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Company advancing an innovative pipeline of NKT cell modulators for the treatment of inflammatory, fibrotic and autoimmune diseases Ongoing efforts to build a robust global patent estate for a growing pipeline targeting high-value indications in need of innovation LA JOLLA, CA, March 14, 2024 (GLOBE NEWSWIRE) -- GRI Bio, Inc. (NASDAQ: GRI) (“GRI Bio” or the “Company”), a biotechnology company advancing an innovative pipeline of Natural Killer T (NKT) cell modulators for the treatment of inflammatory, fibrotic and autoimmune diseases, today announced that the Canadian Intellectual Property Office (CIPO) has issued a notice of allowance for Patent Application No. 3,007,970 titled, "Prevention and Treatment of Inflammatory Conditions." A patent from the recently allowed application is expected to be issued in the coming months. When issued, the patent will cover claims including compositions and methods for modulating type 2 and/or type 1 invariant NKT (iNKT) cells in the prevention and treatment of inflammatory conditions of the liver. More specifically, when issued the patent will cover the prevention and treatment of inflammatory and fibrotic conditions through the administration of a Retinoic Acid Receptor (RAR) agonist that inhibits iNKT cells and the administration of an RAR agonist that inhibits the activity of iNKT cells in a subject. “We have remained committed to bolstering our intellectual property protection across our innovative pipeline of NKT cell modulators. We are pleased to receive this notice of allowance for our Canadian patent and believe this further validates our differentiated approach to the prevention and treatment of inflammatory, fibrotic and autoimmune diseases as well as underscores the global unmet need amongst patients. Our team is focused on driving our development programs forward, generating a growing body of data and continuing to build our patent estate with the ultimate goal of bringing to market much needed treatment options,” Marc Hertz, PhD, Chief Executive Officer of GRI Bio. GRI Bio is currently advancing its lead program GRI-0621, a small molecule RAR-βɣ dual agonist candidate that inhibits the activity of human iNKT cells, in a Phase 2a, randomized, double-blind, multi-center, placebo-controlled, parallel-design, 2-arm study for the treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis (IPF). IPF is a rare chronic progressive pulmonary disease with abnormal scarring of the lung blocking the movement of oxygen into the bloodstream. Interim data from the Phase 2a biomarker study is expected in the first half of 2024 and topline results are expected in the second half of 2024. For more information about the Company’s innovative pipeline of NKT cell regulators for the treatment of inflammatory, fibrotic and autoimmune diseases, visit gribio.com. About GRI Bio, Inc. GRI Bio is a clinical-stage biopharmaceutical company focused on fundamentally changing the way inflammatory, fibrotic and autoimmune diseases are treated. GRI Bio’s therapies are designed to target the activity of NKT cells, which are key regulators earlier in the inflammatory cascade, to interrupt disease progression and restore the immune system to homeostasis. NKT cells are innate-like T cells that share properties of both NK and T cells and are a functional link between the innate and adaptive immune responses. iNKT cells play a critical role in propagating the injury, inflammatory response, and fibrosis observed in inflammatory and fibrotic indications. GRI Bio’s lead program, GRI-0621, is an inhibitor of iNKT cell activity and is being developed as a novel oral therapeutic for the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis, a serious disease with significant unmet need. The Company is also developing a pipeline of novel type 2 NKT agonists for the treatment of systemic lupus erythematosus. Additionally, with a library of over 500 proprietary compounds, GRI Bio has the ability to fuel a growing pipeline. Forward-Looking Statements This press release contains “forward-looking statements” within the meaning of the “safe harbor” provisions of the Private Securities Litigation Reform Act of 1995. Forward-looking statements may be identified by the use of words such as “anticipate,” “believe,” “contemplate,” “could,” “estimate,” “expect,” “intend,” “seek,” “may,” “might,” “plan,” “potential,” “predict,” “project,” “target,” “aim,” “should,” “will,” “would,” or the negative of these words or other similar expressions. These forward-looking statements are based on the Company’s current beliefs and expectations. Forward-looking statements include, but are not limited to, statements regarding: the Company’s expectations with respect to development and commercialization of the Company’s product candidates, the timing of initiation or completion of clinical trials and availability of resulting data, the potential benefits and impact of the Company’s clinical trials and product candidates and any implication that the data or results observed in preclinical trials or earlier studies or trials will be indicative of results of later studies or clinical trials, the Company’s beliefs and expectations regarding and the potential of the Company’s product candidates to meet unmet treatment needs and improve patient quality of life, the Company’s beliefs and expectations about the timing, outcome and robustness of the Company’s patent applications and potential intellectual property protections. Actual results may differ from the forward-looking statements expressed by the Company in this press release and consequently, you should not rely on these forward-looking statements as predictions of future events. These forward-looking statements are subject to inherent uncertainties, risks and assumptions that are difficult to predict, including, without limitation: (1) the Company’s inability to maintain the listing of the Company’s common stock on Nasdaq and to comply with applicable listing requirements; (2) changes in applicable laws or regulations; (3) the inability of the Company to raise financing in the future; (4) the success, cost and timing of the Company’s product development activities; (5) the inability of the Company to obtain and maintain regulatory clearance or approval for its respective products, and any related restrictions and limitations of any cleared or approved product; (6) the inability of the Company to identify, in-license or acquire additional technology; (7) the inability of the Company to compete with other companies currently marketing or engaged in the development of products and services that the Company is currently developing; (8) the size and growth potential of the markets for the Company’s products and services, and their respective ability to serve those markets, either alone or in partnership with others; (9) the failure to achieve any milestones or receive any milestone payments under any agreements; (10) inaccuracy in the Company’s estimates regarding expenses, future revenue, capital requirements and needs for and the ability to obtain additional financing; (11) the Company’s ability to protect and enforce its intellectual property portfolio, including any newly issued patents; and (12) other risks and uncertainties indicated from time to time in the Company’s filings with the U.S. Securities and Exchange Commission (the “SEC”), including the risks and uncertainties described in the “Risk Factors” section of the Company’s most recent Annual Report on Form 10-K filed with the SEC on February 24, 2023 and subsequently filed reports, including our Quarterly Report on Form 10-Q filed with the SEC on May 15, 2023 and our Quarterly Report on Form 10-Q filed with the SEC on November 14, 2023. Forward-looking statements contained in this announcement are made as of this date, and the Company undertakes no duty to update such information except as required under applicable law. Investor Contact: JTC Team, LLC Jenene Thomas (833) 475-8247 GRI@jtcir.com

2023年，美国FDA共批准55款新药上市，仅次于2018年的59款。其中新分子实体达37种，小分子居多，占比约达55%（30款）。从疾病领域来看，小分子新药多集中在肿瘤和罕见病领域，其次为免疫炎症、感染、神经系统、心血管及代谢类疾病。综合来看，2023年FDA批准的小分子新药一大亮点在于，具有创新机制的疗法占比延续了近年来不断攀升的大趋势。本文总结了2023年具有代表性和突破性的小分子新药，以期希望通过这些小分子新药的结构、作用机制和临床数据，对未来国内的小分子药物研发有所启发。2023年FDA批准的小分子药物一览来源：药渡数据FDA批准的首款非共价BTK抑制剂药品名称：Jayprica(Pirtobrutinib)获批时间：2023年1月27日适应症：复发或难治性套细胞淋巴瘤（MCL）Pirtobrutinib目前为礼来所有，是一款非共价BTK激酶抑制剂，用于治疗至少二线全身治疗后复发或难治性套细胞淋巴瘤（MCL）的成年患者。在B细胞中，BTK信号导致B细胞增殖、运输、趋化性和粘附所必需的通路激活。Pirtobrutinib与BTK野生型和C481突变体结合，从而抑制BTK激酶活性。临床表现：FDA的批准基于单臂的BRUIN试验中部分患者的数据：在120名MCL患者中，93%的患者接受过2次或以上治疗，所有患者均接受过一种或多种共价BTK抑制剂的既往治疗，接受Pirtobrutinib治疗的MCL患者的总体缓解率（ORR）为50%，缓解持续时间（DOR）中位数为8.3个月。Pirtobrutinib结构式来源：药渡数据FDA批准的首款口服SERD药品名称：Orserdu(Elacestrant)获批时间：2023年1月27日适应症：乳腺癌Elacestrant是由Stemline Therapeutics开发的口服雌激素受体拮抗剂（SERD），用于治疗在至少一种内分泌治疗后疾病进展的，ER+/HER2-、ESR1突变的晚期或转移性乳腺癌的绝经后女性或成年男性。在ER+/HER2-乳腺癌细胞中，Elacestrant在诱导通过蛋白酶体途径介导的ERα蛋白降解的浓度下抑制17β-雌二醇介导的细胞增殖。Elacestrant在体外和体内均表现出抗肿瘤活性，包括对氟维司群、CDK4/6抑制剂耐药的ER+/HER2-乳腺癌模型以及具有雌激素受体1基因（ESR1）突变的模型。此前，SERD只有氟维司群于2002年上市，且需要肌肉注射给药。临床表现：FDA的批准基于在EMERALD III期临床试验的疗效：478名ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌的绝经后女性和男性。在228名（48%）有ESR1突变的患者中，Elacestrant组的PFS中位数为3.8个月，氟维司群或芳香酶抑制剂组为1.9个月。Elacestrant结构式来源：药渡数据FDA批准的首款口服治疗慢性肾病引起的贫血药物药品名称：Jesduvroq(Daprodustat)获批时间：2023年2月1日适应症：成人因慢性肾病（CKD）引起的贫血Daprodustat是由GSK开发的口服HIF-PHI（缺氧诱导因子-脯氨酰羟化酶）抑制剂，用于每日一次治疗接受透析至少四个月的成人因慢性肾病（CKD）引起的贫血。CKD是一个日益增加的全球健康负担，影响着全世界7亿患者，据估计，1/7的CKD患者还患有贫血。抑制HIF-PHI可以稳定缺氧诱导因子，从而导致促红细胞生成素和其他参与纠正贫血的基因转录，类似于人体在高海拔地区发生的生理效应。临床表现：FDA的批准基于ASCEND-D试验的结果：8000多名接受长达4.26年治疗的患者中，与标准护理促红细胞生成素刺激剂（ESA）相比，Daprodustat可改善和/或维持血红蛋白（Hb）在目标水平（10-11.5g/dL）内，而不会增加意向治疗（ITT）人群的主要不良心血管事件。Daprodustat结构式来源：药渡数据FDA批准的首款治疗FA的药物药品名称：Skyclarys(Omaveloxolone)获批时间：2023年2月28日适应症：弗里德赖希共济失调Omaveloxolone是由Reata Pharmaceuticals开发的first-in-class口服药物，用于每天一次治疗16岁及以上的弗里德赖希共济失调（Friedreich’s ataxia）。Friedreich’s ataxia是由编码线粒体蛋白frataxin的基因突变引起的，功能性frataxin的丧失会破坏铁硫簇的生物合成，诱导线粒体功能障碍并增加对氧化应激的敏感性。该疾病会对脊髓、周围神经和大脑造成进行性损伤，导致肌肉运动不协调、平衡不良、行走困难、言语和吞咽能力改变以及寿命缩短。Omaveloxolone的治疗机制尚不清楚，一般认为Omaveloxolone属于NRF2激活剂（五环三萜类），通过激活抗氧化转录因子NRF2起作用。临床表现：FDA的批准基于II期MOXIe试验的结果：在第48周时，与安慰剂相比，Omaveloxolone治疗组具有统计学意义的较低mFARS评分（损伤较小），治疗差异为-2.4分。Omaveloxolone结构式来源：药渡数据全球首款用于治疗Rett综合征药物药品名称：Daybue(Trofinetide)获批时间：2023年3月10日适应症：Rett综合征Trofinetide是由Acadia Pharmaceuticals公司开发的第一个用于治疗2岁及以上的Rett综合征患者的药物。Rett综合征是一种复杂、罕见的神经发育障碍，通常由MECP2基因的基因突变引起，该基因的缺陷已被证明会导致突触通讯受损，特点是在6-18个月之前有一段正常发育期，随后出现显著的发育倒退。具体表现为失去获得的沟通技巧，其它症状还可能包括出现手部刻板行为（如拧手和拍手）以及步态异常。Trofinetide是IGF-1（胰岛素样生长因子1）的氨基末端三肽（甘氨酸-脯氨酸-谷氨酸，GPE）的合成类似物，对Rett综合征患者发挥治疗作用的机制尚不清楚。临床表现：FDA的批准基于Trofinetide在两个主要疗效终点：Rett综合症行为问卷（RSBQ）总分和临床总体印象-第12周时的改善（CGI-I）量表得分，与安慰剂相比具有统计学意义的显著改善。Trofinetide结构式来源：药渡数据FDA批准的首款针对APDS的疗法药品名称：Joenja(Leniolisib)获批时间：2023年3月24日适应症：PI3Kδ过度活化综合征（APDS）Leniolisib是由Pharming开发的口服PI3K-δ（活化磷酸肌醇3-激酶-δ）激酶抑制剂，用于治疗12岁及以上患者的PI3K-δ综合征（APDS）。APDS是一种罕见的原发性免疫缺陷病，由PIK3CD或PIK3R1基因（编码PI3K-δ蛋白）中的遗传变异引起，每百万人中有1-2人患病。APDS患者会出现反复感染，尤其是鼻窦、耳朵和呼吸道，还会出现淋巴结、扁桃体和其他器官肿大，这些器官会导致气道和胃肠道阻塞。此外，APDS患者更容易患上淋巴瘤等血细胞癌。临床表现：FDA的批准基于一项为期12周的双盲、随机、安慰剂对照研究：纳入的31名12岁及以上APDS患者中，21名患者接受了70mg的Leniolisib，10名患者接受了安慰剂，每天两次，持续12周。到研究的第85天，与安慰剂相比，服用Leniolisib的患者淋巴结大小减少，幼稚B细胞计数增加37%，这表明潜在的免疫缺陷得到了纠正。Leniolisib结构式来源：药渡数据FDA批准的首个直接针对泪液蒸发的干眼症治疗药物药品名称：Miebo(Perfluorohexyloctane)获批时间：2023年5月18日适应症：干眼症Miebo是由Bausch+Lomb（博士伦）和Novaliq共同研发的一种半氟化烷烃，用于治疗干眼症（DED）的体征和症状，是FDA批准的第一款用于治疗干眼症的处方滴眼液。干眼症影响数百万美国人，是最常见的眼表疾病之一。Miebo旨在减少眼表泪液蒸发。全氟己基辛烷是一种半氟化烷烃，含有6个全氟化碳原子和8个氢化碳原子，可在泪膜的气液界面形成单层，减少蒸发。临床表现：在GOBI和MOJAVE的III期关键研究中，Miebo达到了主要体征和症状疗效终点：早在第15天和第57天，患者就经历了症状缓解，在这两项研究中观察到Miebo治疗组相对于对照组（盐水）的tCFS和VAS评分都显著降低。Perfluorohexyloctane结构式来源：药渡数据FDA批准的首款专门用于治疗FLT3-ITD阳性AML的FLT3抑制剂药品名称：Vanflyta(Quizartinib)获批时间：2023年7月20日适应症：急性髓系白血病（AML）Quizartinib是由第一三共开发的第二代FLT3激酶小分子抑制剂，可与标准阿糖胞苷和蒽环类药物等化疗药物联合使用，或作为化疗后的维持单药治疗，用于治疗FLT3-ITD突变的急性髓系白血病（AML）成人患者。Quizartinib及其主要活性代谢物AC886以相当的亲和力与FLT3的ATP口袋结合，两者对FLT3-ITD突变的结合亲和力比FLT3低10倍。临床表现：QuANTUM-First是一项随机、双盲、安慰剂对照的全球III期研究，结果显示：与单独使用标准化疗相比，经Quizartinib治疗后死亡风险降低了22%，接受Quizartinib治疗的患者的CR中位持续时间延长了三倍多，为38.6个月。Quizartinib结构式来源：药渡数据FDA批准的首款专门针对蠕形螨的根治疗法药品名称：Xdemvy(Lotilaner)获批时间：2023年7月25日适应症：蠕形螨睑缘炎Xdemvy是由Tarsus Pharma开发的一种外寄生虫杀剂（抗寄生虫药）滴眼液，用于治疗蠕形螨睑缘炎。Xdemvy是一种对螨虫具有高度选择性的γ-氨基丁酸（GABA）门控氯离子通道抑制剂，抑制这些GABA氯离子通道会导致目标生物体产生麻痹作用，导致其死亡。在美国，蠕形螨性睑缘炎影响着大约2500万眼科患者，这是一种常见但经常被误诊或诊断不足的眼睑疾病，由蠕形螨感染引起，蠕形螨是人体皮肤上最常见的体外寄生虫。蠕形螨性睑缘炎的特征是发红、炎症、睫毛缺失或错位、沿眼睑基部水平瘙痒。临床表现：FDA的批准基于两项随机、多中心、双盲、空白对照研究（Saturn-1和Saturn-2）的结果，旨在评估Xdemvy在833名患者中的安全性和有效性。患有蠕形螨性睑缘炎的患者以1:1的比例随机分配到Xdemvy治疗组或对照组，并在6周内每天每只眼睛给药两次，试验结果表明Xdemvy治疗组达到了显著改善。Lotilaner结构式来源：药渡数据FDA批准的首个治疗FOP药物药品名称：Sohonos(Palovarotene)获批时间：2023年8月16日适应症：减少FOP患者的新异位骨化体积Sohonos是由Ipsen开发的一种口服生物可利用的视黄酸受体激动剂（类维生素A），用于减少FOP（进行性骨化性纤维发育不良，俗称“石头人症”）患者的新异位骨化体积Sohonos对RAR的γ亚型具有特殊选择性，通过与RARγ结合，Sohonos抑制SMAD1/5/8的磷酸化来减少BMP/ALK2下游信号通路，从而减少ALK2/SMAD依赖性软骨形成和骨细胞分化。进行性骨化性纤维发育不良是一种罕见的常染色体显性遗传疾病，全球只有约900名患者。临床表现：FDA的批准基于III期MOVE试验的关键疗效和安全性数据，研究结果表明，与不进行超出标准护理的治疗相比，Sohonos可有效减少年度异位骨化体积。Palovarotene结构式来源：药渡数据FDA批准的首个用于治疗MDD的口服选择性5-HT1A受体激动剂药品名称：Exxua(Gepirone)获批时间：2023年9月22日适应症：重度抑郁症（MDD）Gepirone是由Fabre-Kramer公司开发的first-in-class每日一次的口服5HT1A受体的选择性激动剂，用于治疗成人重度抑郁症（MDD）。Gepirone的抗抑郁机制被认为与其5HT1A受体选择性激动剂活性有关。临床表现：Gepirone的批准基于两项为期8周的成人（18-69岁）随机、双盲、安慰剂对照临床试验，主要疗效指标是第8周时汉密尔顿抑郁量表（HAMD-17）总分相对于基线的变化。在这两项研究中，Gepirone治疗组的患者在主要疗效相比安慰剂组有统计上显著的改善。Gepirone结构式来源：药渡数据首创AKT抑制剂、口服选择性三磷酸腺苷（ATP）竞争性抑制剂药品名称：Truqap(Capivasertib)获批时间：2023年11月16日适应症：乳腺癌Capivasertib是由阿斯利康开发的丝氨酸/苏氨酸激酶AKT所有3种亚型（AKT1-3）的抑制剂，与氟维司群联合用于治疗患有激素受体（HR）阳性、HER2阴性、患有一种或多种PIK3CA/AKT1/PTEN改变的局部晚期或转移性乳腺癌成年患者。肿瘤中AKT激活是上游信号通路激活、AKT1突变、磷酸酶和张力蛋白同源物（PTEN）功能丧失以及磷脂酰肌醇3-激酶（PIK3CA）催化亚基α突变的结果。临床表现：FDA的批准基于一项III期、双盲、随机试验CAPtello-291，该试验评估Capivasertib联合氟维司群与安慰剂加氟维司群治疗局部晚期HR阳性、HER2低或阴性乳腺癌。全球试验招募了708名HR阳性、HER2低或阴性乳腺癌患者，这些患者在芳香酶抑制剂治疗以及最多一线化疗期间或之后复发或进展。Capivasertib联合氟维司群与单用氟维司群相比，可将疾病进展或死亡风险降低50%，中位无进展生存期（PFS）分别为7.3个月与3.1个月。Capivasertib结构式来源：药渡数据中国药企“出海”典范药品名称：Fruzaqla(Fruquintinib)获批时间：2023年11月8日适应症：结直肠癌Fruquintinib（呋喹替尼）是由和黄医药开发的一款口服的高选择性、强效的VEGFR-1/2/3抑制剂，用于治疗既往接受过氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗的转移性结直肠癌患者，包括既往接受过抗VEGF治疗和/或抗EGFR治疗（RAS野生型）的患者。在美国，2023年将诊断出约153000例新发结直肠癌病例，占所有新发癌症病例的7.8%。大约70%的结直肠癌患者无论是在诊断时还是治疗后都会出现转移性疾病。临床表现：FDA的批准基于两项大型III期试验的数据FRESCO和FRESCO-2的结果，两项研究均达到了主要和关键次要疗效终点：呋喹替尼治疗组（461名）的中位OS为7.4个月，而安慰剂组（230名）为4.8个月；呋喹替尼治疗组的中位PFS为3.7个月，而安慰剂组为1.8个月；呋喹替尼组的疾病控制率（DCR）为55.5%，而安慰剂组为16.1%。Fruquintinib结构式来源：药渡数据FDA批准的首个硬纤维瘤疗法药品名称：Ogsiveo(Nirogacestat)获批时间：2023年11月27日适应症：进展性硬纤维瘤Nirogacestat是由SpringWorks Therapeutics开发的口服γ分泌酶抑制剂，用于治疗需要全身治疗的进展性硬纤维瘤成年患者。硬纤维瘤是局部侵袭性和侵袭性软组织肿瘤，可导致严重的发病率。此外，当重要结构受到影响时，硬纤维瘤可能会危及生命。虽然硬纤维瘤不会转移，但现有的超适应症全身治疗通常难以治愈，并且手术切除后复发率高达77%。临床表现：Nirogacestat的有效性在一项国际、多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验中进行了评估：与安慰剂相比，Nnirogacestat治疗组的PFS具有统计显著性改善，疾病进展风险降低了71%；Nirogacestat治疗组的缓解率为41%，而安慰剂组只有8%。Nirogacestat结构式来源：药渡数据首款口服单药PNH疗法药品名称：Fabhalta(Iptacopan)获批时间：2023年12月5日适应症：阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）Iptacopan是由诺华研发的补体因子B抑制剂，用于治疗成人阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）。Iptacopan与补体旁路途径的因子B结合，调节C3的裂解、下游效应子的产生以及末端途径的扩增，在补体级联的替代途径中发挥近端作用，控制C3b介导的EVH和末端补体介导的IVH。PNH患者具有获得性突变，使红细胞容易被补体系统过早破坏，特点是溶血、骨髓衰竭和血栓形成，其组合和严重程度各不相同。现有的C5抑制剂治疗（以输注形式给药）可能会使PNH症状不受控制。高达88%接受抗C5治疗的患者可能患有持续性贫血，其中超过三分之一的患者每年至少需要输血一次。临床表现：FDA的批准基于III期APPLY-PNH试验，该试验针对的是尽管先前接受过抗C5治疗但仍存在残余贫血（血红蛋白<10g/dL）的患者，这些患者转而使用Iptacopan，该试验证明在不输注RBC的情况下，该药物在改善血红蛋白方面具有显著获益，与继续接受抗C5治疗的患者相比，显著减少了输血率。Iptacopan结构式来源：药渡数据结语通过一览2023年FDA批准的小分子新药概况，我们发现，这些小分子新药中有相当大的比例为“first-in-class”，或是针对特定疾病的首款疗法，或是针对特定疾病的首款具有全新机制的疗法。这对我国医药研发领域具有较大启发意义，医药研发真正的意义并非一味地追求“ME-too”或者“Me-better”等能够快速变现的同质化产品，而是在不断追求解决人类实际疾病的过程中收获成功。在原始驱动力上，国内药企还有很多需要学习的地方。后续发展如何，药渡还将持续关注。参考资料FDA官方药物说明书各大药企官网、公告、年报等维基百科

许多年前的一笔不起眼的BD＆L，竟是促成将来重大M＆A的关键一环，如赛诺菲以29亿美元收购Provention Bio公司，核心资产来自MacroGenics公司。之前开发的诸多候选药物，要么尘归尘、土归土，要么杳无音讯，要么雷声大、雨点小，一次偶然的BD＆L，竟是促成将来重大M＆A的关键一环，如安进以283亿美元市值收购Horizon公司，核心资产来自River Vision公司。或开发顺位处于较后但未来将成为核心资产的候选药物，竟是促成将来重大M＆A的关键一环，如安进以37亿美元收购ChemoCentryx，核心资产avacopan的历史开发顺位在第4位。没错，当这些偶然的东西走进biotech聚焦视野里的时候，属于它们命运的齿轮开始悄然转动了。1. 被命运之神选中的biotech2. 结语    被命运之神选中的biotech核心/领先资产，该司被收购时新闻稿首先或重点提及的资产。历史开发顺位，被收购公司提名候选药物代号或介绍候选药物的次序。几年增长几倍，该司从IPO年份到被收购时的年份，对比收购时的公司价值和IPO发行市值。命运的齿轮开始转动的年数，该司核心/领先资产首次出现的年份至被收购时的年份。资料来自招股书、年报及收购时的新闻稿。下文有点累赘，建议看几个案例后直接跳到文末底下看总结的图表。2017年Horizon公司从River Vision公司获得了核心资产抗IGF-1R 抑制剂teprotumumab，这款药物在Horizon公司的历史开发顺位里排名14。从那以后，命运的齿轮开始转动，5年后，诞生了2022年全球最大的生物医药收购案，283亿美元的公司价值让Horizon实现了11年增长160倍的神迹（粗略年化为59%）。2013年Loxo公司从Array公司获得了核心资产RET 抑制剂LOXO-292，这款药物在Loxo公司的历史开发顺位里排名第3。从那以后，命运的齿轮开始转动，6年后，诞生了80亿美元的收购案，让Loxo实现了5年增长37.6倍的神迹（粗略年化为108%）。    插多一句，这笔收购案也牵涉到后来全球首个的第三代BTK抑制剂pirtobrutinib。Pirtobrutinib由Redx公司发现，2016年10月提名为RXC005，当时正处于债务危机的Redx公司急需现金，在2017年7月份不得不以4000万美元将RXC005一次性出售给Loxo公司，后面不会涉及里程碑付款和未来的销售分成。事后回想起来，不知道Redx公司有没有后悔的，把大腿拍断了。2018年Provention Bio公司从MacroGenics公司获得了核心资产抗CD3抗体teplizumab，这款药物在Provention Bio公司的历史开发顺位里排名第1。从那以后，命运的齿轮开始转动，5年后，诞生了29亿美元的收购案，让Provention Bio实现了5年增长20.4倍的神迹（粗略年化为85%）。2016年Biohaven公司从BMS公司获得了核心资产CGRP受体拮抗剂rimegepant，这款药物在Biohaven公司的历史开发顺位里排名第1。从那以后，命运的齿轮开始转动，6年后，诞生了2022年全球生物医药最大的小分子药收购案，116亿美元的公司价值让Biohaven实现了5年增长18.9倍的神迹（粗略年化为82%）。2012年TESARO公司从默沙东获得了核心资产PARP抑制剂niraparib，这款药物在TESARO公司的历史开发顺位里排名第2。从那以后，命运的齿轮开始转动，6年后，诞生了51亿美元的收购案，让TESARO实现了6年增长13.2倍的神迹（粗略年化为56%）。    2014年Zogenix公司从Brabant公司获得了核心资产低剂量芬氟拉明制剂，这款药物在Zogenix公司的历史开发顺位里排名第4。从那以后，命运的齿轮开始转动，8年后，诞生了19亿美元的收购案，让Zogenix实现了12年增长13.2倍的佳绩（粗略年化为25%）。2017年Endocyte公司从ABX公司获得了核心资产PSMA RDC 177Lu-PSMA-617，这款药物在Endocyte公司的历史开发顺位里排名20。从那以后，命运的齿轮开始转动，1年后，诞生了21亿美元的收购案，让曾经濒临溃败的Endocyte实现了7年增长11.6倍的佳绩（粗略年化为44%）。2017年ChemoCentryx公司自主研发的核心资产C5aR拮抗剂avacopan，这款药物在ChemoCentryx公司的历史开发顺位里排名第4。遭受前3款候选药物的开发挫折后，排名老4的avacopan终在2021年获批上市，并在1年后，诞生了37亿美元的收购案，让ChemoCentryx实现了10年增长9.5倍的佳绩（粗略年化为27%）。2013年Ignyta公司从Nerviano Medical Sciences公司获得了核心资产TRK/ROS1抑制剂entrectinib，这款药物在Ignyta公司的历史开发顺位里排名第1。从那以后，命运的齿轮开始转动，4年后，诞生了17亿美元的收购案，让Ignyta实现了3年增长8.7倍的神迹（粗略年化为113%）。2011年FIVE PRIME公司从Galaxy公司获得了核心资产抗FGFR2b抗体bemarituzumab，这款药物在Ignyta公司的历史开发顺位里排名第3。从那以后，命运的齿轮开始转动，10年后，诞生了19亿美元的收购案，让FIVE PRIME实现了8年增长8.1倍的佳绩（粗略年化为32%）。    2011年ZS Pharma公司从UOP公司获得了核心资产钾结合剂硅酸锆复合物ZS-9，这款药物在ZS Pharma公司的历史开发顺位里排名第1。从那以后，命运的齿轮开始转动，4年后，诞生了27亿美元的收购案，让ZS Pharma实现了1年增长6.6倍的神迹（粗略年化不适用）。2007年Hyperion公司从Ucyclyd公司获得了核心资产苯丁酸甘油酯口服液RAVICTI，这款药物在Hyperion公司的历史开发顺位里排名第1。从那以后，命运的齿轮开始转动，8年后，诞生了11亿美元的收购案，让ZS Hyperion实现了3年增长5.9倍的神迹（粗略年化为90%）。2005年CoLucid公司从礼来获得了核心资产5-HT(1F)受体激动剂lasmiditan，这款药物在CoLucid公司的历史开发顺位里排名第1。从那以后，命运的齿轮开始转动，12年后，诞生了9.6亿美元的收购案，让CoLucid实现了2年增长5.3倍的神迹（粗略年化为151%）。2007年Trius公司从Dong-A公司获得了核心资产恶唑烷酮类抗生素tedizolid，这款药物在Trius公司的历史开发顺位里排名第1。从那以后，命运的齿轮开始转动，6年后，诞生了7.07亿美元的收购案，让Trius实现了3年增长5倍的神迹（粗略年化为82%）。2007年Relypsa公司从Ilypsa/安进公司获得了核心资产钾结合剂patiromer，这款药物在Relypsa公司的历史开发顺位里排名第1。从那以后，命运的齿轮开始转动，9年后，诞生了15.3亿美元的收购案，让Relypsa实现了3年增长3.9倍的神迹（粗略年化为70%）。    2009年Durata公司从Vicuron/辉瑞公司获得了核心资产半合成糖肽抗生素dalbavancin，这款药物在Durata公司的历史开发顺位里排名第1。从那以后，命运的齿轮开始转动，5年后，诞生了6.75亿美元的收购案，让Durata实现了2年增长3.4倍的神迹（粗略年化为110%）。2018年Sierra公司从吉利德获得了核心资产JAK1/JAK2抑制剂momelotinib，这款药物在Sierra公司的历史开发顺位里排名第4。从那以后，命运的齿轮开始转动，4年后，诞生了19亿美元的收购案，让曾一度陷于困境的Sierra实现了7年增长2.9倍的佳绩（粗略年化为21%）。2005年Radius公司从Ipsen公司获得了核心资产甲状旁腺激素相关肽abaloparatide，这款药物在Radius公司的历史开发顺位里排名第1。从那以后，命运的齿轮开始转动，17年后，诞生了8.9亿美元的收购案，让Radius实现了8年增长2.8倍的成绩（粗略年化为18%）。2017年Dermira公司从罗氏获得了核心资产IL-13抑制剂lebrikizumab，这款药物在Dermira公司的历史开发顺位里排名第6。从那以后，命运的齿轮开始转动，3年后，诞生了11亿美元的收购案，让Dermira实现了6年增长2.6倍的佳绩（粗略年化为24%）。2011年Kadmon公司从NT Life Sciences公司获得了核心资产ROCK2抑制剂belumosudil，这款药物在Kadmon公司的历史开发顺位里排名第1。从那以后，命运的齿轮开始转动，10年后，诞生了19亿美元的收购案，让Kadmon实现了5年增长2.5倍的佳绩（粗略年化为28%）。    2018年Viela Bio公司从阿斯利康获得了核心资产抗CD19单抗inebilizumab，这款药物在Viela Bio公司的历史开发顺位里排名第1。从那以后，命运的齿轮开始转动，3年后，诞生了30.5亿美元的收购案，让Viela Bio实现了2年增长2.2倍的神迹（粗略年化为79%）。2012年ARMO公司从默沙东获得了核心资产PEG-IL-10 pegilodecakin，这款药物在ARMO公司的历史开发顺位里排名第1。从那以后，命运的齿轮开始转动，6年后，诞生了16亿美元的收购案，让ARMO实现了4个月增长2.2倍的神迹（粗略年化不适用）。2016年Myovant公司从武田获得了核心资产非肽GnRH受体拮抗剂relugolix，这款药物在Myovant公司的历史开发顺位里排名第1。从那以后，命运的齿轮开始转动，6年后，诞生了29亿美元的收购案，让Myovant实现了6年增长2.2倍的佳绩（粗略年化为21%）。2019年CinCor公司从罗氏获得了核心资产醛固酮合成酶抑制剂baxdrostat，这款药物在CinCor公司的历史开发顺位里排名第1。从那以后，命运的齿轮开始转动，4年后，诞生了18亿美元的收购案，让CinCor实现了1年增长2.1倍的佳绩（粗略年化不适用）。2013年Clementia公司从罗氏获得了核心资产RARγ激动剂palovarotene，这款药物在Clementia公司的历史开发顺位里排名第1。从那以后，命运的齿轮开始转动，6年后，诞生了13.1亿美元的收购案，让Clementia实现了5年增长1.9倍的佳绩（粗略年化为24%）。    2016年Dova公司从卫材获得了核心资产TPO受体激动剂avatrombopag，这款药物在Dova公司的历史开发顺位里排名第1。从那以后，命运的齿轮开始转动，3年后，诞生了9.15亿美元的收购案，让Dova实现了2年增长1.2倍的佳绩（粗略年化为48%）。2006年AVEO公司从Kyowa Hakko Kirin公司获得了核心资产泛靶点VEGFR抑制剂tivozanib，这款药物在AVEO公司的历史开发顺位里排名第1。从那以后，命运的齿轮开始转动，16年后，诞生了5.66亿美元的收购案，让AVEO实现了12年增长1.1倍的成绩（粗略年化为6%）。2011年Biotie公司从Synosia/罗氏获得了核心资产A2A受体拮抗剂tozadenant，这款药物在Biotie公司的历史开发顺位里排名第1。从那以后，命运的齿轮开始转动，5年后，诞生了3.63亿美元的收购案，让Biotie实现了7个月增长1倍的成绩（粗略年化不适用）。    图1 发生重大M＆A的biotech（丰硕创投整理）结语医药熊市持续了近3年，悲观情绪渗透在每个角落里。有的企业招不到人，因为应聘者怕公司撑不了多久，倒闭了，附近的外卖还没尝尽就得卷铺盖走人了；有的企业裁好多人，因为公司实在没那么多资源去养这么多员工了；有的职员依旧打着这份工，但薪水福利明显不如以前了。医药投资圈也是如此，公募基金经理不得不辞职，才能平息基民的愤懑。私募基金掀起的注销潮，更像是无声的战争，发生的那么剧烈，但在公众里传播的影响力却又如此的低。    似乎只有逃离整个医药圈，才有可能与这些悲观情绪绝缘。行业的周期更替、热胀冷缩是一种十分合乎常理的行为，奈何道理大家都懂，仍免不了随波逐流，很难去做些违背人体正常生理的事，比如正遭受着疼痛，却叫喊着舒服。但是往往在最悲观，最不受人关注的时候，蕴藏的机会才有可能是最大的。像本文提到的这批企业，资产出让方若知道自己的资产在多年后能值这么多钱，怎么会如此低价地转让出去。哪怕当时有人穿越回去，千叮咛，万嘱咐地劝诫资产出让方不要卖，或抬高价卖，但当时的环境已经决定了待交易资产就值这个价了，不可能啥亮眼数据都不多，就能卖出高价格的。同样的情况也适用于现在悲观的医药圈，当下的我们好比本文提到的这些在当年不怎么起眼的资产，每当我们多坚持一分，多努力一秒，多往前推进一下，说不定未来我们回忆过往的时候，可以掷地有声地说出，原来那时候命运的齿轮开始转动了。声明：以上内容仅供参考，不构成投资建议。