Bayer Pharmaceuticals Pvt Ltd.

2025年1月2日，湖北省武汉市中级人民法院对拜耳制药股份有限公司（简称“拜耳”）起诉江苏恒瑞医药股份有限公司（简称“恒瑞医药”）侵犯发明专利权纠纷，正式立案，案号（2025）鄂01知民初1号。 来源：企查查 根据2024年中国化学制剂行业上市公司市值排行榜，恒瑞医药位列第一‌。 目前，尚没有本案所涉及专利或药品的进一步信息。 医药研究报告分享营 收集与分享全市场主流医药研究报告 每天仅需0.8元 畅享超过2000篇存量精选医药研究报告 每年新增额外500篇

引用本文 田清雅, 王自强, 邵 泓．病毒类产品感染性滴度检测方法研究进展[J]．中国医药工业杂志, 2024, 55(11): 1485-1492．DOI：10.16522/j.cnki.cjph.2024.11.004 New Synthetic Route of Finerenone 非奈利酮的新合成路线 于均超1，孟 玲1，王 婧1，吴庆昆2，钱思甜1 (1. 连云港职业技术学院，江苏省药物递送载体材料工程技术研究开发中心，江苏连云港 222000；2. 江苏海洋大学药学院，江苏省海洋药物活性分子筛选重点实验室，江苏连云港 222005) 摘要 以二乙烯酮和对甲氧基苄胺为起始原料，经胺解、缩合、Hantzsch 关环、乙基化和手性拆分等步骤，得到非奈利酮(1)，并优化了反应条件。该工艺总收率11.4％，纯度99.7％。该路线的新颖之处是首次引入对甲氧基苄基保护基，适合工业化生产。 关键词 非奈利酮；合成；糖尿病肾病；选择性盐皮质激素受体拮抗药 文章节选 非奈利酮(finerenone，BAY94-8862，1)，化学名为(S)-4-(4- 氰基-2- 甲氧基苯基)-5- 乙氧基-1,4-二氢-2,8- 二甲基-1,6- 萘啶-3- 甲酰胺，是拜耳制药公司开发的第3 代高选择性非甾体类盐皮质激素受体拮抗药。2021 年7 月，1 经FDA 批准上市，商品名为Kerendia®。2022 年6 月，1 在中国上市，商品名为可申达®，临床上主要用于治疗与2 型糖尿病相关的成人慢性肾病，可显著降低患者尿白蛋白与肌酐比值，减小肾功能下降、肾衰竭、心血管死亡等风险，推迟透析或肾移植。 目前，已报道1 的合成路线主要有2 条。 路线一：先通过非手性合成路线制备消旋体，再对消旋体进行拆分。2008 年，拜耳公司于化合物专利中报道了1 的首条合成路线，经优化后将手性色谱柱分离改为手性试剂拆分，具体所示。以4- 氰基-2- 甲氧基苯甲醛(2) 和2- 氰乙基3-氧代丁酸酯(3) 为起始原料，经Knoevenagel 缩合和Hantzsch 环化反应得到中间产物4-(4- 氰基-2- 甲氧基苯基)-2,8- 二甲基-5- 氧代-1,4,5,6- 四氢-1,6-萘啶-3- 羧酸-2- 氰乙酯(6)，后经过乙基化、酰胺化等步骤得1 消旋体，最后经过手性试剂拆分得目标产物1。总收率32.6％ ( 以2 计)，纯度99.4％。目前，该路线仍是工业生产中主要采用的路线，文献已报道的其他类似路线仅从避开原研专利的角度，对原料或拆分试剂进行替换，在生产成本上并无明显优势。 路线二：直接通过不对称合成法制备1。然而，立体选择无法达到原料药质量要求，且无法放大生产。2016 年，拜耳公司报道了路线二。起始原料中的3 替换为3- 氧代丁酰胺(9)，即将起始物结构中的酯基换成酰胺基团，可省去水解和酰胺化步骤。2 和9 经Knoevenagel 缩合、Hantzsch 环化和乙基化步骤，得到1 消旋体，后经过手性分离得到目标产物1。总收率31.5％ ( 以2计)，纯度99.8％。在重复该路线时发现，第2 步Hantzsch 关环反应的底物由酯变为酰胺后，收率比文献报道低很多，且有大量副产物生成。由于路线一的拆分专利保护期较长，因此在路线二的基础上开发新路线，以避开原研专利，同时开发适合工业化生产的新合成路线。 扫描二维码阅读原文/登录官网查看 了解更多文章信息 基金项目： 江苏省高等学校基础科学( 自然科学) 研究面上项目(22KJD350002)、2024 年江苏省高校“青蓝工程”优秀青年骨干教师项目、江苏省可见光催化材料工程研究中心开放课题项目(JECVCM202202)、连云港职业技术学院基础应用研究重点项目(XZD202402) 作者简介： 于均超(1989—)，男，讲师，从事药物中间体合成和药理活性的研究。 E-mail：985370540@qq.com 关于转载：原创内容未经允许，不得转载 END 欢迎订阅 《中国医药工业杂志》 《中国医药工业杂志》是我国医药工业领域中办刊历史最长的医药期刊，是由上海医药工业研究院主管，上海医药工业研究院、中国药学会和中国化学制药工业协会主办的全国性综合医药学术刊物，国内外公开发行。自1970年11月创刊以来，《中国医药工业杂志》 始终以报道我国医药工业和科研中的成果和经验为宗旨，刊载了大量反映中国医药工业发展水平的论文和论著，积累了丰富的第一手原始资料；同时密切关注国际上制药技术的发展新动向，刊登有指导意义的综述和专论。期刊订阅详情请登录《中国医药工业杂志》官网（http://www.cjph.com.cn）了解。 《中国医药工业杂志》编辑部 END 如需获取更多数据洞察信息或公众号内容合作，请联系医药地理小助手微信号：pharmadl001

新冠大流行之前，mRNA技术虽然已经经历了数十年的研发，但主要处于实验室和早期临床试验阶段。科学家们一直在研究mRNA作为治疗和疫苗平台的潜力，特别是在癌症免疫治疗和少数传染病方面。然而，由于一些技术瓶颈，mRNA技术并未广泛应用于临床。随着新冠大流行的爆发，全球疫苗研发进入紧急状态。mRNA技术因其开发速度快、可编程性高，成为了领先的疫苗平台。辉瑞-BioNTech（BNT162b2）和Moderna（mRNA-1273）率先开发出了基于mRNA技术的新冠疫苗。 在新冠疫苗成功的推动下，mRNA技术的递送系统（如LNPs）和生产工艺得到了极大的提升。制药公司开始积极探索将mRNA技术加速应用于其他疾病的治疗，包括： ● 肿瘤疫苗：个性化mRNA肿瘤疫苗的研究加速，科学家们希望利用mRNA技术激活患者的免疫系统来识别和特异性攻击肿瘤细胞。 ● 传染病疫苗：除了新冠病毒，mRNA平台正在被用于开发针对流感、狂犬病、寨卡病毒等其他传染病的疫苗。 ● 基因治疗：mRNA技术还在探索治疗遗传疾病的潜力，通过mRNA编码缺陷蛋白质，从而纠正疾病。 Innovac Therapeutics（以下简称“因诺纬克生物”）是一家致力于将mRNA-LNP技术应用于更广阔领域，尤其是肿瘤领域的生物科技初创企业。因诺纬克生物的创始人、首席执行官张弛在创立这家企业前在中美两地医药行业从事风险投资与企业孵化已有超过10年的时间。他提到，mRNA技术具有的灵活性高，生产易规模化、可同时有效激活体液免疫和细胞免疫等特点，是吸引他和团队创立因诺纬克生物的原因。他们希望通过因诺纬克生物进一步发挥mRNA技术的优势。 前Moderna肿瘤疫苗负责人联合创立，公司快速起步 张弛曾任礼来亚洲基金投资总监/投资经理、基石资本董事总经理，曾深度参与包括康希诺（6185.HK）、三生制药（1530.HK）、微泰医疗（2235.HK）、昆翎医药、迈瑞医疗（300760.SH）等在内的多项投资；在创立因诺纬克生物之前，张弛是Creacion Ventures的风险投资合伙人/投资董事，曾帮助Frontera Therapeutics（方拓生物）、Pediatric Therapeutics（祐儿医药）等在内的多家生物医药公司从零开始建立。 新冠病毒的流行让张弛对mRNA技术产生了浓厚兴趣，令他不仅关注其作为传染疾病疫苗的应用，也密切跟踪了mRNA技术在其他应用领域的发展。他指出，新冠流行这一催化剂加速了mRNA疫苗技术成熟，但mRNA疫苗并非尽善尽美，它虽能显著降低死亡和住院风险，但并不能完全阻断病毒入侵，且在表达效率、递送载体、生产工艺等方向还有优化空间。与此同时，这一技术发展空间大，在传染病疫苗以及肿瘤疫苗领域应用前景广阔。张弛决定组建一家基于mRNA技术路径和平台的全新企业。然而mRNA技术在研发和生产工艺上仍然存在不少挑战，为此，集结人才的重要性不言而喻。 在此过程中，张弛与因诺纬克生物的联合创始人、首席科学官Nicholas Valiante博士相识。Nicholas Valiante博士在疫苗产业拥有超过25年经验，曾于诺华疫苗、GSK疫苗任职，曾担任诺华疫苗全球免疫学与免疫治疗负责人，期间带领团队探索mRNA技术在疫苗领域的应用。2015年，他在莫德纳（Moderna）高速增长阶段加入公司，曾负责个性化肿瘤mRNA疫苗（mRNA-4157）的研发，带领团队在2年内将个性化肿瘤疫苗从概念推进至临床阶段。 几乎同时，因诺纬克生物联合创始人兼首席技术官袁航博士也加入了团队。袁航博士拥有超过15年的生物大分子药物、基因治疗药物、细胞治疗药物工艺开发、CMC及大规模生产经验，曾担任BlueRock 生物制药公司（拜耳制药子公司）副总裁, 负责工艺开发和生产和武田制药/夏尔制药担任高级总监，负责上游/下游工艺开发及放大生产。 从左至右依次为张弛、Nicholas Valiante和袁航，图片源自因诺纬克生物官网 创始团队对在mRNA技术的应用前景和市场前景方面达成了共识。值得一提的是，根据Mordor Intelligence统计，mRNA疫苗和治疗药物市场规模预计到2024年为547亿美元，预计到2029年将达到1189亿美元，在预测期内（2024-2029年）复合年增长率为16.8%。 2023年9月1日，因诺纬克生物宣布完成1800万美元Pre-A轮融资，投资方包括元璟资本、骊宸资本、楹联健康基金、TG Sino-Dragon Fund以及其他行业知名机构。本轮融资所得资金将用于开发具备自主知识产权的mRNA技术平台和建设生产能力，以将管线项目推进至临床阶段。  mRNA疫苗技术升级： 治疗性疫苗+个性化定制 为了最大化发挥mRNA疫苗的潜力，因诺纬克生物在创立初期就更多的往治疗性疫苗方向探索，特别是个性化定制的肿瘤疫苗。张弛指出：“治疗性+个性化”的选择正是基于mRNA疫苗的优势。 mRNA疫苗的核心优势在于其设计的高度模块化和灵活性。研发人员能够快速设计mRNA序列，这条序列不仅能够容纳多个抗原，还能在长度上自由调整，短至数千碱基对，长至接近五千碱基对。这意味着，既可以插入完整的抗原，也能巧妙布局抗原表位，甚至构建出包含几十个小型抗原表位的串联结构。这在传统疫苗如病毒载体疫苗或重组蛋白疫苗中几乎难以实现。 从免疫学原理出发，人体免疫应答主要通过两条主要路径：MHC I类路径，主要激活CD8+杀伤性T细胞（CTL细胞毒性T细胞），负责细胞免疫；而MHC II类路径则主要涉及体液免疫，产生抗体。传统疫苗多侧重于激活抗体反应，而mRNA疫苗凭借其设计上的灵活性，能够精准靶向MHC I类路径，通过抗原表位有效激活CD8+杀伤性T细胞，这对于肿瘤治疗或病毒感染的细胞清除尤为关键。 正是这种串联式设计的能力，让mRNA疫苗平台在治疗领域、特别是针对肿瘤个性化疫苗的开发上，展现出优势。相比重组蛋白疫苗在包含多个肿瘤新抗原方面的局限性，mRNA疫苗能够天然地胜任这一复杂任务，为肿瘤和病毒感染的精准治疗开辟了新的道路。 提到mRNA的 “个性化”，张弛以肿瘤患者群为例，指出因诺纬克生物会针对每一位患者的个体情况，从其肿瘤组织及外周血中分别提取肿瘤与正常基因的序列，通过公司自主开发的算法和计算生物学平台，精准识别出患者体内特有的、仅存在于肿瘤细胞而不现于正常组织的肿瘤新生抗原。 这些新生抗原正是杀伤性T细胞的靶标，能够显著增强T细胞对肿瘤的识别与攻击能力，从而实现对肿瘤的有效清除，或是对术后患者复发的预防，形成一道强大的免疫监视网。简而言之，因诺纬克生物的个性化肿瘤疫苗就如同为T细胞装备了高精度的“雷达”与“眼睛”，让它们能够精准识别并消灭肿瘤细胞，或在肿瘤复发初期即行干预。 张弛介绍道：“从制备流程上看，除了基因序列的化学合成部分我们会选择外包合作外，其余所有环节，包括核心算法平台的开发、序列生成、质粒构建、mRNA体外转录、纳米脂质体包封直至最后的灌装放行，均在我们杭州的自有生产基地内完成。这一闭环流程确保了疫苗的高效、安全与个性化定制，两个月内就可以完成交付。” 四大平台打造 疫苗产品差异化优势 因诺纬克生物目前已经搭建了mRNA设计平台、计算生物学平台、递送系统平台和端到端mRNA制造体系四大平台。 其中，mRNA设计平台专注于mRNA序列编排与优化。因诺纬克生物已在此领域布局多项专利，并与香港科技大学展开合作，共同引入前沿专利技术，尤其尾部设计等关键元件上，已成功申请国际PCT专利。此外，公司还拥有独特的密码子优化算法，确保mRNA的高效翻译。 递送系统平台的核心是可电离脂质体，也称阳离子脂质体，这是确保mRNA有效进入细胞并发挥其功能的关键。个性化肿瘤治疗疫苗的剂量数十倍高于新冠疫苗等预防性疫苗，且需连续给药，因此低毒性脂质体的筛选至关重要。为此，因诺纬克生物从头设计并构建了多个独特的脂质体库，其结构与市场上常见的如莫德纳、辉瑞等公司的脂质体截然不同，目前已递交多个脂质体库的国际专利PCT申请。 计算生物学平台融合了先进的算法与计算技术，能够实现mRNA疫苗的个性化设计。而端到端的mRNA制造体系平台涉及无数工艺细节的打磨。因诺纬克生物依托积累的大量关于配方、工艺条件及设备选型的数据与经验，确保从原材料到最终产品的每一步都达到最优状态。张弛指出：“这一平台是我们将创新转化为实际生产力的关键所在。” 承担生产工作的，是公司2023年3月于杭州正式奠基开工的生产基地，历经近一年的建设，于2023年底正式落成并投入运营，承担工艺开发、质量控制、质量保证、临床样品生产等功能，其中核心实验区包含细胞建库、纯化、分析方法开发及质量控制等实验室。 借助自有的四大平台技术和自建基地，因诺纬克生物自主研发出了个性化肿瘤mRNA疫苗InnoPCV。InnoPCV是一款靶向特异性肿瘤新抗原的个性化mRNA肿瘤疫苗。通过对患者肿瘤组织和正常细胞进行深度测序，并将测序结果通过因诺纬克生物独有的生物信息预测系统InnoBINF进行分析，筛选出患者特异性的肿瘤新抗原，针对每个受试者设计其独有的、最高可编码50个新抗原的mRNA序列，然后将mRNA序列包封在因诺纬克生物自主研发的纳米脂质体（LNP）中，制备成个性化肿瘤新抗原mRNA-LNP疫苗。 该疫苗在临床前荷瘤小鼠药效模型中表现出显著抗肿瘤疗效，并已经在因诺纬克生物杭州自建cGMP基地完成人体受试GMP批次生产。 个性化新抗原mRNA肿瘤疫苗InnoPCV临床研究正式启动 公司目前已向美国FDA提交Pre-IND会议并持续与FDA进行沟通，旨在就算法、GLP毒理试验、临床试验方案等核心内容与FDA进行深入交流，并期待这一交流能助力IND申请的提交，为在美国开展I期临床试验铺平道路。张弛介绍：“如果一切顺利，有望在明年二季度向FDA提交正式的新药研究申请（IND）。” 国内方面，2024年7月30日，由因诺纬克生物支持，贵州医科大学附属医院肿瘤科卢冰教授和苏胜发教授作为主要研究者发起的“个性化新抗原mRNA肿瘤疫苗InnoPCV治疗实体瘤探索性临床研究（方案编号：InnoPCV-001）”启动会在贵州医科大学附属医院临床研究中心顺利召开。紧接着，2024年8月23日，因诺纬克生物与香港科技大学合作启动正式开始。此次合作，旨在充分发挥校企协同优势，推动科技创新与产业规化，开启mRNA创新赛道，共同引领mRNA发展。 2024年10月10日，由贵州医科大学附属医院（以下简称“贵医附院”）卢冰教授和苏胜发教授为主要研究者发起，因诺纬克生物支持的一项“个性化新抗原mRNA肿瘤疫苗InnoPCV治疗实体瘤探索性临床研究（方案编号：InnoPCV-001，注册号：ChiCTR2400088149）”，顺利完成了首例受试者首次给药。 此次临床研究是一项开放性、前瞻性、探索性临床研究，旨在评价个性化新抗原mRNA疫苗InnoPCV联合PD-1单抗在实体瘤患者中的安全性、耐受性和初步有效性，研究分为剂量递增Ia阶段和剂量扩展Ib阶段。 在贵医附院临床研究团队的细致指导和受试者的积极配合下，首例受试者顺利完成了InnoPCV疫苗的首次注射。主要研究者卢冰教授和苏胜发教授强调了临床团队在确保受试者安全和研究质量方面的严格要求。 对于InnoPCV疫苗的首次注射，张弛表示：“InnoPCV-001是我们InnoPCV首个临床研究，首例受试者的顺利用药不仅是InnoPCV-001研究的重要里程碑，也是我们公司在个性化肿瘤疫苗领域的重要突破。” 值得一提的是，莫德纳和默沙东在2023年7月26日宣布首个mRNA个性化癌症疫苗mRNA-4157和抗PD-1单抗（Keytruda）组合疗法在可切除的高风险黑色素瘤患者中的关键临床II期试验的最新结果显示，与帕博利珠单抗单药辅助治疗相比，mRNA-4157联合帕博利珠单抗显示出显著的防止复发并延长生存的临床获益。中位随访时间为mRNA-4157+帕博利珠单抗联合用药组23月，帕博利珠单抗单药组24月（约100周）时，mRNA-4157可显著降低术后高危复发黑色素瘤患者的复发风险约44%（HR=0.56），降低远端转移风险62%（HR=0.384）。中位随访时间达到3年的初步数据显示，mRNA-4157联合用药组获益相对于18个月进一步扩大，复发或死亡的风险相对于单药组进一步下降至49%（HR=0.510）。 基于该关键2期积极的临床研究结果，莫德纳和默沙东将mRNA-4157和抗PD-1单抗（Keytruda）组合疗法推进到了III期临床试验。这是全球首个进入3期临床试验的个性化mRNA肿瘤疫苗，同时莫德纳和默沙东在今年也开启了mRNA-4157在肺癌术后患者中的大规模III期临床试验、皮肤鳞状细胞癌的II/III期临床试验。个性化肿瘤mRNA疫苗的商业化时间表已经越来越清晰。 因诺纬克生物期待与志同道合的生物医药企业合作，共同推进个性化肿瘤疫苗的临床开发及商业化。如果您对该产品感兴趣，欢迎扫描下方二维码与我们取得联系。 近 期 推 荐 声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。 动脉网，未来医疗服务平台