University of Birmingham School

【导读】 化疗后的疾病复发是卵巢癌(OC)的一个主要临床挑战，但关于肿瘤表观基因组如何调节支持化疗耐药的转录程序，我们知之甚少。 9月28日，英国伯明翰大学研究学者在期刊《Communications Biology》上发表了题为“The chromatin landscape of high-grade serous ovarian cancer metastasis identifies regulatory drivers in post-chemotherapy residual tumour cells”的研究论文，本研究中，研究表明上皮肿瘤细胞显示出富含致癌转录因子MEIS和PBX基序的开放染色质区域。化疗后的微环境显示了深刻的肿瘤异质性，以及对染色质富集TP53、TP63、TWIST1和耐药通路激活转录因子结合基序的可及细胞的选择。OC化疗耐药肿瘤亚群在治疗前就已存在，并以应激相关基因表达为特征，在化疗后富集。核受体RORa, NR2F6和HNF4G被发现是这些细胞的候选转录驱动因子，而E2F2和E2F4结合位点的关闭表明治疗后的肿瘤具有低增殖能力。 因此，对卵巢癌细胞化疗后存活的基因调控图谱的描述揭示了潜在的化疗耐药核心转录调控因子，为改善临床结局提供了新的治疗靶点。 https://www.nature.com/articles/s42003-024-06909-9#Sec8 背景知识 01 高级别浆液性卵巢癌(HGSOC)是最常见和最致命的卵巢癌亚型，每年影响全球23.9万名女性，5年生存率仅为25%。绝大多数(80%)患者被诊断为晚期FIGO III期或IV期疾病，并有转移进展的证据。患者常表现为广泛的腹膜腔播散，最常见的转移部位是网膜。 晚期HGSOC的治疗方案包括铂类化合物的化疗和减瘤手术。尽管大多数病例在初期有临床反应，但化学耐药性极为常见，70-95%的患者在两年内出现疾病复发。过去30年，人们对化学耐药的机制进行了深入研究，主要集中在耐药信号通路的扰乱和基因表达谱上。机制包括铂类化合物转运泵的失调、DNA损伤修复（DDR）通路和细胞死亡响应的紊乱，但对化疗治疗的耐药机制的数量和复杂性超过了更具靶向性的疗法。 上皮性肉瘤样癌（HGSOC）的体细胞突变谱非常复杂，存在极端的拷贝数变异，TP53突变的普遍性几乎达到100%，并且存在异常高的肿瘤异质性。对转移性卵巢癌的详细转录分析揭示了肿瘤、间质和浸润性免疫细胞群的细胞类型构成。研究表明，化疗可调节肿瘤微环境中的转录程序，与IL6相关的炎症网络和应激反应基因与不良治疗反应和加速疾病复发有关。此外，最近的一项纵向单细胞转录组研究鉴定并验证了与复发和生存期缩短相关的应激相关肿瘤细胞表达谱。 对化疗耐药的分子机制了解得较少的是，调控应激、DNA损伤响应或细胞死亡信号转导的转录程序的基因调节机制。事实上，作为单一疗法或与化疗联合使用的表观遗传疗法是克服耐药的一种潜在选择，目前正在进行临床评估。 研究发现肿瘤细胞中与压力相关的化疗耐药的转录调控因子 02 研究人员对19,122个上皮肿瘤细胞的染色质景观进行了更详细的分析。研究人员对分群子集的特征分析揭示了肿瘤子集内基因、峰值和位点活性的异质性。所有样本都显示出明显的EPCAM、LAPTM4B、KRT7、PAX8基因活性以及MEIS1位点富集，支持上皮细胞类型，但包括MUC16在内的其他肿瘤标志物在样本间的变化更大。在治疗前的细胞中，MEF2家族、TP53和TP63的选定位点显示出显著富集，而在治疗后的细胞中，TP53/63的富集更为明显，在40-60%的样本中可见。 化疗富集的与压力相关的肿瘤细胞的转录驱动因子 研究人员已经发现，腹膜转移灶内的HGSOC化疗耐药性受到一组可识别的与压力相关的基因标志物的促进，该标志物可在预先治疗的肿瘤细胞亚群中检测到，因此有必要在这些数据中检查肿瘤压力基因活性评分。与先前的研究结果一致，在化疗后，每细胞和每样本的肿瘤压力评分均显著增加，这表明可能存在对化疗耐药的与压力相关的肿瘤细胞的选择。值得注意的是，该队列中出现疾病复发的两名患者（post_F和post_G）也是肿瘤压力评分最高的患者。 为了探究驱动这种应激/化疗耐药肿瘤细胞状态的主要转录调控因子，研究人员识别出每个样本的chromVar motif分数与应激标志物分数的相关性。这一分析识别出与应激分数显著相关的结合位点活性，其中包括转录因子RORA、GATA、NR2F6和HNF4G。尤其是，与应激分数呈最强负相关性的结合位点包括E2F2和E2F4，它们是DNA复制和细胞周期的激活调节因子。这些结果表明，化疗耐药应激相关肿瘤细胞的增殖率较低，这与先前的研究结果一致，即慢周期肿瘤细胞具有增强的化疗逃逸能力。 此外，研究人员通过基因活性差异分析和结合位点富集分析确定了5114个在化疗前和化疗后肿瘤细胞中存在差异的基因以及286个富集的结合位点。CNA（拷贝数变异）轮廓揭示了未经治疗肿瘤细胞中的多种遗传学异常，尤其是染色体3、19和20的增益，而化疗后肿瘤细胞中观察到的CNA较少。为了突出标记出大部分对化疗敏感（化疗前）和对化疗耐药（化疗后）的肿瘤细胞的可能转录调节因子，研究人员接下来确定了在化疗后具有不同活性的基因和TF（转录因子）结合位点的交集。这使得研究人员能够识别出在对化疗敏感和对化疗耐药的细胞中同时具有高基因活性和富集结合位点的TF（转录因子）。KLF15、MEF2B、NRF1和CUX2被确定为四个可能的化疗敏感性主调节因子，而另外37个转录因子被确定为在化疗耐药中具有潜在重要性的因子。 研究小结 03 总之，研究人员对转移性卵巢肿瘤细胞的染色质景观的分析揭示了相当大的异质性。化疗后的肿瘤细胞增加了染色质可及性，包括可被干性和耐药驱动因子(如TP63、TP53、TCF7和TWIST1)调节的区域。这些数据为转移性卵巢癌化疗后转录程序的基因调控机制提供了深刻的认识，并确定了一系列潜在的治疗靶点，以进一步探索对抗化疗耐药性和改善HGSOC患者的结局。 【参考资料】 https://www.nature.com/articles/s42003-024-06909-9#Sec8 【关于投稿】 转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！ 转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门推荐活动 点击免费报名 🕓 上海｜11月15日-16日 ▶ 2024第一届中国类器官转化医学大会 点击对应文字 查看详情

药械追踪 No.1 / 兆科眼科抗青光眼药物获NMPA批准上市 2024年9月20日，兆科眼科（6622.HK）宣布，旗下抗青光眼药物贝美前列素滴眼液（晶贝清）获得国家药品监督管理局（NMPA）批准上市。 晶贝清是中国首款不含防腐剂的单剂量贝美前列素滴眼液，用于降低开角型青光眼及高眼压症患者的眼压。 该款药物不含防腐剂，避免青光眼患者因长期使用含有防腐剂的药物而导致眼表受损。与此同时，该款药物亦有助于改善患者于治疗期间的舒适感，减少对防腐剂相关敏感的风险。其每日一次用药频率亦有助于提高患者依从性。 ->点击阅读原文，解锁完整双语新闻 No.2 / 英矽智能AI驱动研发的TNIK抑制剂获IIa期临床试验积极结果 近日，英矽智能宣布，其在研管线ISM001-055在一项IIa期临床试验中取得了积极的初步研究结果。 ISM001-055由生成式人工智能驱动、完全由英矽智能自主开发的创新药物，靶向TNIK（Traf2/NCK相互作用激酶），现已完成治疗特发性肺纤维化（IPF）患者的IIa期临床研究。该研究为期12周，其初步结果显示，ISM001-055在IPF患者中表现出良好的安全性，对患者肺功能指标的改善呈现出剂量依赖性的药效趋势。 ->点击阅读原文，解锁完整双语新闻 企业动态 No.1 / 复星医药与集萃细胞所达成双特异性CAR-T细胞治疗药物开发合作 近日，集萃细胞治疗药物研究所（以下简称“集萃细胞所”，即江苏集萃崛创生物科技研究所有限公司）与复星医药子公司复星凯特生物科技有限公司达成“联合推进双特异性CAR-T细胞治疗药物的产业化”项目签约。 基于此前在血液肿瘤及自身免疫性系统疾病领域取得的显著临床疗效，集萃细胞此次携手复星医药将共同开展该管线的产业化及全球商业化，致力于打造江苏产研院/国创中心细胞治疗药物的重磅标志性成果，惠及更多患者。 ->点击阅读原文，解锁完整双语新闻 No.2 / 赵炳祥、连万勇分别出任国药控股董事长、总裁 2024年9 月 18 日，国药控股股份有限公司宣布，赵炳祥担任公司董事会董事长，连万勇担任公司总裁的人事变动事项已经董事会审议通过。前任董事长于清明、总裁刘勇因工作需要分别卸任。 赵炳祥1972 年出生，毕业于沈阳药科大学药学院，加入国药之前曾担任华润三九董事、董事会战略投资委员会委员以及总裁，今年3 月辞去华润三九职务。连万勇曾在国药控股及下属公司历任多项重要职务，包括上海现代制药股份有限公司董事、总裁、党委副书记，国药一致及国药集团董事等。 ->点击阅读原文，解锁完整双语新闻 No.2 / 石药集团聘任刘勇军博士担任执行总裁和全球研发总裁 2024年9月20日，石药集团（1093.HK）宣布，已聘任刘勇军博士担任本集团执行总裁和全球研发总裁，负责本集团研发、管线战略及国际业务开拓等工作。 刘勇军博士深耕生物医药行业超过30年，是免疫学、肿瘤学以及转化医学领域全球知名的科学家，曾任职信达生物、赛诺菲、阿斯利康（MedImmune）等多家公司的研发负责人，在国际著名科研机构和全球顶尖制药企业研发部门拥有丰富的工作经验。 刘博士于中国白求恩医科大学取得医学学士学位，并于英国伯明翰大学取得免疫学博士学位。刘博士拥有丰富的科研成果和经验，在Nature和Science等顶尖学术期刊共发表了超过260篇论文，总引用次数超过94,000次。这些研究为免疫学和肿瘤学领域提供了多个关键的药物靶点，如胸腺基质淋巴生成素（TSLP）、OX40（CD134）、浆细胞样树突细胞（pDCs）等，推动了多个领域的临床前研究，使得许多候选药物从最初的实验室发现走向临床。 ->点击阅读原文，解锁完整双语新闻 全球医疗情报领导者 解锁隐藏在数据中的商业潜力  关于 G B I ” 自从2002年成立以来，GBI始终以技术为驱动，为药企、器械及行业相关服务商提供贯穿生命周期的全球药品市场竞争数据、全球行业资讯、HCPs洞察、全国医疗器械数据等商业信息与洞察，助力企业在进行战略布局和决策时，脱颖而出。历经20余年的深耕细作GBI已成为95%以上跨国药企、国内头部药企、咨询与投资机构等医疗圈灯塔用户值得信赖的长期合作伙伴。 联系我们 投稿 | 发稿 | 媒体合作 ▶ zhangxinyue13@baidu.com 数据库 | 咨询服务 | 资讯追踪 ▶ 点击左下“阅读原文”完成表单填写 点击阅读原文，解锁完整双语新闻

药械追踪 No.1 / 55万元！北京协和医院将髋关节置换专利转让给爱康宜诚 近日，北京协和医院拟将“髋关节置换术中角度定位装置”专利以55万元价格转让给爱康宜诚。据悉，该“髋关节置换术中角度定位装置”包括定位部件、前倾角测量部件、外展角测量部件、第一调节部件、第二调节部件以及参照部件。这一装置能够辅助医师在术中精确测量髋臼的外展角度和前倾角度，使手术过程更加精准，有效减少误差。 理想的人工髋关节假体方位必须既能实现充分的髋关节活动范围，又能保持较低的内衬磨损以减少远期翻修率。 髋臼和股骨前倾角以及髋臼外展角是重要的测量参数，也是评价髋臼假体安放位置是否合适的主要评判指标，目前在进行髋关节置换术时，术者通常只能在手术时通过目测进行测量，缺乏专业的测量工具。此次北京协和医院转让的专利恰好解决了这一难题。使医师可在明确髋臼外展角和前倾角的前提下对患者进行手术，进一步提升手术的成功率和精确度，同时降低并发症发生率。 ->点击阅读原文，解锁完整双语新闻 No.2 / 再生元奥尼妥单抗在欧盟获批上市，此前在美遭拒 再生元制药（NASDAQ: REGN）近日宣布，旗下双特异性抗体（BsAb）奥尼妥单抗（odronextamab）获得欧盟委员会（EC）批准上市，用于既往已接受二线及以上全身治疗（包括CAR-T治疗）的复发/难治性（R/R）滤泡性淋巴瘤（FL）或R/R弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）成年患者。这是奥尼妥单抗在全球范围内首次获批，奥尼妥单抗自此成为再生元首个获批的双特异性抗体。 奥尼妥单抗可结合T细胞上的CD3和B细胞上的CD20，以刺激局部T细胞的激活并诱导癌细胞杀伤。 值得注意的是，今年3月，美国FDA对奥尼妥单抗上市申请发出的两份完整回复函（CRL），决定不批准该药物，理由是发现与临床试验设计有关的问题，而非与药物的安全性、有效性或生产质量有关的问题。 美国FDA给出的两份CRL都侧重于确证性试验OLYMPIA的患者入组情况，要求该研究启动全面患者入组，之后FDA才会仅根据ELM-1和ELM-2的数据考虑批准。再生元计划在近期纠正这一问题并重新提交上市申请。 ->点击阅读原文，解锁完整双语新闻 No.3 / 专利期限补偿获批，维得利珠单抗医药用途专利延长44天 近日，国家知识产权局给予武田制药维得利珠单抗的专利ZL201711310404.0专利权期限补偿（PTA），但是不予药品专利期限补偿（PTE）。维得利珠单抗的专利成为国内首批通过专利权期限补偿审批的发明专利，及首批下发药品专利期限补偿审查意见通知书的发明专利。 维得利珠单抗是由武田研发的一款人源化单抗药物，通过特异性结合α4β7整合素阻止淋巴细胞进入肠粘膜，进而有效降低肠道炎症反应。2020年3月，该药获国家药监局批准上市，用于治疗对传统治疗或肿瘤坏死因子α（TNFα）抑制剂应答不充分、失应答或不耐受的中重度活动性溃疡性结肠炎和克罗恩病的成年患者。 2022年10月27日，武田提交专利ZL201711310404.0（生物制品医药用途专利）专利权期限补偿请求，知识产权局审查决定补偿天数44天。该发明专利原专利权期满终止日2032年5月2日，现专利权期满终止日2032年6月15日。2022年12月18日，武田提交该药PTE申请，由于距获批上市已超过3个月，因此知识产权局做出不予PTE的审查决定。 ->点击阅读原文，解锁完整双语新闻 企业动态 No.1 / 6.8亿美元！优时比剥离在中国的成熟产品业务和工厂 比利时生物制药公司优时比（UCB.BR）近日宣布，已与康桥资本和穆巴达拉投资公司达成协议，将其在中国的成熟产品业务出售给这两家投资公司。该交易对价高达6.8亿美元，涉及优时比在中国大陆的神经系统成熟产品（开浦兰、维派特、优普洛）与抗过敏产品（仙特明、优泽），以及位于珠海的生产基地。该交易尚需达成若干交割条件，预计将于2024年第四季度完成。 交易所涉产品2023年度在中国的合并销售额为1.31亿欧元。值得注意的事，除了优普洛，上述其它药物均参与了带量采购。 UCB表示，此举是向“更加注重创新产品和当地合作伙伴关系”迈出的关键一步。UCB首席执行官Jean-Christophe Tellier指出：“近期，UCB正在探索在中国推出免疫系统、神经系统和罕见病方面的新药”。除上述产品外，UCB将只专注于中国市场上的两种主要产品：白介素-17A/F（IL-17A/F）抑制剂倍捷乐（比奇珠单抗），今年早些时候批准用于治疗强直性脊柱炎；以及于2019年在中国首次获批，用于治疗类风湿性关节炎的希敏佳（培塞利珠单抗）。 优时比在中国还有几款处于后期开发阶段的产品，包括癫痫药物Staccato alprazolam（阿普唑仑吸入粉剂）、重症肌无力药物Rystiggo（罗泽利昔珠单抗）和狼疮治疗药物LymphoCide（依帕珠单抗）。 ->点击阅读原文，解锁完整双语新闻 No.2 / 信达生物总裁刘勇军离职，研发体系暂由CEO俞德超接管 据悉，信达生物总裁刘勇军已离职并退休，研发体系工作现在由公司创始人、董事长兼CEO俞德超主持。 刘勇军先生拥有白求恩医科大学内科医学博士学位、英国伯明翰大学医学院免疫学博士学位，并在英国伯明翰大学完成博士后项目培训。 刘勇军深耕生物制药行业超过30年，在肿瘤和免疫领域拥有丰富经验，先后担任过先灵葆雅担任高级科学家、阿斯利康生物制药子公司Medimmune的首席科学官和全球研究负责人，以及赛诺菲全球研究负责人。2020年10月，刘勇军加入信达生物，负责集团全球研发、管线战略、商务合作及国际业务等工作。 ->点击阅读原文，解锁完整双语新闻 全球医疗情报领导者 解锁隐藏在数据中的商业潜力  关于 G B I ” 自从2002年成立以来，GBI始终以技术为驱动，为药企、器械及行业相关服务商提供贯穿生命周期的全球药品市场竞争数据、全球行业资讯、HCPs洞察、全国医疗器械数据等商业信息与洞察，助力企业在进行战略布局和决策时，脱颖而出。历经20余年的深耕细作GBI已成为95%以上跨国药企、国内头部药企、咨询与投资机构等医疗圈灯塔用户值得信赖的长期合作伙伴。 联系我们 投稿 | 发稿 | 媒体合作 ▶ zhangxinyue13@baidu.com 数据库 | 咨询服务 | 资讯追踪 ▶ 点击左下“阅读原文”完成表单填写 点击阅读原文，解锁完整双语新闻