Immunity Pharma Ltd.

缘起 最近这种令人感到有些压抑且排他、经费紧缩而内卷的学术环境，让我萌生了创业或者转行投资的想法。在研读芒格老头子的教诲时，他的错位竞争策略给了我很大启发: 要去到那些大象去不到的地方，如果现有的规则对你不利，就不要在规则里证明自己。 我是一个生物技术爱好者，在过去的十一年里，从HIV治愈研究到基因治疗，再到蛋白设计和抗体工程、AAV进化，我感觉自己做了海量的实验。虽然非常努力且享受这个过程，但不得不承认成果寥寥。 回顾以往，我最大的收获是发现自己并没有聚焦于关键的科学问题。所在问题的价值直接决定了成果的分量，商业竞争和药物研发亦是如此。 将现在的单抗、双抗、ADC、siRNA等平台技术应用于高度内卷的肿瘤、自免代谢领域，已经是大药企和资深创业者的游戏。我想对于初创者来说，将基因治疗用于介于罕见病和常见病之间的疾病，可能具备更好的错位竞争优势。 并且对于显著未满足的临床需求，临床入组速度快，患者支付意愿强，监管机构提供的FTD、BTD以及ODD等注册路径对创业者会更加有利。这样可以让个人创造力去对冲更高的药物研发风险，同时降低现实世界中的资源阻力。 于是我问 Gemini，如果从基因治疗的角度看，哪些疾病或靶点的竞争格局较好且有巨大的潜在市场？ 总体上它的看法和我相似，但是排在第一的神经退行性疾病，包括帕金森病（PD）和肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS），却有点让我意外。 全球 PD 患者超过 1000 万，目前缺乏有效延缓疾病的药物，患者极度痛苦且严重影响生活质量，潜在市场在数千亿美元，市场格局可以说是完美的。但其发病机理不清晰且缺乏潜在有效靶点，从药物开发的角度看，这已经超出了目前的技术范畴。 随后我查阅了 ALS 的资料，不查不知道，一查吓一跳，原来 ALS 就是我们常说的渐冻症。。 ALS 全球约有四五十万人，每年新发 12 到 14 万人。其中中国有 6 到 8 万人，新发约 2 到 2.5 万人/年；欧美有 8 到 10 万人，新发约 3 到 3.5 万人/年。ALS 诊断后平均寿命仅 2 到 5 年，存在显著的未满足临床需求。 当前市场规模在 10 亿美金左右，但显然潜在市场是跟疗效挂钩的，预计在 200 亿美金左右。虽然 ALS 的致病机理还不是非常明确，但似乎存在一些疾病表型和分子机理上的共性，这给药物开发留下了一些落脚点。下面我来讲讲 ALS 的致病机理、研发现状以及潜在的开发路径。 渐冻症致病机理 ALS 是一种罕见的进行性神经退行性疾病，主要影响运动神经元（Motor Neuron, MN）。患者会面临肌肉逐渐萎缩和无力以至瘫痪，似乎身体被逐渐冻住一般。从无法行走到无法说话、吞咽、呼吸，最终导致呼吸衰竭和死亡。 其最显著的特征是上运动神经元（Upper Motor Neuron, UMN）和下运动神经元（Lower Motor Neuron, LMN）的退化和死亡。UMN 连接大脑和脊髓，LMN 则连接脊柱中的 UMN 和身体的肌肉。 运动神经元是负责随意肌收缩的细胞，主要参与运动及吞咽、发声、呼吸等重要生理功能。二者的退化意味着所支配肌肉的进行性瘫痪。由于 MN 的进行性变性导致信号发送停滞，大脑丧失了启动和控制肌肉运动的能力，最终当肺部横膈膜肌萎缩瘫痪时，患者会因呼吸衰竭死亡。 约 10% 的 ALS 患者是家族性遗传原因，迄今为止发现的突变约占家族性病例的70%，其他患病原因则尚不明确。目前大多理论集中在基因和环境因素的复杂相互作用方面。涉及的 4 个主要基因包括 SOD1、TARDPB、FUS、C9orf72，以及约 15 个次要基因，如 ALS2、SETX、VAPB、FIG4、ERBB4、MATR3、ANG、OPTN、VCP、UBQLN2、CHMP2B、PFN1、hNRPA1 A2/B1、TUBA4A、NEK1。 图1. 渐冻症的发病机制及相关基因  (Péladeau, C. et al. (2021) Int J Mol Sci.; Morgan,S.et al. (2016) British MedicalBulletin) 尽管 家族性ALS 的遗传原因存在巨大的异质性，但家族性和散发性 ALS 在其病理和临床特征上具有相似性，这提示导致 MN 变性的细胞和分子机制是相似的。 通过研究病人的基因变化，大部分科学家认为 ALS 可能与轴突结构和动力学、细胞凋亡和坏死、线粒体功能障碍、谷氨酸兴奋毒性、炎症以及氧化应激有关。患者会表现出神经病理变化，如近端轴突神经丝状肿胀，神经丝（Neurofilament, NF）和外周蛋白在轴突和神经元胞体中聚集。 此外还包括具有磷酸化 NF 和泛素免疫反应性的核周包涵体。在一些家族性病例中，还存在 Cu/Zn 超氧化物歧化酶免疫反应性、路易小体样胞质神经元包涵体、高尔基体断裂、远端轴突口径减少、轴突华勒变性以及树突衰减等神经病理性改变。 从碎片拼图到药物研发思路 上面的病理过程其实十分的笼统和抽象，容易让人无从下手。 要找药物靶点，先要理解潜在的分子病理机理。下面我们就把一个一个的知识碎片拼凑起来，得到一个关于ALS的潜在分子机理，基于这个理解去选择靶点，开发药物。 首先，TDP-43异常聚集出现在几乎所有的 ALS 和约一半的额颞叶变性（FTLD）患者中。它还涉及边缘系统相关年龄依赖性 TDP-43 脑病（LATE）、阿尔茨海默症（AD）、慢性创伤性脑病（CTE）、亨廷顿舞蹈症（HD）等。说明TDP-43异常聚集跟一些共同的细胞机制有关。 TDP-43存在一个 mRNA-TDP-43 自反馈调控系统。TDP-43 的mRNA可以结合 TDP-43 蛋白，诱导自身mRNA 的降解。当细胞核感知 TDP-43 不足时，TDP-43的抑制解除，会大幅提高mRNA 的出核比例从而提高TDP-43蛋白的表达。 TDP-43 异常聚集存在4种折叠构象，ALS中主要为fold-B。聚集主要由 C 端低复杂性结构域（Low Complexity Domain, LCD）中间的疏水 β 折叠驱动。TDP-43 聚集体的不同折叠方式与大脑位置和疾病高度相关。 目前已知有 24 个疾病相关突变聚集于 TDP-43 纤维折叠区，说明 TDP-43 的异常折叠是 ALS 和 FTLD 的直接原因。 TDP-43 纤维化聚集体存在在脑组织裂解上清或沉淀中，沉淀中主要是 P280 酶切后的产物。Kumar 等人在 2023 年发表于《Nature Neuroscience》的研究指出，TDP-43 的酶切和淀粉样核心暴露是其病理传播所必需的。 最近发现环境应激或衰老会诱发 LCD 区域的异常翻译后修饰，如磷酸化和乙酰化，导致了同样的聚集结果。说明TDP-43 磷酸化和乙酰化修饰和蛋白酶切产生了高毒性的LCD蛋白聚集种子。 一个有意思的问题就是ALS 为什么会造成 MN 凋亡而不是其他神经元？ 因为 MN 代谢活跃且体积大，从大脑到肌肉就连接了两个神经元，UMN 直径可达 60 微米，需更高效地清除错误折叠蛋白，但自噬系统超负荷易引发损伤。 那神经元代谢跟蛋白异常折叠有什么直接关系呢？ 多种病理过程会导致TDP-43 的异常折叠，比如分子伴侣蛋白活性不足、核转运障碍导致的转录谱紊乱、下游代谢紊乱以及蛋白降解系统失衡。当细胞面临这些压力时会形成应激颗粒（Stress Granule, SG）用于保护 RNA。正常情况下压力消失后 SG 会解散，TDP-43 回到细胞核。 但在慢性压力或基因突变存在时，这种可逆过程会失控。TDP-43 会在 SG 中发生相变，即液-液相分离，逐渐变为不可溶的固体聚集体。胞质中的 TDP-43 聚集物具有类似朊病毒的性质，能诱导健康的蛋白也发生错误折叠。这会导致细胞核内该蛋白枯竭，进而引发关键 RNA 的错误剪接，如 STMN2 和UNC13A 的隐性外显子保留，直接破坏神经元完整性。 MN 对这种应激更敏感。体外实验证实，多种应激源如氧化应激、内质网应激等可诱导神经元过度应激，导致 TDP-43 从细胞核移位至细胞质并形成聚集体。 这种异常聚集似乎存在一个耐受区间。ALS患者大脑H&E 染色结果显示，MN 的TDP-43 纤维聚集体展现出明显的“有或无”两种状态，这是典型的酶促反应表现，说明纤维聚集体会在某些诱因触发下发生指数级增长。 图2. ALS前额叶皮层进行 TDP-43 抗体免疫组织（棕色）染色 (Diana A. et al., Nature 2021) 从蛋白折叠角度看，TDP-43 在正常生理条件下不会自发折叠，这是进化下的必然结果。而ALS中TDP-43的异常聚集说明TDP-43疏水 β 折叠核心的形成可能是在SG局部高浓度或其他辅助分子如 RNA 的作用下形成的。 最后，从基因-表型分析也可知，疾病相关突变基因C9ORF72、SOD1、TARDBP 等参与 RNA 代谢、细胞运输、自噬与降解等共同机制，最终都会出现不可逆的 TDP-43 毒性聚集体。这说明TDP-43纤维化聚集的形成存在“RNA 加工异常/代谢异常-细胞应激-TDP-43 纤维化聚集-运动神经元凋亡”这一隐含通路。 图3. 推测的TDP-43纤维形成机理 (Senthil T. K. et al., Nature Neuroscience 2023) 渐冻症临床研究现状 渐冻症已被发现 200 多年，但疗法和突破非常有限。近 30 年来，利鲁唑（Riluzole）、依达拉奉（Edaravone）、Relyvrio 以及托夫生（Tofersen）等药物逐步面世。尤其 Tofersen 获批用于治疗具有 SOD1 突变的患者，成为美国FDA批准的首款治疗遗传性 ALS 的ASO疗法，也是首款基于生物标志物加速批准的 ALS 疗法。 当下有近百款新药处于临床研究阶段，涵盖小分子、寡核苷酸、多肽、细胞和基因治疗药物等。目前探索的策略包括调节兴奋性、提供神经保护、抑制氧化应激、调节代谢以及降低致病基因表达等。 说实话，目前并没有看到特别明显的疗效，现有疗法依然无法完全阻止或逆转病变。 例如，尽管有数款药物获批，其疗效多基于生物标志物上的改善。例如 Ionis 获批的 SOD1 ASO 疗法可降低CSF中 60% 的神经丝轻链（Neurofilament Light chain, NfL），但在 28 周时未能显著改善 ALS 功能评分量表修订版（ALSFRS-R）。 尽管功能改善不明显，NfL 的显著下降至少说明下调聚集体可以降低神经元炎症和凋亡。同时，两个完全获批的药物 Riluzole 和 Edaravone 分别抗谷氨酸能过度激活和抗氧化应激，说明 MN 的应激反应是重要病理因素。此外，Neuvivo 开发的巨噬细胞炎症调节剂 NP001 在高 CRP 患者中有效，说明自免炎症反应也参与了ALS的进展。 就在近日，VectorY Therapeutics 一款 AAV-scFv（单链抗体）抗体疗法 VTx-002 获得 FDA 的FTD 资格，用于推进启动一项 PIONEER-ALS 1/2 期临床试验（NCT07287397），旨在治疗 TDP-43 病理改变的 ALS。由于这种病理改变覆盖了约 97% 的患者，其意义重大。 图4. VTx-002的作用原理 (ALS/MND poster) 其使用的 AAV5.2 载体是引进自 Shape Therapeutics 的深脑穿透型 AAV。这个单链抗体可以精准识别并清除细胞质中的错误折叠的 TDP-43 聚集物，并有望恢复 TDP-43 在细胞核的正常生理功能。 有意思的是，结合 TDP-43 不同位点的 scFv 可以恢复大部分 TDP-43 M337V 突变引起的 RNA 错误剪切，且靶向 C 末端的scFv 几乎不改变 RNA 的剪切模式。同时scFv 完全预防了 M337V 突变神经元在压力应激后的纤维化聚集，并恢复了下游基因表达。这个数据从细胞水平上证明了通过操控 TDP-43 来调控纤维化聚集的可能性。 图4. VTx-002可清除M337V突变神经元的TDP-43纤维聚合物 (ALS/MND poster) 最后，Immunity Pharma 的 IPL344 治疗 ALS 的 2a 期试验显示，与历史数据相比，其 ALSFRS-R 进展速度减缓了约 60%。IPL344 是一种生物活性肽，能直接激活受损的 Akt 通路。但需要注意，这里的对照是历史对照，数据说服力相对有限。 ALS 治疗的潜在开发路径 从上面分析可知，ALS 致病原因多样，但总体遵循“RNA 加工/代谢异常-细胞应激-应激颗粒形成-TDP-43 纤维化聚集-运动神经元凋亡”这一隐含通路。 从药物开发角度看，最好能找到通用的靶点或机制，尽量覆盖最多人群的同时获得疗效。因此，SG 形成和 TDP-43 纤维化聚集是理想的靶点。由于 TDP-43 在mRNA加工中的核心作用，我们需要干预纤维化聚集过程的同时维持其功能。 有多个潜在路径去实现这个目标。 第一条路是开发工程化的TDP-43*。它可以替换原来的 TDP-43 履行生理功能，但自身又不会产生应激后的纤维化聚集。这样高表达的工程化 TDP-43* 不仅可以完成功能替换，还能通过自反馈机制降解人类 自身的TDP-43 mRNA，从而终止纤维化聚集的恶性循环。我们或许可以从长寿物种中寻找抗纤维化 TDP-43* 序列，或者直接对 TDP-43 的疏水核心进行蛋白设计，破坏纤维聚集的疏水界面。 幸运的是TDP-43在功能是非常保守的，序列差异主要发生在LCD区，且哺乳动物细胞互相替换TDP-4后仍能准确完成大部分RNA剪切和调控。如我所想，作为长寿且体型巨大的鲸鱼，其 TDP-43 的LCD展现出了极佳的抗聚合能力。 第二条路是借鉴 VectorY 的思路去设计抗 TDP-43 纤维化分子，但VectorY的策略会干扰TDP-43的功能。因为TDP-43 纤维会在两端不断延伸，我们或许可以在纤维两端的结合面设计 Binder。这有点像人体内 DARPin（Designed Ankyrin Repeat Protein）蛋白两端的帽子样结构，用于中断纤维化的多米诺组装过程。可封闭纤维末端的Binder 理论上可以阻断纤维聚集，且不会像抗体那样产生对 RNA 剪切的干扰。 图5. TLR分子β折叠重复单元以及两端帽状结构 (Christmas, P. 2010 Nature Education) 图6. TDP-43 fold-B纤维核心和疏水界面 (Senthil T. K. et al., Nature Neuroscience 2023) 最后一种思路是借鉴其他物种的纤维裂解系统，比如酵母或微生物中的 Hsp104强效解聚酶。宾大的James Shorter 团队在这个方向已经做了很多年的工作。这种六聚体环状解聚酶在低等真核生物中存在更强力的活性。 但该策略存在几个挑战，首先ALS本身就是上游的代谢失调，提供额外的解聚酶大概率也解决不了系统代谢、供能等的问题。事实上临床上已经尝试过稳定HSP蛋白或提供营养因子治疗ALS，但效果一般。 其次，动物进化出了更高级的泛素降解系统，Hsp104 需要与酵母Hsp70 和Hsp40 系统协作来区分底物特异性。在人体内缺乏这种区分系统，因此不可避免地会遇到降解特异性和毒性的问题，成药概率较低。 综上所述，我觉得干扰 TDP-43纤维化聚集过程是更现实的路径。结合聚集干扰分子和 AAV 载体，可实现在长时间的抗聚集保护和抗凋亡。目前这个方向探索者极少，非常值得一试。 附表. 临床阶段ALS管线汇总

编者按：数据显示，每90分钟就会有人被确诊为“渐冻症”。患病者会逐渐失去说话、进食、甚至呼吸能力，最终被疾病无情吞噬，患者平均生存时间为2至5年。所幸，科学界不懈努力，持续向这一顽疾发起挑战，多款药物面世为患者带来了生活的改善，且当下近百款ALS管线也进入临床阶段，为迫切需要创新疗法的患者带来新的希望。作为全球医药及生命科学行业创新的赋能者，药明康德多年来也一直在支持包括渐冻症在内的神经系统疾病新药开发，以一体化、端到端的CRDMO服务平台，助力全球合作伙伴加速新药造福病患。每年6月21日被定为“世界渐冻人日”，这一天是二十四节气中的夏至，气温逐渐增高，可以融化冰块。这个日子不仅呼吁人们关注渐冻症这一疾病，更是一种寄托——希望温暖炙热的阳光，能够融化“渐冻症”患者逐渐僵硬的身体和心灵。“渐冻症”是肌萎缩侧索硬化症（ALS）的俗称，这是一种罕见的进行性神经退行性疾病，主要影响运动神经元，患病者会面临肌肉逐渐萎缩和无力，以至瘫痪，似乎身体被逐渐冻住一般，从无法行走到无法说话、吞咽、呼吸，最终导致呼吸衰竭。ALS协会数据显示，每90分钟就有一人被诊断出患有这种疾病。ALS患者的平均生存时间为2至5年，也有一些患者生存期可能更长。来自Mayo Clinic的数据显示，约10%的ALS患者是家族性遗传原因，其他患病原因尚不明确，目前大多理论集中在基因和环境因素的复杂相互作用方面。家族性遗传ALS可由多种基因突变引起，例如SOD1是常见的突变基因之一。“渐冻症”已被发现200多年，但治疗方法突破尚且有限。近30年来，一些治疗药物逐步面世，例如利鲁唑（riluzole）、依达拉奉（edaravone）、Relyvrio（苯丁酸钠和牛磺酸二醇口服固定剂量配方）和托夫生（tofersen）等，以延缓患者的病程进展并以及改善症状。尤其托夫生获批用于治疗具有超氧化物歧化酶1（SOD1）突变的患者，成为FDA批准的首款治疗遗传性ALS的反义寡核苷酸（ASO）疗法，也是首款基于生物标志物加速批准的ALS疗法。但由于疾病机制本身的复杂性等挑战，现有疗法依然无法完全阻止或逆转患者的神经退行性病变，临床上依然存在巨大未被满足的治疗需求。通过公开资料梳理，当下有近百款新药正处于积极的临床研究阶段，探索治疗渐冻症的潜力。这些药物中，小分子占比过半，还包括寡核苷酸和多肽药物、细胞和基因治疗药物、抗体药物等。整体来看，随着对ALS疾病前沿研究的突破，新靶点和新机制药物正在不断涌现。图片来源：123RF新分子治疗ALS潜力凸显，寡核苷酸疗法率先突破在“渐冻症”新药领域，寡核苷酸药物的进展颇引人瞩目。渤健和Ionis Pharmaceuticals联合开发的托夫生于2023年获FDA批准上市，代表了这一疾病治疗领域的重要进展。托夫生注射液作为一种ASO药物，可通过减少SOD1蛋白合成，减少毒性SOD1蛋白的蓄积，从而减轻运动神经元的损伤，减缓疾病进展。这一获批是寡核苷酸药物用于治疗“渐冻症”的率先突破，更为SOD1突变患者带来了靶向治疗方案。Ionis Pharmaceuticals研发的另一款ASO疗法ulefnersen（又名jacifusen）也进入了3期临床研究阶段，该产品正在被开发用于治疗由融合肉瘤（FUS）基因突变引起的ALS患者。大冢制药于去年11月通过合作获得该产品的全球权益。研究显示，FUS突变在家族性ALS中的致病比例为5%。今年5月，《柳叶刀》发表的一项研究显示，jacifusen可显著降低FUS-ALS患者脑脊液中神经丝轻链（NfL，其升高是神经元/轴突损伤和退行性病变指标）浓度多达82.8%。在核酸药物领域，还有多款在研ALS疗法处于早期临床阶段，涵盖多个靶点。比如：uniQure在研的AMT-162，其可表达一种可降低突变SOD1蛋白的miRNA，有望减缓甚至阻止SOD1-ALS的进展；中美瑞康在研的siRNA疗法RAG-17，旨在靶向并沉默SOD1基因的mRNA；QurAlis在研的靶向STMN2的ASO疗法QRL-201，STMN2为一参与神经修复和轴突稳定的蛋白质。研究表明，STMN2缺失导致轴突退化和肌肉内神经支配的丧失，是导致ALS患者瘫痪的主要功能缺陷；Amylyx在研的ASO疗法AMX0114靶向calpain-2，calpain-2是ALS轴突变性途径的关键因素，轴突影响神经元传递。该产品今年6月获FDA授予治疗ALS的快速通道资格。此外，今年4月另一则ALS新药进展也颇引人注意：Immunity Pharma的IPL344治疗ALS患者的2a期试验显示，与历史数据相比，IPL344治疗组患者的ALS功能评分量表修订版（ALSFRS-R）进展速度显著减缓58%至64%；接受治疗至少两个月的患者NfL水平降低27%；IPL344组未经调整的中位生存期为43.4个月，而历史对照组为19.1个月。IPL344是一种生物活性肽，能直接激活ALS患者体内受损的Akt通路，可针对ALS关键病理机制发挥作用。实际上，以寡核苷酸、肽类为代表的新分子不仅在“渐冻症”领域取得突破，也是更广泛的罕见疾病新药研发的重要方向。这类药物的研发和生产技术门槛高，创新突破还面临不少挑战。而且，由于ALS等罕见疾病患者数量有限，新药研发成本更高、周期更长，也一直是行业重大挑战。这些，都需要创新生态圈的共同应对。作为创新的赋能者，药明康德多年来通过其一体化、端到端的CRDMO新药研发平台，通过技术创新、高效协同和全链条服务，为全球合作伙伴提供从药物发现、开发、到商业化生产的全方位支持，助力提高新药研发效率，降低成本，并加速造福病患。例如在多肽、寡核苷酸领域，药明康德旗下专注于寡核苷酸和多肽及相关化学偶联药物的WuXi TIDES平台，正在赋能全球合作伙伴为各类罕见病药物开发提供重要支持。研发管线丰富，小分子占半壁江山小分子药物也是ALS新药研发的主要突破方向。在目前的ALS研发管线中，小分子数量过半，且有近十款小分子新药已经进入ALS研究的3期或2/3期临床阶段。进展较快的产品例如：NEUVIVO公司在研的小分子药物NP001 (sodium chlorite infusion)，已经于2024年12月向FDA递交上市申请，用于治疗ALS。NP001是一种小分子前药，在细胞内转化为taurine chloramine（TauCl），这一种经临床验证的调节剂，可以平衡先天免疫系统的促炎和抗炎过程，有望成为从免疫机制治疗ALS的药物。MediciNova在研的小分子药物MN-166 (ibudilast) 也进入治疗ALS的2/3期临床阶段，它可抑制4型磷酸二酯酶（PDE4）和炎性细胞因子，包括巨噬细胞迁移抑制因子（MIF），有望治疗多种神经退行性疾病如ALS。InFlectis BioScience在研的能穿透血脑屏障的小分子IFB-088（icerguastat）也在2a期试验中展示出良好安全性和潜在疗效。它能够选择性抑制真核翻译起始因子2B（eIF2B）的去磷酸化，增强综合应激反应，为细胞提供对抗各种应激的保护屏障。此外，抗体药物、基因治疗药物等更多类型的新药也陆续迎来新进展。比如：神济昌华研发的以TRIM72为靶点的基因治疗药物SNUG01在美国获批IND，适应症为ALS。福贝生物开发的抗体药物4B02-01注射液已经在中国获批临床，该产品有望通过特异性激活TrkB受体的下游信号通路，起到神经保护和修复作用。创新技术助力，加速ALS以及CNS疾病新药研发进程根据文献报道，当前“渐冻症”新药研发呈现出新的趋势和突破方向。例如，随着对ALS遗传驱动因素、异常压力反应和免疫机制等病理因素认识的逐渐深入，靶点研发呈现多元趋势，作用机制也向多通路干预转变；基于基因突变、脑脊液蛋白或影像学将患者人群细分，生物标志物如NfL作为疾病进展预测指标，也被越来越多用于临床试验设计。尤其值得注意的是，ALS作为一种神经系统疾病，其治疗必须将药物送入中枢神经系统（CNS），因此血脑屏障穿透技术的进步对该领域的新药研发突破至关重要。在合力突破的过程中，药明康德都以全方位的支持，助力合作伙伴加速疾病创新疗法的开发。以CNS疾病领域的血脑屏障穿透技术为例，公开信息显示，药明康德DMPK自2009年起开始进行CNS相关研究，拥有超过15年的临床前CNS药物研发经验，建立了针对CNS药物体外血脑屏障通透性评价的特色且准确性较高的“漏斗”模型。对于主要通过被动扩散入脑的CNS药物，“漏斗”模型的评估准确性为100%。通过完善的体外、体内测试平台，药明康德DMPK能够快速、准确、高效地对CNS药物进行全方位药代动力学相关评价，筛选出具有良好的脑通透性及稳定性的CNS候选药物。根据早前公开信息，该平台已完成包括常规小分子、治疗性蛋白、寡核苷酸等新分子实体类型项目百余项，成功助力全球客户多个CNS药物进入临床阶段。 再以当下多款在研ALS疗法采用的鞘内注射技术为例，这是一种将药物直接注入蛛网膜下腔（脑脊液循环系统）的技术，能够绕过血脑屏障，使药物快速作用于CNS。公开资料显示，药明康德DMPK突破传统技术局限，建立了一套特色鞘内递送系统，在大小动物模型中实现腰椎鞘内插管精准定位给药，将操作成功率提升至100%。该系统为临床前CNS药物的研发提供了标准化、高可靠性的技术能力，加速CNS靶向药物的研发进程。 当下，仍有大量ALS患者缺乏有效的治疗手段，这种致命疾病也仍有无数谜团需要科学家们探索。但我们相信，在创新和合作的驱动下，科学的进展终将冲破疾病的阴霾。期待更多创新疗法研发顺利，早日造福更多渐冻症患者。参考资料：[1]Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) Overview.Retrieved May 16，2024, From https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/amyotrophic-lateral-sclerosis/symptoms-causes/syc-20354022[2] Understanding ALS. Retrieved May 16，2024,  from https://www.als.org/understanding-als[3]Immunity Pharma Presents New Data Supporting the Efficacy of IPL344 in ALS. Retrieved Apr 07, 2025.From https://www.prnewswire.com/news-releases/immunity-pharma-presents-new-data-supporting-the-efficacy-of-ipl344-in-als-302421483.html[4]Amylyx Pharmaceuticals Receives U.S. FDA Fast Track Designation for AMX0114 for the Treatment of Amyotrophic Lateral Sclerosis .Retrieved Jun 3, 2025.From https://www.amylyx.com/news/amylyx-pharmaceuticals-receives-us-fda-fast-track-designation-for-amx0114-for-the-treatment-of-amyotrophic-lateral-sclerosis[5] NEUVIVO SEEKS FDA APPROVAL FOR ITS BREAKTHROUGH ALS TREATMENT NP001.Retrieved Oct 7, 2024.From https://www.neuvivo.com/news/neuvivo-seeks-fda-approval-for-its-breakthrough-als-treatment-np001[6]What are the current trends in Amyotrophic Lateral Sclerosis treatment research and development? .Retrieved Mar 12, 2025.From  https://synapse.patsnap.com/article/what-are-the-current-trends-in-amyotrophic-lateral-sclerosis-treatment-research-and-development[7]演讲回顾 | 药明康德科学论坛广州站：“漏斗”模型助力CNS药物渗透性评估.Retrieved Dec 4，2024, From https://mp.weixin.qq.com/s/MXvyakDs2oQnt66VWWofsA[8]从腰椎到大脑：大鼠鞘内插管技术助力中枢神经系统（CNS）药物精准递送.Retrieved May 16，2024, From https://mp.weixin.qq.com/s/02lDYedix9yQnFwtBcBOEg版权说明：本文欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权或其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。分享，点赞，在看，传递医学新知

编者按：数据显示，每90分钟就会有人被确诊为“渐冻症”。患病者会逐渐失去说话、进食、甚至呼吸能力，最终被疾病无情吞噬，患者平均生存时间为2至5年。所幸，科学界不懈努力，持续向这一顽疾发起挑战，多款药物面世为患者带来了生活的改善，且当下近百款ALS管线也进入临床阶段，为迫切需要创新疗法的患者带来新的希望。作为全球医药及生命科学行业创新的赋能者，药明康德多年来也一直在支持包括渐冻症在内的神经系统疾病新药开发，以一体化、端到端的CRDMO服务平台，助力全球合作伙伴加速新药造福病患。每年6月21日被定为“世界渐冻人日”，这一天是二十四节气中的夏至，气温逐渐增高，可以融化冰块。这个日子不仅呼吁人们关注渐冻症这一疾病，更是一种寄托——希望温暖炙热的阳光，能够融化“渐冻症”患者逐渐僵硬的身体和心灵。“渐冻症”是肌萎缩侧索硬化症（ALS）的俗称，这是一种罕见的进行性神经退行性疾病，主要影响运动神经元，患病者会面临肌肉逐渐萎缩和无力，以至瘫痪，似乎身体被逐渐冻住一般，从无法行走到无法说话、吞咽、呼吸，最终导致呼吸衰竭。ALS协会数据显示，每90分钟就有一人被诊断出患有这种疾病。ALS患者的平均生存时间为2至5年，也有一些患者生存期可能更长。来自Mayo Clinic的数据显示，约10%的ALS患者是家族性遗传原因，其他患病原因尚不明确，目前大多理论集中在基因和环境因素的复杂相互作用方面。家族性遗传ALS可由多种基因突变引起，例如SOD1是常见的突变基因之一。“渐冻症”已被发现200多年，但治疗方法突破尚且有限。近30年来，一些治疗药物逐步面世，例如利鲁唑（riluzole）、依达拉奉（edaravone）、Relyvrio(苯丁酸钠和牛磺酸二醇口服固定剂量配方）和托夫生（tofersen）等，以延缓患者的病程进展并以及改善症状。尤其托夫生获批用于治疗具有超氧化物歧化酶1（SOD1）突变的患者，成为FDA批准的首款治疗遗传性ALS的反义寡核苷酸（ASO）疗法，也是首款基于生物标志物加速批准的ALS疗法。但由于疾病机制本身的复杂性等挑战，现有疗法依然无法完全阻止或逆转患者的神经退行性病变，临床上依然存在巨大未被满足的治疗需求。通过公开资料梳理，当下有近百款新药正处于积极的临床研究，探索治疗渐冻症的潜力。这些药物中，小分子占比过半，还包括寡核苷酸和多肽药物、细胞和基因治疗药物、抗体药物等。整体来看，随着对ALS疾病前沿研究的突破，新靶点和新机制药物正在不断涌现。图片来源：123RF新分子治疗ALS潜力凸显，寡核苷酸疗法率先突破在“渐冻症”新药领域，寡核苷酸药物的进展颇引人瞩目。渤健和Ionis Pharmaceuticals联合开发的托夫生于2023年获FDA批准上市，代表了这一疾病治疗领域的重要进展。托夫生注射液作为一种ASO药物，可通过减少SOD1蛋白合成，减少毒性SOD1蛋白的蓄积，从而减轻运动神经元的损伤，减缓疾病进展。这一获批是寡核苷酸药物用于治疗“渐冻症”的率先突破，更为SOD1突变患者带来了靶向治疗方案。Ionis Pharmaceuticals研发的另一款ASO疗法ulefnersen（又名jacifusen）也进入了3期临床研究阶段，该产品正在被开发用于治疗由融合肉瘤（FUS）基因突变引起的ALS患者。大冢制药于去年11月通过合作获得该产品的全球权益。研究显示，FUS突变在家族性ALS中的致病比例为5%。今年5月，《柳叶刀》发表的一项研究显示，jacifusen可显著降低FUS-ALS患者脑脊液中神经丝轻链（NfL，其升高是神经元/轴突损伤和退行性病变指标）浓度多达82.8%。在核酸药物领域，还有多款在研ALS疗法处于早期临床阶段，涵盖多个靶点。比如：uniQure 在研的AMT-162，其可表达一种可降低突变SOD1蛋白的miRNA，有望减缓甚至阻止SOD1-ALS的进展；中美瑞康在研的siRNA疗法RAG-17，旨在靶向并沉默SOD1基因的mRNA；QurAlis在研的靶向STMN2的ASO疗法QRL-201，STMN2为一参与神经修复和轴突稳定的蛋白质。研究表明，STMN2缺失导致轴突退化和肌肉内神经支配的丧失，是导致ALS患者瘫痪的主要功能缺陷；Amylyx在研的ASO疗法AMX0114靶向calpain-2，calpain-2是ALS轴突变性途径的关键因素，轴突影响神经元传递。该产品今年6月获FDA授予治疗ALS的快速通道资格。此外，今年4月另一则ALS新药进展也颇引人注意：Immunity Pharma的IPL344治疗ALS患者的2a期试验显示，与历史数据相比，IPL344治疗组患者的ALS功能评分量表修订版（ALSFRS-R）进展速度显著减缓58%至64%；接受治疗至少两个月的患者NfL水平降低27%；IPL344组未经调整的中位生存期为43.4个月，而历史对照组为19.1个月。IPL344是一种生物活性肽，能直接激活ALS患者体内受损的Akt通路，可针对ALS关键病理机制发挥作用。实际上，以寡核苷酸、肽类为代表的新分子不仅在“渐冻症”领域取得突破，也是更广泛的罕见疾病新药研发的重要方向。这类药物的研发和生产技术门槛高，创新突破还面临不少挑战。而且，由于ALS等罕见疾病患者数量有限，新药研发成本更高、周期更长，也一直是行业重大挑战。这些，都需要创新生态圈的共同应对。作为创新的赋能者，药明康德多年来通过其一体化、端到端的CRDMO新药研发平台，通过技术创新、高效协同和全链条服务，为全球合作伙伴提供从药物发现、开发、到商业化生产的全方位支持，助力提高新药研发效率，降低成本，并加速造福病患。例如在多肽、寡核苷酸领域，药明康德旗下专注于寡核苷酸和多肽及相关化学偶联药物的WuXi TIDES平台，正在赋能全球合作伙伴为各类罕见病药物开发提供重要支持。研发管线丰富，小分子占半壁江山小分子药物也是ALS新药研发的主要突破方向。在目前的ALS研发管线中，小分子数量过半，且有近十款小分子新药已经进入ALS研究的3期或2/3期临床阶段。进展较快的产品例如：NEUVIVO公司在研的小分子药物NP001 (sodium chlorite infusion)，已经于2024年12月向FDA递交上市申请，用于治疗ALS。NP001是一种小分子前药，在细胞内转化为taurine chloramine（TauCl），这一种经临床验证的调节剂，可以平衡先天免疫系统的促炎和抗炎过程，有望成为从免疫机制治疗ALS的药物。MediciNova在研的小分子药物MN-166 (ibudilast) 也进入治疗ALS的2/3期临床阶段，它可抑制4型磷酸二酯酶（PDE4）和炎性细胞因子，包括巨噬细胞迁移抑制因子（MIF），有望治疗多种神经退行性疾病如ALS；InFlectis BioScience在研的能穿透血脑屏障的小分子IFB-088（icerguastat）也在2a期试验中展示出良好安全性和潜在疗效。它能够选择性抑制真核翻译起始因子2B（eIF2B）的去磷酸化，增强综合应激反应，为细胞提供对抗各种应激的保护屏障。此外，抗体药物、基因治疗药物等更多类型的新药也陆续迎来新进展。比如：神济昌华研发的以TRIM72为靶点的基因治疗药物SNUG01在美国获批IND，适应症为ALS。福贝生物开发的抗体药物4B02-01注射液已经在中国获批临床，该产品有望通过特异性激活TrkB受体的下游信号通路，起到神经保护和修复作用。创新技术助力，加速ALS以及CNS疾病新药研发进程根据文献报道，当前“渐冻症”新药研发呈现出新的趋势和突破方向。例如，随着对ALS遗传驱动因素、异常压力反应和免疫机制等病理因素认识的逐渐深入，靶点研发呈现多元趋势，作用机制也向多通路干预转变；基于基因突变、脑脊液蛋白或影像学将患者人群细分，生物标志物如NfL作为疾病进展预测指标，也被越来越多用于临床试验设计。尤其值得注意的是，ALS作为一种神经系统疾病，其治疗必须将药物送入中枢神经系统（CNS），因此血脑屏障穿透技术的进步对该领域的新药研发突破至关重要。在合力突破的过程中，药明康德都以全方位的支持，助力合作伙伴加速疾病创新疗法的开发。以CNS疾病领域的血脑屏障穿透技术为例，公开信息显示，药明康德DMPK自2009年起开始进行CNS相关研究，拥有超过15年的临床前CNS药物研发经验，建立了针对CNS药物体外血脑屏障通透性评价的特色且准确性较高的“漏斗”模型。对于主要通过被动扩散入脑的CNS药物，“漏斗”模型的评估准确性为100%。通过完善的体外、体内测试平台，药明康德DMPK能够快速、准确、高效地对CNS药物进行全方位药代动力学相关评价，筛选出具有良好的脑通透性及稳定性的CNS候选药物。根据早前公开信息，该平台已完成包括常规小分子、治疗性蛋白、寡核苷酸等新分子实体类型项目百余项，成功助力全球客户多个CNS药物进入临床阶段。 再以当下多款在研ALS疗法采用的鞘内注射技术为例，这是一种将药物直接注入蛛网膜下腔（脑脊液循环系统）的技术，能够绕过血脑屏障，使药物快速作用于CNS。公开资料显示，药明康德DMPK突破传统技术局限，建立了一套特色鞘内递送系统，在大小动物模型中实现腰椎鞘内插管精准定位给药，将操作成功率提升至100%。该系统为临床前CNS药物的研发提供了标准化、高可靠性的技术能力，加速CNS靶向药物的研发进程。 当下，仍有大量ALS患者缺乏有效的治疗手段，这种致命疾病也仍有无数谜团需要科学家们探索。但我们相信，在创新和合作的驱动下，科学的进展终将冲破疾病的阴霾。期待更多创新疗法研发顺利，早日造福更多渐冻症患者。参考资料：[1]Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) Overview.Retrieved May 16，2024, From https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/amyotrophic-lateral-sclerosis/symptoms-causes/syc-20354022[2] Understanding ALS. 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