构型。环状结构位于N-末端部分，位于Lys和Asp残基的侧链之间。C-末端部分的一个Lys残基带有一个大PEG和脂肪结构（棕榈酸）的侧链，通过γ-Glu残基连接。通过γ-Glu残基连接的脂肪酸组合以延长体内半衰期，在其他肽中也有存在，包括liraglutide、semaglutide和tirzepatide，它们都是近年来批准的。Zilucoplan的骨架包含几种非蛋白质氨基酸，如NMe-Asp、叔丁基甘氨酸或叔亮氨酸、aza色氨酸和环己基甘氨酸。N-末端被酰化，C-末端是一个自由羧基。 图2. Zilucoplan的结构（蓝色，非蛋白质氨基酸；红色，γ-酰胺键）。 Motixafortide（AphexdaTM）（图3）已获批用于治疗多发性骨髓瘤。它是一种造血干细胞动员剂和CXCR4拮抗剂。Motixafortide是由两个Cys残基之间的二硫键形成的14氨基酸环异源二聚肽。它是一个阳离子肽，含有四个Arg和两个Lys残基。此外，它还含有两个Cit残基和一个萘基丙氨酸。N-末端以p-氟苯甲酰形式存在，C-末端被酰胺化。 图3. Motixafortide的结构。 Rezzayo（RezafunginTM）（图4）是一种抗真菌药物，属于棘白菌素家族，用于治疗念珠菌血症和侵袭性念珠菌病。它是一个半合成的六肽侧链，尾部是一个同源二聚环肽。它是一个高度羟基化的肽，除了含有两个Thr残基外，还含有羟脯氨酸（2）、羟鸟氨酸和羟基酪氨酸残基。Orn衍生物的侧链含有一个胆碱基团。环由羟脯氨酸的C-末端和Orn的δ-氨基形成。N-氨基以戊氧基苯基苯甲酰胺的形式存在。 图4. Rezzayo的结构。 Trofinetide (DaybueTM)（图5）是一种口服三肽，包含两种蛋白质氨基酸，甘氨酸(Gly)和谷氨酸(Glu)，以及α-甲基脯氨酸的一个残基，用于治疗雷特综合征。它是胰岛素样生长因子1蛋白N末端三肽(Gly-Pro-Glu)的甲基化类似物。 图5. Trofinetide的结构。 延续去年的趋势，今年批准了一种用于前列腺癌正电子发射断层扫描（PET）成像的放射性药物。Flotufolastat F-18 (PoslumaTM)（图6）是第四个获批的靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA）的PET成像药物，继2022年的镥(177Lu) vipivotide tetraxetan (PluvictoTM)，2021年的piflufolastat F-18 (PylarifyTM)，以及2020年的Ga-68 PSMA-1。 图6. Flotufolastat F-18的结构。 Flotufolastat F-18的化学结构与之前基于Glu和Lys的尿素的PSMA靶向药物不同。在今年的药物中，尿素由两个Glu残基的α-氨基形成，这些残基连接到一个DOTAGA复合物，该复合物与非放射性的Ga和放射性的F-18通过一个由四个残基组成的连接链共价结合到硅基团上：D-Orn、D-Lys、琥珀酸和D-二氨基丙酸（Dap）。 随着今年FDA批准了四种基于寡核苷酸的药物，现在共有19种此类药物可用，其中16种自2016年以来出现，标志着寡核苷酸作为药物的新时代。 Nedosiran (RivflozaTM)（图7）被推荐用于治疗原发性高草酸尿症。它是一种双链小干扰RNA（siRNA），包含四个N-乙酰-D-半乳糖胺（GalNAc）残基，负责在肝细胞中靶向乳酸脱氢酶A（LDHA）。Nedosiran由正义链和反义链中的36个和22个核糖核苷酸组成。它总共有六个硫代磷酸键。 图7. Nedosiran的结构。 除了GalNAc残基外，Nedosiran还含有19个2'-F-核糖核苷酸以提高双链的稳定性。其余的核糖核苷酸是2'-甲氧基。 2023年批准的其他寡核苷酸是单链反义寡核苷酸。Tofersen (QalsodyTM)（图8）用于治疗肌萎缩侧索硬化症（ALS）。它包含15个硫代磷酸键，由20个核苷酸组成：10个甲氧乙氧和10个脱氧核苷酸。 图8. Tofersen的结构。 Eplontersen (WainuaTM)（图9）适用于治疗转甲状腺素介导的淀粉样变性。它包含11个硫代磷酸键；同样由20个核苷酸组成（10个甲氧乙氧和10个脱氧核苷酸）；并以三价N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）[增强稳定化学（ESC）]结尾，这促进了药物通过肝细胞的结合和内化。这种系统存在于许多最近上市的寡核苷酸中。 图9. Eplontersen的结构。 最后，Avacincaptad pegol (IzervayTM)（图10）被推荐用于治疗年龄相关性黄斑变性。这个包含39个核苷酸的修饰型寡核苷酸适配体，采用了一个倒置的胸腺嘧啶核苷酸来封闭3'端，2'-氟(21)，以及O-甲基(14)修饰的核苷酸，连同羟基核苷酸(3)。它以两条PEG链终止，每条含有大约485个单元。这些修饰延长了药物在体内的半衰期。Avacincaptad pegol 作为一种针对补体C5的化学抗体发挥作用，并抑制补体C5裂解为其两个片段——这与今年也获批的肽类药物zilucoplan的作用机制相似。 图10. Avacincaptad pegol的结构。 今年，FDA还批准了三种含有一种以上活性药物成分(API)的药物。XacduroTM（图11）含有舒巴坦和杜洛巴坦，用于治疗由鲍曼不动杆菌-钙乙酸复合体引起的细菌性肺炎。舒巴坦是一种β-内酰胺类抗菌药物和β-内酰胺酶抑制剂，杜洛巴坦是一种β-内酰胺酶抑制剂。 图11. Xacduro IM中包含的舒巴坦和杜洛巴坦的结构。 舒巴坦最初于1986年获批，并且已经与安吡西林联合使用。PaxlovidTM（图12）含有奈玛特韦和利托那韦，已正式获批用于治疗轻至中度COVID-19，以避免病情发展为重症。这种药物已经在2021年和2022年在美国及其他国家分别获得了紧急授权，用于此目的。关于其有效性以及最有可能对这种治疗敏感的COVID-19变体，一直存在一些争议。 图12. PaxlovidTM中包含的奈玛特韦和利托那韦的结构。 奈玛特韦是一种蛋白酶抑制剂，用作抗病毒药物。利托那韦（NorvirTM）于1996年获批，也是一种蛋白酶抑制剂，作为抗逆转录病毒药物与其他药物联合使用，用于治疗HIV/AIDS和丙型肝炎等。2014年和2015年，利托那韦、奥比他斯韦和帕利他普韦与达沙布韦或利巴韦林联合使用，被批准用于治疗丙型肝炎病毒。在PaxlovidTM中，利托那韦通过抑制细胞色素酶的代谢减慢了奈玛特韦的代谢，从而加强了奈玛特韦的作用，后者是主药。DefencathTM（图13）含有牛磺赖氨酸，一种噻嗪啉类抗菌化合物，以及肝素，一种抗凝血的糖胺聚糖聚合物。它被用作中心静脉导管灌注的导管锁定溶液。牛磺赖氨酸源自牛磺酸，这是一种内源性氨基酸。 图13. DefencathTM中包含的牛磺赖氨酸和肝素的结构。 2016年至2023年间，FDA共批准了22种组合药物。这个数字说明了这种策略在药物发现中的重要性，它经常利用监管机构已经批准的“旧”药物。 天然产物是开发新药的最重要灵感来源之一。除了上述的生物制剂、TIDES、舒巴坦、牛磺赖氨酸和肝素，今年FDA批准的另外六种药物在天然产物领域找到了它们的根源。 Bexagliflozin (BrenzavvyTM) 和 Sotagliflozin (InpefaTM)（图14）是两种相关的钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂。 图14. Bexagliflozin和Sotagliflozin的结构。 前者已被授权用于与运动和相应的饮食结合，改善2型糖尿病成人的血糖控制。相比之下，Sotagliflozin仅在今年获得FDA批准，用于降低心力衰竭死亡风险。然而，在欧洲，Sotagliflozin（ZynquistaTM）在2019年被批准用于治疗1型糖尿病，但在2022年被撤回。FDA拒绝了将其与胰岛素联合用于治疗1型糖尿病的批准。 Zuranolone (ZurzuvaeTM)和Agamree (VamoroloneTM)（图15）属于类固醇家族，分别被批准用于治疗产后抑郁症和杜氏肌营养不良症。 白桦三萜（FilsuvezTM）（图14）可以被视为典型的天然产物药物，因为它们是由五环三萜混合物组成的植物药物质：波杜林（72-88%）、羽扇豆醇（2.4-5.7%）、白桦酸（2.6-4.2%）、赤藓糖醇（0.5-1.2%）和齐墩果酸（0.3-0.8%）。它们用于局部凝胶，指示用于治疗伴有连接性和营养不良性表皮松解症（JEB和DEB）的部分厚度伤口。这是首次批准用于与JEB相关的伤口治疗，JEB被认为是一种罕见病。 Omaveloxolone (SkyclarysTM)（图14）被推荐用于治疗弗里德希共济失调症。FDA已授予Omaveloxolone孤儿药、快速通道、优先审评和罕见儿科疾病指定。 图15. Zuranolone、Agamree、Betulin（桦木三萜的主要成分）和Omaveloxolone的结构。 类固醇和三萜是最重要的基于小分子的药物类别，这一点从它们年复一年的批准情况中可以看出。 每年，我们都强调氟（F）在药物发现领域的重要性，2023年也不例外。因此，除了两种肽（Motixafortide和Flotufolastat F-18）、两种寡核苷酸（Nedosiran和Avacincaptad pegol）、作为PaxlovidTM一部分的Nirmatrelvir以及Omaveloxolone之外，还有八种含有氟的活性药物成分（API）获得了批准。因此，25%（14/55）的所有获批药物含有氟，如果从计算中排除生物制剂，这个数字上升到37%（14/38）。 可能最简单的，但也是最有趣味的含氟药物之一是全氟己基辛烷（MieboTM）（图15）。这种半氟代烷烃用于治疗干眼症。氟的存在使烷烃可以作为药物。 Repotrectinib（AugtyroTM）（图15）是今年唯一获批用于治疗非小细胞肺癌的大环内酯类药物。它是一种原癌基因酪氨酸蛋白激酶ROS1和肌球蛋白受体酪氨酸激酶（TRKs）TRKA、TRKB和TRKC的抑制剂。 Lotilaner（Xdemvy IM）（图15）是一种抗寄生虫药物，用于治疗由微小螨虫Demodex寄生引起的眼睑炎症。它在一个扩展的多杂环结构中包含两个CF3基团，这是其他含氟药物的共同特征。 有三种药物含有CF3基团（图16）。Pirtobrutinib（JaypircaTM）适用于治疗套细胞淋巴瘤。它是一种布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，作用于B细胞淋巴细胞的增殖和存活。除了CF3基团外，Pirtobrutinib还含有一个F-苯基。Leniolisib（OenjaTM）是另一种激酶抑制剂，用于治疗活化的磷脂酰肌醇3激酶δ综合征。Etrasimod（VelsipityTM）是一种免疫调节剂，推荐用于治疗溃疡性结肠炎。 图16. 含氟活性药物成分的结构：全氟己基辛烷、Repotrectinib、Lotilaner、Pirtobrutinib、Leniolisib、Etrasimod、Nirogacestat和Fezolinetant。 Nirogacestat（OgsiveoTM），含有二氟苯基，是一种选择性γ-分泌酶抑制剂，用于治疗腹膜瘤。最后，Fezolinetant（VeozahTM）适用于治疗由更年期引起的血管运动症状（热潮红）。 七种含氟药物中的六种，以及Paxlovid IM中的Nirmatrelvir和Ritonavir，可以被视为扩展的多杂环化合物，其中氮（N）作为主要的杂原子。除了这九种API外，还有九种属于同一组的药物，占所有获批药物的33%（18/55）（图17）。 图17. 含氮扩展多杂环结构的药物Quizartinib、Momelotinib、Zavegepant、Gepirone、Sparsentan、Capivasertib、Iptacopan、Fruquintinib和Ritlecitinib的结构。 Quizartinib (VanflytaTM) 是这类分子的一个典型例子，适用于治疗急性髓系白血病。它是一种酪氨酸激酶抑制剂，靶向原癌基因FLT3或CD135。 Momelotinib (OjjaaraTM) 是一种用于治疗骨髓纤维化的Janus激酶抑制剂。与前一种药物一样，它在一端含有吗啉基团。 Zavegepant (ZavzpretTM) 是一种降钙素基因相关肽受体拮抗剂，适用于治疗偏头痛。 Gepirone (ExxuaTM) 是新药上市难度的一个明显例子。它最初于1986年合成，在2023年获得FDA批准用于治疗重度抑郁症之前曾三次被拒绝。Gepirone是5-HT1A受体的部分激动剂，其一种代谢物是α2-肾上腺素受体拮抗剂。 Sparsentan (FilspariTM) 是今年唯一获批的磺胺类药物，适用于治疗原发性IgA肾病。Sparsentan是内皮素和血管紧张素II受体拮抗剂。 Capivasertib (TruqapTM) 与氟维司群（FaslodexTM）联合用于治疗激素受体阳性、人表皮生长因子受体2阴性的转移性乳腺癌患者。 Iptacopan (FabhaltaTM) 是一种补体因子B抑制剂，获批用于阵发性睡眠性血红蛋白尿。 Fruquintinib (FruzaqlaTM) 是一种激酶抑制剂，适用于治疗转移性结直肠癌。 Ritlecitinib (LitfuloTM) 是一种激酶抑制剂，作用于Janus激酶3和酪氨酸激酶，用于治疗严重脱发（斑秃）。 Palovarotene (SohonosTM) 和Daprodustat (DuvroqTM)（图17）也至少含有一个N-杂环。前者适用于减少成人和儿童进行性纤维性骨化病患者新异位骨化的体积。它是一种高选择性视黄酸受体γ（RARγ）激动剂。Daprodustat是一种低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂，适用于治疗慢性肾病引起的贫血。 Elacestrant (OrserduTM)（图18）是一种雌激素受体拮抗剂，获批用于治疗乳腺癌。 图18. Palovarotene、Daprodustat和Elacestrant的结构。 3.  结论和展望  COVID-19是过去三份报告的主要内容。自COVID-19大流行宣布以来，这是第一份COVID-19缩写仅在边缘上出现的报告。2023年，它仅出现在PaxlovidTM上，该药物含有Nirmatrelvir和Ritonavir作为API，并且已由FDA正式批准用于治疗有高风险发展为严重疾病状态的个体。2022年，PaxlovidTM只获得了紧急授权。关于COVID-19的一个乐观结论是，它将继续与我们同在，但像普通流感一样，不会对大多数接种疫苗后能更好地从感染中恢复过来的人口构成重大高风险。 前几年批准的几种药物，即肽类药物Tirzepatide (MounjaroTM 和 ZepboundTM) 和 Semaglutide (OzempicTM, RybelsusTM, WegovyTM)，在2023年成为“热门话题”。虽然MounjaroTM、OzempicTM和RybelsusTM用于治疗糖尿病，但ZepboundTM和WegovyTM适用于抗击肥胖这一无声的大流行。由于在电影明星中的受欢迎程度，Semaglutide被称为“好莱坞药物”。的确，广泛的受欢迎导致了糖尿病患者缺乏Semaglutide。ZepboundTM和WegovyTM的成本大约为每周300美元，并且认为需要三年的治疗。我们相信读者会对此提出道德和伦理问题，这些问题的答案超出了本报告的目的。 与这两种药物相关的是，几种具有类似靶点的新药正在完成临床阶段，并预计将在未来几个月内获得批准。其中，我们可以引用Retatrutide，这是第一个GLP-1、GIP和GCGR受体的三重激动剂（Tirzepatide是双重激动剂（GLP-1和GIP），Semaglutide只是GLP-1激动剂），以及Mazdutide、Pemvidutide、Cagrilintide和Survodutide等。这类药物无疑将继续在未来的报告中出现。 图19显示了今年基于药物化学结构的FDA批准情况的细分。 图19. 根据化学结构分类的2023年FDA批准的药物（药物可以属于多个类别）。经参考文献许可改编。版权所有2022年，版权属于MDPI。 总体而言，2023年在新药批准（55种）方面是非凡的一年，仅次于2018年，后者批准了59种。2018年和2023年在生物制剂（17种）接受数量上共享首位。单克隆抗体（mAbs），在2023年有12项批准，再次成为获得批准最多的药物类别。两年前，我们将“2021年度药物”的荣誉称号授予了阿杜卡努单抗-avwa（AduhelmTM），这是FDA批准的第一种直接针对与阿尔茨海默病相关的生物学治疗。由于对其有效性的怀疑，它尚未在市场上巩固。然而，今年，同一家公司Biogen联合Eisai推出了勒卡尼单抗（LeqembiTM），它有相同的目标。今年没有ADC药物被加入列表，使得这些药物的可用数量稳定在14种。 再次，TIDES凭借9种新药（5种肽和4种寡核苷酸）继续成为一个重要的药物类别。值得强调的是Nedosiran（RivflozaTM），它含有58个核苷酸，具有内在的合成难度。批准的寡核苷酸数量之高为这类药物在未来几年内更多成员进入市场打开了大门。 将生物制剂和TIDES合计，共有26种药物，占所有批准药物的近50%，这对所谓的小分子药物不利，后者几年前占所有进入市场的药物的80%以上。 今年，批准了三种聚乙二醇化药物：酶聚乙二醇化加拉司德酶α（ElfabrioTM）；肽类药物Zilucoplan（ZilbrysqTM）；以及寡核苷酸药物Avacincaptad pegol（IzervayTM）。2022年，只有含有两个miniPEG侧链的肽类药物Tirzepatide（MounjaroTM）获得授权。2021年，有五种获批药物进行了聚乙二醇化。 今年的批准可能标志着聚乙二醇化药物在2013年Peginesatide撤出市场后的回归。 2022年，有四种药物显示出双特异性，2023年，两种mAbs [glofitamab-gxbm（ColumviTM）和elranatamab（ElrexfioTM）]反映了这类药物日益增长的重要性。自2014年以来，已有九种双特异性药物获得批准。组合药物的趋势类似，2023年有三项批准，与前两年的数量相似（2022年三项，2021年四项）。 天然产物，凭借10项FDA批准，继续成为药物开发的重要灵感来源。其中四种产品属于类固醇类别，这是市场上最常见的类别之一。含N-芳香杂环和含氟药物的存在仍然是一个常数，在许多情况下，同一分子中存在两种动机。 总体而言，今年的药物授权（图19）与过去两年（2022年的图20和2021年的图21）的比较显示了非常相似的分布，生物制剂和TIDES的持续增长以小分子药物为代价。这些观察结果反映了一个成熟行业的既定趋势。 图20. 类似于2022年的图19，已获得参考文献的许可。版权所有2023年，版权属于MDPI。 图21. 类似于2021年的图19，已获得参考文献的许可。版权所有2022年，MDPI。 肿瘤学继续是FDA批准药物的主要适应症，其次是传染病、罕见病，以及其他如皮肤科和性传播疾病。激酶抑制剂也是最常见的作用机制。 我们授予“2023年度药物”的荣誉称号给Lecanemab（LeqembiTM），因为它为抗击一种影响全球大量人口的疾病带来了巨大的期望。 总之，我们对制药行业在未来几年的前景持乐观态度。单克隆抗体、肽和寡核苷酸作为活性药物成分的巩固扩大了新药的范围。在未来几年，我们还预计中国制药工业制造的首批药物将投放市场。 然而，我们不得不再次指出一个负面的问题，那就是许多这些新药的价格达到了五位数甚至六位数，这对于大多数人群来说是负担不起的。 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

巴黎 2024年4月29日 /美通社/ -- 全球特药领域生物制药公司益普生（Euronext：IPN；ADR：IPSEY）今日公布了2024年第一季度的销售业绩。 2024 年第一季度 2023 年第一季度 变化百分比 % 百万欧元 百万欧元 实际 以固定汇率计算 [1] 增长平台 [2] 509.7 452.0 12.8 % 16.2 % 新药 [3] 45.5 14.3 n/a n/a 索马杜林 ® 257.8 263.2 -2.0 % -1.3 % 其他 9.5 12.4 -23.8 % -20.5 % 总销售额 822.4 741.9 10.9 % 13.3 % 重点回顾 以固定汇率计算 [1] ，总销售额增长率为13.3%（报告为10.9%），该增长主要归因于以下两方面：增长平台 [2] 销售额增长16.2% [1] 和新药贡献增加。索马杜林销售额仅下降1.3% [1] Onivyde在美国获得监管批准并上市，用于转移性胰腺导管腺癌（mPDAC）的一线治疗 确认2024年财务指引 益普生首席执行官David Loew表示：“我们在第一季度实现了出色的业绩，为益普生2024年的增长奠定了坚实的基础。在增长平台的成功和新药贡献增加的支持下，我们的销售额继续保持强劲增长，这证明我们战略计划得到了成功实施。此外，研发管线也不断传来喜报，本季度，Onivyde在美国获得监管批准，用于胰腺癌的一线治疗。” "今年是我们增长计划的关键时期，我们将推出四款新药或适应症。我们的重点仍然是产品组合的表现和研发管线的扩张，以及以改善患者生活和医疗结局为中心的明确可持续增长战略。" 2024 年全年指引 益普生已确认其2024年财务指引，其中排除了任何潜在的额外后期 [4] 外部创新机会的影响： 以固定汇率计算，总销售额增长超过6.0%。基于2024年3月的平均汇率水平，预计汇率将对总销售额产生约1%的不利影响 核心营业利润率约为总销售额的30%，包括预期的早期和中期外部创新机会带来的额外研发费用 总销售额指引包括对在美国和欧盟进一步推出索马杜林兰瑞肽仿制药的预期。 业务发展 2024年2月，益普生宣布美国食品药品监督管理局（FDA）已批准Onivyde联合奥沙利铂、氟尿嘧啶和亚叶酸（NALIRIFOX）作为mPDAC成人患者一线治疗的补充新药申请。这是继2015年FDA批准Onivyde联合氟尿嘧啶和亚叶酸用于治疗接受吉西他滨治疗方案后出现疾病进展的mPDAC患者后，第二次批准将Onivyde方案用于治疗mPDAC。在美国批准Onivyde作为mPDAC成人患者的一线治疗药物的同时，Onivyde还被授予孤儿药独占许可，监管独占期持续至2031年（批准后自动启用7年独占期）。 2024年4月，益普生宣布就靶向ROR1肿瘤抗原的抗体偶联药物（ADC）STRO-003达成全球独家许可协议。STRO-003正处于临床前开发的最后阶段。该协议赋予益普生全球独家开发和商业化STRO-003的权利，这也是益普生不断扩大的研发管线中的第一款ADC候选药物。 益普生和Skyhawk Therapeutics于2024年4月宣布签署全球独家合作协议，共同发现和开发调节罕见神经系统疾病RNA的新型小分子药物。该协议包括一项选择权，根据该选择权，益普生将获得在全球范围内开发成功候选药物的独家许可。 Onivyde 诉讼 2024年3月，益普生收到关于Conjupro Biotherapeutics, Inc. （Conjupro）向美国FDA提交505(b)(2)申请的第IV段通知函，请求批准盐酸伊立替康脂质体注射液上市，用于治疗既往接受吉西他滨治疗后出现进展的mPDAC患者。 该信函 对保护Onivyde及其用途的多项专利提出了质疑。作为回应，益普生于2024年4月向美国新泽西州地方法院对Conjupro和某些相关公司实体提起专利侵权诉讼，并将全力捍卫自身权利，因为其专利组合包括将于2027年到期的脂质体组合物的美国专利保护，以及涵盖该制剂和批准用于治疗吉西他滨治疗后出现进展的mPDAC患者的其他专利（有效期至2033年，一线治疗的额外保护有效期至2036年）。 说明 所有财务数据均以百万欧元（€m）为单位。本报告的业绩涵盖2024年3月31日之前的3个月期间（2024年第一季度），而进行数据对比的对象为2023年3月31日之前的3个月期间（2023年第一季度）。 点击【 阅读原文 】，至益普生全球官网，查阅详细报告。 注 [1] 以固定汇率（ CER ）计算，即通过应用前一时期使用的汇率重新计算相关时期的业绩，排除任何外汇影响 [2] 吉适 ® （ A 型肉毒毒素）、达必佳 ® （曲普瑞林）、 Cabometyx ® （ Cabozantinib ）和 Onivyde ® （伊立替康） [3] Bylvay ® （ Odevixibat ）、 Tazverik ® （ Tazemetostat ）和 Sohonos ® （ Palovarotene ） [4] Ⅲ 期临床开发或之后 关于益普生 益普生是一家全球性的生物制药公司，专注于在肿瘤、罕见病和神经科学三个治疗领域为患者提供革新型药物。我们的研发管线以外部创新为动力，有近百年的开发经验以及美国、法国、英国的全球中心作为有力的支持。分布于40多个国家的全球团队，共同与我们在世界各地的合作伙伴关系，使我们为100多个国家的患者提供药物。益普生在巴黎（泛欧交易所：IPN）上市并通过赞助的I级美国存托凭证项目（ADR：IPSEY）在美国上市交易。有关益普生的更多信息，请访问 ipsen.com . 关于益普生中国 益普生集团于1992年进入中国，2019年在上海设立创新中心，是全球四个研发中心之一。益普生于2021年在上海成立中国区总部，并于2022年根据集团业务变动，同步剥离多元健康业务，专注于特药领域，针对三大疾病领域（肿瘤、罕见病、神经科学）携手上海创新中心持续推出创新治疗方案以满足中国患者亟待解决的治疗需求。 益普生 - 有关前瞻性声明的警示说明 本文所含前瞻性声明、目的和目标基于集团的管理战略、当前观点和假设。此类声明涉及已知和未知的风险和不确定性，可能导致实际结果、业绩或事件与本文所预期的大不相同。上述所有风险均可能影响集团在未来实现其财务目标的能力，财务目标是基于现今可用信息在合理的宏观经济条件下设定的。"相信"、"期望"和"期待"等词语和类似表述的使用是为了明确前瞻性声明，包括集团对未来事件的期望，此类事件包括监管文件和决定。此外，本文所述目标的制定未考虑外部增长假设和潜在未来收购，而这两者可能会使指标发生变化。目的的依据是集团认为合理的数据和假设。目标取决于将来可能发生的条件或事实，而不仅取决于历史数据。考虑到某些风险和不确定性的发生，实际结果可能与这些指标有很大出入，明显表现为在早期研发阶段或临床试验中有前景的产品可能最终永远不会投放市场或达到其商业目标，尤其是由于注册或竞争原因。集团必须面对或可能面对来自仿制药的竞争，这可能会转化为市场份额的损失。此外，研发过程涉及多个阶段，每个阶段都涉及重大风险，即集团可能无法实现其目的并被迫放弃就自身已投入大量资金的产品所做的努力。因此，集团不能确定在临床前试验中获得的有利结果是否会在随后的临床试验中得到确认，也不能确定临床试验的结果是否足以证明相关产品的安全性和有效性。不能保证产品将获得必要的注册批准或该产品将被证明在商业上是成功的。如果基本假设证明不准确或确实出现风险或不确定性，则实际结果可能与前瞻性声明中的结果有很大不同。其他风险和不确定性包括但不限于一般行业条件和竞争；一般经济因素，包括利率和货币汇率波动；制药行业法规和医疗保健立法的影响；全球医疗成本抑制趋势；竞争对手获得技术进步、新产品和专利；新产品研发中固有的挑战，包括获得监管部门的批准；集团准确预测未来市场状况的能力；生产困难或延误；国际经济的金融不稳定和主权风险；对集团专利的有效性和创新产品的其他保护的依赖；以及可能面临的诉讼，包括专利诉讼和/或监管诉讼。此外，集团依赖第三方来研发和销售某些产品，这些产品可能会产生大额特许权使用费用；这些合作伙伴的行为可能会对集团的活动和财务结果造成损害。集团不能确定其合作伙伴将履行各自的义务。集团可能无法从这些协议中获得任何利益。集团任何合作伙伴违约均会产生低于预期的收益。此类情况可能会对集团的业务、财务状况或业绩产生负面影响。集团明确声明，除非适用法律有所要求，否则其不承担更新或修订本新闻稿中所包含的任何前瞻性声明、目标或假设的任何义务，以反映此类声明所依据的事件、条件、假设或情况的任何变化，也不会就此作出任何承诺。集团的业务受制于其在法国金融市场监管机构备案的注册文件中概述的风险因素。该文件中所列风险和不确定性并非详尽无遗，建议读者参阅集团网站（ www.ipsen.com ）上集团的最新通用注册文件。