Sichuan Jiuzhang Biotechnology Co Ltd

声明：因水平有限，错误不可避免，或有些信息非最及时，欢迎留言指出。本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及）;本文不构成任何投资建议。 为了保持竞争力，尤其是在LAG-3市场上的竞争力，Incyte公司砍掉了五条管线，其中包括： 两款口服小分子PD-L1抑制剂（INCB99280、INCB99318）、一款LAG-3单克隆抗体（INCAGN2385）、一款TIM-3单克隆抗体（INCAGN2390）和一款LAG-3xPD-1双特异性抗体（INCA32459）。根据clinicaltrials.gov的资料，除LAG-3抗体处于2期试验尚未开始招募外，其他药物均处于早期试验阶段。 终止原因 Incyte公司研发主管Pablo Cagnoni表示研发管线的变化是 “基于现有数据、不断变化的治疗格局和内部研发管线”的演变。终止LAG-3项目的决定是基于 “竞争态势”，公司将决定在合适的时间披露部分项目的数据。 主要原因是该公司管线进展已远远落后于竞争对手： 一款LAG-3与PD-1的组合疗法已经得到证实。2022年，FDA已批准百时美施贵宝的Opdualag™ （纳武利尤单抗与relatlimab复方制剂-rmbw）用于不可切除或转移性黑色素瘤的成人和12岁以上儿童患者。Opdualag是LAG-3阻断抗体relatlimab和 PD-L阻断抗体纳武利尤单抗联合的固定剂量复方制剂。 至少有一款双特异性LAG-3在随机试验中已经远远领先于Incyte。前不久，Immutep也宣布其LAG-3融合蛋白疗法eftilagimod alpha（efti）与默沙东的PD-1抑制剂Keytruda联用的TACTI-003（KEYNOTE-PNC-34）临床2b期试验B队列的积极结果，在PD-L1表达阴性的复发或转移性头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者中客观缓解率（ORR）达35.5%，具有相对显著的优势。 未来管线规划 Incyte 宣布对其管线进行战略审查，专注于皮肤病、炎症和自身免疫领域的资产，更加关注具有高潜在影响的项目，包括但不限于： IAI/Dermatology：今年4月斥资7.5亿美元收购Escient Pharmaceuticals时获得的povorcitinib以及MRGPRX2和MRGPRX4。两项povorcitinib针对哮喘和慢性自发性荨麻疹的2期临床试验正在招募患者，数据预计于2025年公布。 MPN/GVHD：mCALR、JAK2V617Fi、BETi和ALK2i。预计BETi将于今年下半年进入3期研究阶段。zilurgisertib的临床概念验证预计将于2024 年下半年完成。评估mCALR和JAK2V617Fi的1期研究正在进行中并招募患者。这两项研究的初步数据预计将于2025年公布。 肿瘤学：CDK2i、KRASG12Di和TGFβR2×PD-1。CDK2i的1期数据将于第三季度公布，2025年将启动3期试验。 Cantor分析师在周二的一份报告中将产品线变化描述为“另一项股东友好型举措”和“朝着正确方向迈出的又一步”，并指出他们对Incyte的几个项目持乐观态度，包括用于治疗白癜风的povorcitinib、Escient的MRGPR拮抗剂和用于卵巢癌的 CDK2i。 财务状况：研发投入大增184% 2024年上半年，公司总收入19.25亿美元，同比增长9%；净产品收入16.36亿美元，同比增长8%。其中2024 Q2，公司总收入10.44亿美元，同比增长9%；净产品收入9.07亿美元，同比增长10%。 上半年研发费用15.68亿美元，同比增长94%；2024 Q2研发费用11.38亿美元，大增184%，主要与Escient收购中获得的资产相关的费用为6.794亿美元以及对后期开发资产的持续投资有关。 分析师们也对Incyte公司在管线上的支出表示担忧，对Incyte能否为其大部分研发投资带来有利回报持怀疑态度。该公司还将今年的预计研发支出从17.2亿美元到17.6亿美元之间提高到了17.55亿美元到18亿美元之间。 总结 根据药融云数据库，全球约有50余款LAG-3在研管线。纵观全球，国际制药巨头BMS、默沙东、再生元LAG-3赛道领跑。国内研发企业包括维立志博、九章生物、康方生物、信达生物、药明生物、时迈药业、复宏汉霖、岸迈生物、恒瑞医药、泽璟生物、科伦博泰等。 全球在研LAG-3靶向疗法一览  参考资料：https://investor.incyte.com/static-files/580a675f-e3b1-4833-8819-ccdc7888d5f2

前言免疫疗法在肿瘤领域越来越火热，由此诞生了免疫检查点（Immune Checkpoint）的概念，它本质上是一类免疫抑制性分子，今天要介绍的是LAG3。LAG3的研究定位CTLA4和PD1靶向治疗的成功标志着癌症免疫治疗时代的到来，许多肿瘤患者为此得以获得有效的治疗，如非小细胞肺癌（NSCLC）。然而，还有许多免疫炎症较轻的肿瘤，如胰腺癌和前列腺癌，它们对这些靶向药则相对耐药。为了解决这一问题，人们开始探索其他免疫抑制受体（IR），LAG3（CD223）是下一个备受瞩目的香饽饽，它对T细胞的活动具有抑制作用，能与PD1一同，介导T细胞的衰竭。图1 CTLA4和PD1对免疫反应的调节作用LAG3作用机制LAG3由498个氨基酸构成，是一种I型跨膜蛋白，最早在1990年发现于NK细胞和T细胞。LAG3基因位于人类12号染色体上CD4附近，并且在结构上与CD4高度同源，它在细胞外的部分包括4个结构域D1-D4（图2），其折叠模式与CD4相同，因此二者都能结合MHC II类分子，事实上，LAG3比CD4具有更大的亲和力。图2 LAG3在肿瘤免疫反应中的调控作用示意图早期研究表明，LAG3是T细胞活化的负向调节因子，阻断LAG3可导致T细胞的增殖，以及IL-2、IL-4、IFN-γ和TNFα的水平升高。最近，人们对LAG3的作用机制有了新的认识（图3）。在缺乏LAG3的情况下，Lck与CD4或CD8结合，引发CD3ζ复合物中ITAM的磷酸化，随后募集酪氨酸激酶ZAP-70，从而启动TCR信号级联，导致T细胞活化。而当T细胞中表达LAG3时，其存在于CD4或CD8附近，诱导Lck从共受体分离，阻碍信号级联，从而阻止T细胞激活。LAG3的胞浆内结构域富含谷氨酸（E），是破坏Lck与共受体相互作用的关键，它诱导CD4或CD8周围局部微环境发生酸化，同时LAG3富含E的C末端区域可与Lck竞争，与Zn2+结合，从而阻碍Lck与共受体的结合。图3 LAG3抑制T细胞激活的作用机制LAG3拮抗剂Relatlimab是世界上第一个LAG3抑制剂，它是一种IgG4单克隆抗体。今年3月份，它与PD1抑制剂Nivolumab的混合制剂Opdualag®在美国批准上市，该制剂由百时美施贵宝研制，用于转移性或不可切除黑色素瘤的一线治疗。临床上，Opdualag®的中位无进展生存期为10.1个月，而单独使用Nivolumab（Opdivo®）的中位无进展生存期为4.6个月。此外，这种联合制剂的毒性与Opdivo®相当，并且优于另一种联合制剂，即Nivolumab和Ipilimumab（抗CTLA-4单抗），该制剂用于治疗黑色素瘤。图4 PD1单抗到LAG3/PD1联合制剂的升级除了Opdualag®，目前还没有其他上市的LAG3抑制剂，但许多国家对其研究正在如火如荼的进行中（图5）。例如，默克公司将LAG3单抗favezelimab与pembrolizumab（Keytruda®）联合治疗结直肠癌，已进入临床3期。国内对LAG3抑制剂的研究也丝毫不落下，如再生元的Fianlimab、宏观基因的Tebotelimab已进入3期临床，此外还有来自九章生物的天然产物绿原酸十分具有特色，也已进入到3期临床。图5 全球范围内LAG3抑制剂的研究概况总结如果说PD1/PDL1和CTLA4开辟了肿瘤免疫的新大陆，那么LAG3可以说又开拓了一大片新天地，使得人们在肿瘤免疫疗法的道路上又迈进了一大步，未来，它将为更多的患者带来福音。参考文献[1]Pardoll DM. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer. 2012 Mar 22;12(4):252-64. doi: 10.1038/nrc3239. PMID: 22437870; PMCID: PMC4856023.[2]Andrews LP, Marciscano AE, Drake CG, Vignali DA. LAG3 (CD223) as a cancer immunotherapy target. Immunol Rev. 2017 Mar;276(1):80-96. doi: 10.1111/imr.12519. PMID: 28258692; PMCID: PMC5338468.[3]Hivroz C. LAG3 disrupts the TCR signal by local acidification. Nat Immunol. 2022 May;23(5):649-651. doi: 10.1038/s41590-022-01196-0. PMID: 35477982.[4]Guy C, Mitrea DM, Chou PC, Temirov J, Vignali KM, Liu X, Zhang H, Kriwacki R, Bruchez MP, Watkins SC, Workman CJ, Vignali DAA. LAG3 associates with TCR-CD3 complexes and suppresses signaling by driving co-receptor-Lck dissociation. Nat Immunol. 2022 May;23(5):757-767. doi: 10.1038/s41590-022-01176-4. Epub 2022 Apr 18. PMID: 35437325; PMCID: PMC9106921.[5]FDA approves anti-LAG3 checkpoint. Nat Biotechnol. 2022 May;40(5):625. doi: 10.1038/s41587-022-01331-0. PMID: 35577946.[6]https://webvpn.cpu.edu.cn/https/77726476706e69737468656265737421e0ff408e2a2366516e4693a4915d363cd424c9a08528/drug-list?query_id=29d89086-0a7c-428e-b391-f9d50bc02982&tab=analysis版权声明/免责声明本文为授权转载文章，版权归拥有者。仅供感兴趣的个人谨慎参考，非商用，非医用、非投资用。欢迎朋友们批评指正！衷心感谢！文中图片、视频为授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络根据CC0协议使用，版权归拥有者。任何问题，请与我们联系（电话：13651980212。微信：27674131。邮箱：contact@drugtimes.cn）。衷心感谢！推荐阅读学术报告+晚间沙龙，7月2日第八届百奥赛图海门会议（云端）全日程公布！1.61亿美元，中国药企海外并购！百济神州泽布替尼全球50个市场获批。亚盛、信达、先声、泛生子等也喜讯频传 | 药时代出海系列又一临床试验被FDA叫停！明星公司Sarepta的DMD新疗法开发遭遇挫折近2年，FDA撤销了17项「突破性疗法认定」。这张票，似乎没有想象中“值钱”「用简单的创意改变世界」Horizon、Evofem和雅培获得2022年戛纳制药之狮奖「疫苗之王」争夺战再起！默沙东的数据出炉，辉瑞要头痛了吗？世贸组织豁免新冠疫苗专利，但更迫切的需求在于如何分配疫苗上市1年内，就有244位患者用药后死亡...这药也能站上FDA专家咨询委员会？FDA批准本维莫德启示录：我们真正需要的是敢为天下先的勇气和唐僧那样的意志品质！重磅传闻！制药巨擘默沙东正在评估收购ADC“学霸”Seagen的可能性。Seagen股价大涨！点击这里，欢聚药时代！

免疫检查点抑制剂能够阻断肿瘤微环境中肿瘤细胞与 TIL 相互作用中的抑制性信号，恢复TIL对肿瘤细胞的免疫监视功能，达到抗肿瘤的作用。因此，免疫检查点抑制剂成为抗肿瘤领域的富矿，在这里已产生了PD-1单抗Keytruda（帕博利珠单抗）等多款重磅药物。然而，靶向PD-1/PD-L1通路的疗法仍有许多患者治疗无效或治疗后复发。科学家们仍在继续寻找新的工具，来攻克癌症这一重大疾病。免疫治疗新星——LAG-3靶向疗法淋巴细胞活化基因3（Lymphocyte-activation gene 3，LAG-3），又称为CD233，是一种 I 型跨膜蛋白，属于免疫球蛋白（Ig）超家族，主要在活化的T细胞、NK细胞、B细胞和浆细胞样DC中表达。Frédéric Triebel教授在20世纪80年代末发现了LAG-3。随着进一步的研究显示LAG-3可以与MHC II蛋白结合，使肿瘤细胞发生免疫逃逸。Triebel教授意识到LAG-3领域大有可为，于是在2001年创立了Immutep，专门开发靶向LAG-3的药物。在LAG-3发现三十年后，今年3月首款LAG-3疗法终于获批上市。Opdualag 是百时美施贵宝开发的 First-in-class 双免疫疗法，由Relatlimab + Nivolumab 固定剂量组成，获美国FDA 加速批准上市，用于治疗转移性黑色素瘤。LAG-3成为继 PD-1/PD-L1 及 CTLA-4 后第三个应用于临床的免疫检查点。在抗肿瘤方面，LAG3的表达与特异性T细胞的免疫调节功能呈负相关，抑制LAG3功能可以增强特异性CD8 + T细胞的抗肿瘤作用；目前LAG3免疫检查点抑制剂已在黑色素瘤、乳腺癌、NSCLC 和胃癌等实体瘤中取得良好的疗效，而且与PD-1联用在临床试验中展现了很好的抗肿瘤协同作用。在自身免疫性疾病方面，目前仅公开报道的两项LAG3单抗用于自免疾病，其技术均来源于Immutep。IMP731 (GSK781)是一种针对自身免疫性疾病的细胞毒性单克隆抗体，可杀死少数浸润自身免疫性疾病部位的LAG-3 +活化T细胞。IMP761 通过抑制少数自身抗原过度活化的T细胞，阻止其继续增殖，并对患者自身组织作出反应。LAG-3全球在研管线分析据药智数据显示，当前已有数十款LAG-3 抗体药项目在研，其中 25 款已经进入到临床开发阶段，包括单抗、双抗、联合疗法。全球在研LAG-3靶向疗法一览 数据来源：药智数据目前，国际制药巨头BMS、默沙东、罗氏、勃林格殷格翰、再生元等多家企业参与进了LAG-3的竞争。在适应症方面，LAG-3 抗体主要与 PD-1 联合应用于肿瘤治疗。因此，拥有 K 药和 O 药两大超级重磅炸弹的默沙东和百时美施贵宝借免疫疗法赛道的先发优势继续跑在最前方。BMS 率先取得了首项批准，而默沙东的 MK-4280A 也已经在 2021 年 9 月首次启动 III 期临床，用于 PD-L1 阳性结直肠癌。除了肿瘤适应症，Immutep和葛兰素史克共同开发的IMP731 (GSK781)用于溃疡性结肠炎适应症已进入2期临床，不过已于 2021 年 1 月停止；银屑病适应症也已进入1期临床。在中国，布局LAG-3靶点的企业众多。其中四川九章生物的绿原酸为小分子创新药。该药是四川九章生物科技有限公司开发的1类新药，提取自忍冬科植物的干燥花蕾或带初开的花，可通过解除LAG3对免疫细胞的抑制发挥免疫抗肿瘤作用。其余LAG-3靶点产品均为抗体类新药，研发靠前的企业包括恒瑞医药、信达生物、维立志博、时迈药业、复宏汉霖、科伦博泰、康方生物等。今年5月，正大天晴与Symphogen（施维雅子公司）签订协议，引进 LAG3 单抗Sym-022，也加入了这一行列的竞争。ASCO 2022年会上的LAG-3靶向疗法正在召开的ASCO 2022年会上，LAG-3靶向疗法又有哪些新的临床进展？默沙东公布MK-4280A最新临床结果 MK-4280A是默沙东在研LAG-3抗体favezelimab（MK-4280）与抗PD-1抗体Keytruda联合疗法。在ASCO年会上，默沙东（MSD）公司将公布其治疗复发/难治性经典霍奇金淋巴瘤（cHL）的1/2期临床试验结果。ASCO摘要显示，在未接受过PD-1抑制剂治疗的患者中，favezelimab/Keytruda组合达到73%的客观缓解率，完全缓解率为23%。中位无进展生存期为19个月。Immutep公布LAG-3融合蛋白eftilagimod alpha更新数据 Eftilagimod alpha (E) 是一种可溶性 LAG-3 蛋白。在ASCO年会，Immutep公司将公布eftilagimod alpha联合默沙东公司Keytruda，一线治疗非小细胞肺癌患者的 II 期研究 (TACTI-002)最新数据。截至2021 年 11 月，共有 114 名受试者入组。更新数据显示，这一组合疗法的总缓解率（ORR）达到37.3%，疾病控制率（DCR）为73.3%。而且在PD-L1无表达或低表达的患者群体中，这一组合疗法也达到31%的ORR。维立志博公布LBL-007 的1期临床更新数据 LBL-007是由维立志博自主研发的一种IgG4亚型全人源单克隆抗体。在ASCO年会上，维立志博将公布LBL-007联合君实生物PD-1单抗特瑞普利单抗治疗不可切除或转移性黑色素瘤的1期临床结果。公开的摘要数据显示，LBL007与特瑞普利单抗联合用药在不可切除或转移性黑色素瘤患者中具有良好的耐受性和有希望的疗效，尤其是在未接受抗 PD-(L)1 治疗的肢端型黑色素瘤患者中。根据32 例可放射学评估的患者，ORR 为12.5%，DCR 为53.1%。在未接受抗 PD-(L)1 治疗的肢端型患者，ORR 为27.3%，DCR 为81.8%。信达生物公布IBI110多项临床数据 IBI110是信达生物研发的重组全人源抗LAG-3单克隆抗体。继去年ASCO上首次发布了IBI110的Ia/Ib期临床数据，信达将在今年ASCO年会上发布更新数据，并公布在两个癌种上的Ib期临床初步数据：胃及胃食管交界处癌、鳞状非小细胞肺癌。在IBI110单药或与信迪利单抗联合用于晚期实体瘤患者的Ia/Ib 期剂量递增研究中，结果表现出可接受的安全性和有希望的抗肿瘤活性。在IBI110联合信迪利单抗在一线晚期鳞状非小细胞肺癌中的Ib 期研究中，初步结果显示出良好的抗肿瘤活性和可接受的安全性。截至2022年1月20日，入组的20 例患者客观缓解率为80%。未达到中位无进展生存期和总生存期。该研究仍在进行中。在IBI110联合信迪利单抗治疗一线晚期HER2阴性胃癌或胃食管交界癌的疗效和安全性的Ib期研究中，共18 例患者入组，16 例（88.9%）发生TRAE；1 名患者因冠状动脉疾病停止治疗。没有与治疗相关的死亡。在 15 名可评估患者中，ORR 和 DCR 分别为60%(9 PR) 和100%(9 PR，6 SD)。未达到中位反应持续时间 (DOR) 和中位无进展生存期 (PFS)。数据截止时，17 例患者仍在接受治疗。结  语作为第3个获批的免疫检查点，LAG-3潜力已被证实。且相比于拥挤的PD-1/L1赛道，LAG-3靶点药物仅一款获批，快速开发LAG-3靶点新药或将得到丰厚的回报。声明：本文观点仅代表作者本人，不代表药智网立场，欢迎在留言区交流补充；如需转载，请务必注明文章作者和来源。责任编辑 | 琉  璃排版设计 | 惜  姌媒体合作 | 17316793441（微信号：18323856316）投稿爆料 | 17783467842（同微信）转载授权 | 18523380183（同微信）发现“分享”和“赞”了吗，戳我看看吧