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子宫内膜异位症和腺肌症，子宫肌瘤，专辑，第（42）篇。 这是内蒙古医科大学第一临床医学院；内蒙古医科大学药学院；内蒙古医科大学附属医院血液科；内蒙古医科大学中医药学院；内蒙古医科大学附属医院药剂科；内蒙古医科大学附属医院妇产科；呼和浩特市妇幼保健院等中国学者发表在 Biomed Rep. 2025 Jul 8;23(3):152.的一篇Review文章。 摘要  子宫内膜异位症（EMS）是一种常见的妇科疾病，困扰着育龄女性，其特征是子宫内膜组织出现在子宫外。这种病症的临床表现包括盆腔疼痛、性交痛，严重时还会导致不孕。子宫内膜异位症的病理过程在植入、侵袭和转移方面与恶性肿瘤相似，这给诊断和治疗带来了困难。异位的子宫内膜有可能侵入卵巢、子宫骶韧带、腹膜和阴道壁。其核心机制涉及细胞迁移和侵袭的动态调节，这是影响子宫内膜异位症发展和远处转移的重要过程。因此，了解其形成和发展的潜在机制对于治疗至关重要。目前，针对这些机制的抑制剂研究仍处于探索阶段，尚未转化为临床应用。本研究旨在系统地回顾子宫内膜异位症（EMS）中细胞迁移和侵袭的分子调控网络，包括相关细胞间的相互作用、关键信号通路的功能以及调节因子。作者重点关注化学合成药物、植物提取物、中药、潜在作用靶点及机制。本综述提供了新的研究理念和理论基础，可能有助于发现治疗 EMS 的新靶点。这些靶点可在临床应用中有效降低转移和复发率，从而增进我们对该疾病复杂性的理解，并指导探索更有效的治疗途径。 关键词：子宫内膜异位症；侵袭；迁移；信号通路；靶向治疗；治疗药物。 1. 引言 子宫内膜异位症（EMS）是一种慢性炎症性妇科疾病，其特征是子宫腔外异位子宫内膜组织的侵袭性生长。EMS 的临床表现包括严重的痛经、月经异常和生育障碍（1）。流行病学数据（1,2）表明，约 30% - 50% 的 EMS 患者存在生育障碍，而 50% - 80% 的盆腔疼痛病例与该病有关，其全球患病人数超过 1.76 亿。然而，由于缺乏特异性生物标志物以及疾病早期阶段临床症状的非特异性，常常导致诊断延迟或误诊（3），这可能会导致治疗效果不佳和疼痛反复发作。 1986 年，Sanfilippo 等人（4）提出，EMS 的主要致病因素是经血逆流，目前该病被认为是一种全身性疾病，而非主要局限于盆腔（1）。EMS 的分类依据其位置和严重程度，分为三种不同的形式：浅表型、卵巢型和深部浸润型（5），如图 1 所示。不同亚型的EMS的异质性是导致有效药物研发面临挑战的一个重要因素。此外，EMS的发展可能受多种因素影响，包括地理位置（6）、种族（7）、遗传（8）、生活方式和饮食习惯（9）。 图 1 根据临床表现和治疗方法，子宫内膜异位症可分为三种形式：卵巢子宫内膜异位囊肿（OMA）、浅表或腹膜子宫内膜异位症（SPE）、深部浸润性子宫内膜异位症（DIE）。OMA，卵巢子宫内膜异位囊肿；SPE，浅表或腹膜子宫内膜异位症；DIE，深部浸润性子宫内膜异位症。 子宫内膜异位症病灶的病因仍存在较大争议，有多种理论提出了可能的机制，包括经血逆流、细胞趋化作用、干细胞参与、血液或淋巴传播，以及伯尼和朱迪斯提出的胚胎发生理论（10）。在各种机制中，细胞可能需要具备迁移、侵袭和适应新微环境的能力，研究表明细胞迁移和侵袭在此过程中至关重要（11-13）。然而，必须认识到与子宫内膜异位症相关的细胞，如子宫内膜基质细胞（ESCs）、子宫内膜上皮细胞（EECs）、免疫细胞和干细胞等之间的相互作用（14-18）。研究（19,20）通过体外实验证实了相关细胞的迁移、侵袭、上皮间质转化（EMT）和炎症，从而为预测治疗效果奠定了基础。 另一项研究（21）详细阐述了通过调节ESCs的增殖和迁移活性来探讨子宫内膜异位症（EMS）相关分子的发病机制。雌激素信号在疾病微环境的重塑中起着核心调节作用。例如，17β-雌二醇通过调节炎症因子的表达水平影响病变进展（22）。与子宫内膜异位症细胞迁移和侵袭相关的信号通路及其上游和下游调节因子构成了一个庞大而复杂的转导系统。这些通路及其相互作用的异常可导致异位子宫内膜组织的增殖、凋亡、迁移、侵袭、血管生成、免疫系统和炎症反应异常，从而导致病变迅速增殖。在此过程中，基质金属蛋白酶（MMPs）（23）、黏附分子（24）、小分子蛋白（25）和激素受体系统（26）发挥着重要作用。细胞迁移和侵袭过程受到局部炎症和免疫反应导致的下游分子（如 MMPs 和黏附分子）失调的影响。 目前，子宫内膜异位症（EMS）的主要治疗方法是手术切除，术后辅以促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）治疗（27）。然而，药物治疗不太可能完全抑制细胞活性。长期使用 GnRH-a 主要的不良反应是围绝经期症状和低雌激素引起的骨质疏松（28），部分患者还可能出现严重的骨痛。 随着分子靶向治疗和基因编辑技术的出现，基于血液微小核糖核酸（miRNA 或 miR）生物标志物的精准诊断系统和基因治疗（29）逐渐成为研究热点。在体外实验中，miR-193b-5p 和 miR-374b-5p 能够抑制子宫内膜细胞迁移（31）。KLF6 是一种肿瘤抑制基因（32），其过表达显著抑制在位子宫内膜间质细胞（EuESCs）和异位子宫内膜间质细胞（EESCs）的增殖、迁移和侵袭，并诱导细胞凋亡，这一点在敲低和过表达实验中得到了证实（33）。 当前的研究重点在于探索天然药物活性成分的作用机制。例如，孟等人（34）近期的一项研究探讨了经典中药方剂“蠲痛饮”治疗子宫内膜异位症（EMS）的抗炎机制。研究发现，该方剂可通过增强内质网应激和自噬，以及降低子宫内膜异位症干细胞（ESCs）的迁移和侵袭能力来改善炎症微环境，从而治疗 EMS（35）。 与 EMS 细胞迁移和侵袭相关的分子机制以及药物研究对于临床治疗至关重要。因此，旨在综述这些药物的作用机制和风险，以开发更有效的 EMS 治疗方法。 2. 子宫内膜异位症细胞迁移和侵袭机制 尽管已有大量研究致力于揭示子宫内膜异位症的发病机制和治疗方法，但其病理生理学和分子机制仍未完全明了。细胞迁移和侵袭是其发病机制中的重要因素，也是促进异位子宫内膜组织形成和生长的重要过程，其机制涉及细胞黏附分子的调节、基质金属蛋白酶（MMPs）、细胞外基质（ECM）重塑、缺氧微环境和间充质转化等多种因素。 抗细胞迁移和侵袭机制 子宫内膜异位症的发展和进展依赖于子宫内膜异位细胞的迁移和侵袭（36），如表一所示（37-40）。越来越多的研究人员通过研究子宫内膜异位症细胞模型的迁移和侵袭能力来判断干预成分的有效性，并且随着不断的发展，研究方向逐渐转向无创生物标志物筛选、体内动物模型的建立、相关信号通路的研究以及靶向药物的前瞻性治疗。 表1. 对不同肿瘤类型细胞迁移和侵袭的抑制作用。 第一作者，年份 肿瘤 机制 影响 目标 （参考文献） Mao等，2019 CC CSN6通过抑制Cathepsin L的自噬降解，促进CC细胞的迁移和侵入 高度致命且具有攻击性 CSN6 (37) Gao 等，2020 OC MiR-26a通过靶向TCF12抑制卵巢癌细胞的增殖、迁移和侵入 存活与预后不佳 TCF12 (38) Geng 等，2021 EC MiR-29a-3p通过靶向VEGFA/CD C42/PAK1，抑制外核细胞的增殖、迁移和侵入 肿瘤转移、侵袭及预后不良 miR-29A-3P (39) OC，卵巢癌；EC，子宫内膜癌；CC，宫颈癌；miR，微小 RNA。 子宫内膜异位症（EMS）的细胞特征。EMS 的病理演变与细胞迁移、黏附、侵袭行为、细胞骨架的动态重塑、微环境重塑以及上皮间质转化（EMT）过程密切相关，这涉及多种细胞类型的相互作用。其中，子宫内膜异位症干细胞（ESCs）作为核心效应细胞，可通过上皮下反流途径异位植入并启动病变形成。子宫内膜异位症患者的 ESCs 与腹膜间皮细胞（PMCs）相互作用时呈现出独特的病理表型。这包括上调黏附分子表达以增强细胞的锚定能力、异常的间质标志物表达推动 EMT 进程、侵袭性伪足形成、基质降解酶分泌增加，以及由 PMCs 促进的更具侵袭性和运动性的 ESCs（14,15）。子宫内膜异位症患者的 ESCs 在机械性能方面表现出显著变化，如细胞变形能力降低和硬度增加，这使得这些细胞在微环境中易于迁移和扩散（41）。 此外，病变的间充质干细胞（ESCs）常常表现出肌成纤维细胞样转化，伴有α-SMA 过度表达和胶原蛋白分泌增加，其促纤维化特征在分子层面上与肿瘤微环境（TME）重塑具有相似性（42）。如图 2 所示，腹腔免疫网络表现出多细胞协同特征，巨噬细胞通过 CCL2/CXCL1 介导的中性粒细胞募集放大局部炎症，从而促进 EESCs 的增殖和迁移（16,17）。自然杀伤（NK）细胞分泌干扰素-γ（IFN-γ）来调节 Th1/Th2 平衡，树突状细胞通过 MHC-II 介导的抗原呈递激活 T 细胞免疫反应（43-46）。肥大细胞也通过募集和分化、分泌促炎介质参与其中的免疫和炎症反应（47,48）。最近的一项研究（49）发现了一种新型的“苍白细胞”，其缺乏桥粒颗粒结构，细胞质透明，可能参与迁移和侵袭，但由于缺乏体外培养模型，无法进一步研究。 图 2 子宫内膜异位症细胞迁移和侵袭期间细胞相互作用的调控图谱。EESCs，异位子宫内膜基质细胞；EECs，子宫内膜上皮细胞；NK 细胞，自然杀伤细胞；EMT，上皮 - 间质转化；MenSCs，月经血源性干细胞。 子宫内膜异位症（EMS）患者的月经血源性干细胞表现出异常的归巢能力和旁分泌功能障碍，并且在 EMS 患者中表现出不同的特性，这可能是早期诊断和治疗的生物标志物（18）。综上所述，EMS 的细胞异质性和多细胞相互作用网络为分析其发病机制和开发靶向干预策略提供了关键切入点。 PI3K/Akt/p-mTOR 通路。EMS 细胞的迁移和侵袭能力是驱动病变发展、进展和异位扩散的核心病理特征。其分子机制涉及常驻子宫内膜干细胞功能的复杂异常级联反应、多个分子网络的相互作用以及微环境的动态调节。细胞和分子研究表明，多种蛋白质、基因和化合物可通过激活特定信号通路来调节细胞迁移和侵袭过程。磷脂酰肌醇 3-激酶（PI3K）是一种具有丝氨酸/苏氨酸激酶活性的异二聚体，通过与蛋白激酶 B 协同作用形成经典的信号转导轴，在细胞迁移和侵袭的调节中发挥关键作用。一个典型的例子是 DJ-1 蛋白，它通过激活 PI3K/Akt/p-mTOR 信号级联反应促进子宫内膜细胞增殖、迁移和血管生成，表明其可能作为子宫内膜异位症和子宫腺肌病的共同治疗靶点具有潜在价值（50）。 免疫球蛋白超家族成员 8（IGSF8），又称 EWI-2，通过负向调节 Akt 信号通路抑制子宫内膜细胞增殖、侵袭和丝状伪足形成（51,52）。郑和杨（53）通过蛋白质印迹分析表明，敲低 EWI-2 可显著提高 Akt 磷酸化水平，从而促进子宫内膜上皮细胞的迁移侵袭能力，揭示了 EWI-2-PI3K/Akt 轴在子宫内膜异位症中的关键负向调节作用。这些基于基因水平的研究可能为后续研究策略提供新的方向和进一步的思路。此外，植物来源的黄酮类化合物 3,6-二羟基黄酮通过抑制肿瘤细胞的恶性转化和侵袭等病理过程发挥抗癌作用（54,55）。该化合物通过抑制 Notch 信号通路关键效应分子的表达，显著降低胚胎干细胞的迁移侵袭能力（56）。体外实验表明，PI3K/Akt 通路激动剂 740 Y-P 能有效逆转 GATA 结合蛋白基因沉默对胚胎外胚层干细胞增殖、迁移和死亡的影响（57）。机制分析还表明，PGRN 过表达显著提高 p-Akt/Akt 比值，而 PI3K 抑制剂 LY294002 则完全阻断 PGRN 对胚胎干细胞增殖和侵袭的促进作用（58）。需要进一步研究以开发抗体疗法来阻断子宫内膜异位症并提高靶向效率。 Wnt/β-连环蛋白和 NF-κB 通路。无翼型鼠乳腺肿瘤病毒整合位点家族（Wnt）信号轴在调节子宫内膜异位症细胞迁移和侵袭方面发挥着关键作用。多药耐药蛋白 4 基因的沉默可通过诱导 Wnt/β-连环蛋白信号异常激活，从而促进子宫内膜异位症病灶的发展（59）。该通路的下游效应分子 MMP-2/-9 和细胞周期蛋白 D1 在子宫内膜异位症患者的子宫内膜异位症上皮细胞和子宫内膜异位症间质细胞中显著过表达（60）。 基质金属蛋白酶（MMP）家族作为一组关键的效应分子，已被证明可通过调节生长因子/细胞因子的动态变化来调控细胞迁移、侵袭和血管生成。MMPs 的异常高表达与子宫内膜异位症的病理进展呈正相关（61）。此外，T 细胞因子/β-连环蛋白（Tcf/β-连环蛋白）复合物可通过转录抑制 MMP-9 活性，将细胞侵袭能力恢复至正常内皮水平，表明其可能作为子宫内膜异位症的治疗靶点（62）。然而，子宫内膜异位症研究领域尚未对此投入大量资源。 NF-κB 是一类关键蛋白，可显著驱动子宫内膜和子宫内膜异位症细胞的增殖过程，同时有效抑制其凋亡现象。2018 年，李等人（63）发现了一个癌基因——程序性细胞死亡 4，它通过抑制自噬以及 NF-κB/MMP2/MMP9 信号通路来抑制细胞增殖，从而抑制子宫内膜细胞的增殖、迁移和侵袭。这在转录和翻译水平上共同抑制了疾病的发展。 细胞微环境的影响。低氧微环境 低氧微环境是影响胚胎干细胞（EMS）增殖和侵袭的重要因素，通过上调自噬促进胚胎干细胞迁移和侵袭。自噬是一种通过溶酶体介导的蛋白质和细胞器降解的细胞内过程，其主要功能是维持细胞内环境的稳定（64）。在生理状态下，该过程具有细胞保护作用；然而，自噬的过度激活或功能障碍会导致细胞器耗竭并诱导程序性死亡（65-67）。 初步实验研究表明，低氧处理可增强胚胎外胚层细胞（EECs）的迁移能力，同时诱导自噬，从而激活上皮间质转化（EMT）过程（68）。机制阐明（69）表明，低氧通过稳定低氧诱导因子-1α（HIF-1α）促进自噬小泡的形成，从而驱动胚胎外胚层干细胞（EESCs）的侵袭表型。丹皮酚干预以剂量依赖的方式抑制这一过程，降低LC3-II/LC3-I比值，并上调p62表达。这最终使子宫内膜异位症干细胞的迁移能力恢复到常氧水平。HIF-1α/自噬信号轴通过正反馈环路增强了子宫内膜异位症病灶的侵袭潜能（70）。 在最近的一项研究中，一个网络药理学的体外和体内模型表明，中药复方“罗氏内异方”通过靶向HIF1A/EZH2/ANTXR2信号轴显著抑制子宫内膜基质细胞的黏附和侵袭（71）。低氧促进子宫内膜上皮细胞的侵袭（68），而子宫内膜异位症病灶形成的关键初始事件是由细胞对低氧条件的反应引发的，随后激活了自噬级联效应。这种激活推动了上皮间质转化的过程，同时增强了子宫内膜异位细胞的侵袭潜能（72）。 此外，低氧微环境在肿瘤细胞的迁移和侵袭中起着关键作用，这一过程受碳酸酐酶IX（CAIX）介导的pH动态调节（73）。CAIX在肿瘤细胞迁移和侵袭中的功能意义已得到充分证实；然而，其在子宫内膜异位症（EMS）细胞迁移和侵袭方面的潜在应用仍有待阐明。因此，协同靶向低氧 - 自噬 - 上皮间质转化（EMT）调节网络可能成为治疗 EMS 的一种新策略。 EMT。EMT 是一个复杂的过程，它促使极化的上皮细胞从附着细胞转变为具有运动能力的间充质细胞。这一过程涉及免疫细胞和基质细胞，EMT 在 EMS 的迁移和侵袭中起着关键作用（74）。在此过程中，细胞会发生一系列显著变化，包括细胞极性的丧失；与基底膜的附着；侵袭、迁移、抗凋亡能力的增强；细胞外基质（ECM）的降解；以及细胞黏附的降低（75）。致癌信号通路的异常激活、低氧的存在以及与基质细胞的相互作用是导致 EMT 过程的关键因素。这会导致细胞间黏附的降低以及迁移和侵袭表型的增强（76）。 与异位子宫内膜组织相比，上皮间质转化（EMT）在非子宫内膜异位组织中更为活跃（77）。刘等人（68）的新发现表明，缺氧诱导的自噬级联激活是 EMT 和子宫内膜异位植入细胞侵袭表型特征的核心。他们还发现，子宫内膜异位植入物与周围腹膜微环境的相互作用可能会影响子宫内膜微环境。这些相互作用对腹膜子宫内膜异位症（EMS）的发展具有显著影响，因此试图对 EMT 进行分类，以促进对腹膜 EMS 更精确的诊断和治疗。 EMS 与恶性肿瘤，包括卵巢癌（OC）和乳腺癌（BC），在分子机制层面，如自噬调节、EMT 过程和细胞外基质（ECM）重塑等方面表现出显著的相似性。从上皮表型向间质表型的转变与细胞从原发部位的全身性扩散相关，这显著增强了肿瘤细胞的迁移和侵袭能力（78）。跨膜蛋白 176B 能够通过抑制 Wnt/β-连环蛋白信号通路的激活有效阻断上皮间质转化（EMT）过程，从而抑制卵巢癌（OC）细胞的迁移、侵袭和黏附（79）。基于体外和体内实验的互补证据表明，赖氨酸乙酰转移酶 2B 基因沉默通过激活 TGF-β/Smad3/7 信号通路增强自噬活性，从而驱动上皮卵巢癌的 EMT 依赖性增殖和侵袭表型（80）。 在子宫内膜癌（EC）研究中，敲低驱动蛋白家族成员 15 显著抑制 EMT 过程，通过抑制 Wnt/β-连环蛋白信号通路，从而降低肿瘤细胞的增殖、克隆、迁移和侵袭能力（81）。一项基于临床前模型以及 EC 患者治疗前后的活检样本的研究证实，全身应用抗 netrin-1 抗体显著降低了肿瘤细胞中 EMT 特征标志物的表达，并提高了化疗敏感性（82）。尽管上皮间质转化（EMT）调控肿瘤恶性表型的分子机制已得到深入分析，但针对 EMT 进程的临床干预措施仍极为有限，卡西尔等人（82）开展的临床试验是首次系统评估针对 EMT 特征的抗肿瘤策略，为转化医学研究提供了重要范例。 与宫颈癌（CC）相关的机制表明，EFEMP2 基因沉默可通过协同下调 MMP-1/3/10/13 表达、阻断 EMT 进程以及抑制 Raf/MEK/ERK 信号通路显著抑制癌细胞增殖和侵袭（83）。相反，EFEMP2 过表达通过诱导 EMT 和激活 Raf/MEK/ERK 信号通路促进肿瘤进展（83）。同样，乳腺癌（BC）的转移过程也与 EMT 介导的 MMP-9/13 表达失调密切相关（84）。如图 3 所示，对现有文献的全面回顾表明，与子宫内膜异位症（EMS）以及女性生殖系统相关癌症（卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌和乳腺癌）相关的 EMT 机制是相似的。对癌症和上皮间质转化（EMT）特征的比较分析显示，两者存在诸多共性，尤其是在基质金属蛋白酶（MMPs）方面。 图 3 相关上皮间质转化（EMT）和基质金属蛋白酶（MMPs）在子宫内膜异位症（EMS）、卵巢癌（OC）、乳腺癌（BC）、宫颈癌（CC）和子宫内膜癌（EC）中的作用机制。EC，子宫内膜癌；BC，乳腺癌；OC，卵巢癌；CC，宫颈癌；EMT，上皮间质转化；MMP，基质金属蛋白酶；EMS，子宫内膜异位症；TIMP，金属蛋白酶组织抑制剂。 未来的研究应系统阐明低氧微环境调控子宫内膜异位症（EMS）进展的多维机制，重点解决低氧诱导的自噬与上皮间质转化（EMT）之间的协同网络。建议将成熟的 EMT 调控策略整合到肿瘤侵袭研究中，并通过靶向 HIF-1α/PI3K/Akt 信号轴构建“低氧-自噬-EMT”级联模型，干预 EMT 的关键节点（如 Snail、Twist1 和 ZEB1）。这一研究方向将有助于阐明异位内皮细胞获得侵袭性特征的分子基础。此外，这将为基于抑制 EMT 的多靶点治疗策略的发展提供理论框架。 子宫内膜异位症中与细胞迁移和侵袭相关的分子机制 与细胞迁移和侵袭相关的分子机制异常会导致异位子宫内膜组织持续生长和炎症反应。基质金属蛋白酶（MMP）家族在细胞迁移和侵袭中发挥着重要作用。此外，RNA 分子参与异位子宫内膜细胞向周围组织的黏附和迁移。需要进一步研究细胞因子、抑制剂、蛋白质和基因在这一过程中的作用。然而，由于子宫内膜异位症（EMS）发病机制复杂，如图 4 所示，有关参与设计 EMS 迁移和侵袭的分子的研究时间线、EMS 的一线药物治疗现状以及缺乏可用于临床应用的分子靶向药物，使得有必要考虑分子药物的可行性和有效性。 图 4 与子宫内膜异位症细胞迁移和侵袭相关的分子研究时间线。从 1993 年首次发现基质金属蛋白酶（MMPs）到 2025 年发现 miR-375-3p，展示了与子宫内膜异位症细胞迁移和侵袭相关的分子的发现和发展历程。miR，微小 RNA；MMP，基质金属蛋白酶；TIMP，金属蛋白酶组织抑制剂。 基质金属蛋白酶（MMPs）与子宫内膜异位症（EMS）细胞迁移和侵袭相关。MMPs 是一个至少包含 15 种分泌型和膜结合型锌内肽酶的家族，能够降解细胞外基质（ECM）的所有成分，包括纤维状和非纤维状胶原蛋白、纤连蛋白、层粘连蛋白和基底膜糖蛋白。MMPs 对于一系列与血管生成和肿瘤转移相关的侵袭过程至关重要（85）。其中，MMP-2 和 MMP-9 是关键的效应分子，其表达水平与 EMS 的异位侵袭能力显著正相关，MMP 家族在 EMS 相关的迁移和侵袭中的进展如表 II 所示（86-93）。 表 II.与子宫内膜异位症进展相关的基质金属蛋白酶：调节细胞迁移和侵袭的机制。 第一作者，年份 MMP的类型 机器 职责 其他报道 （参考文献） Sharpe-Timms 等，1998 TIMP-1 子宫内膜异位症患者腹膜液和血清中的浓度低于正常女性 子宫内膜异位症的诊断及治疗效果监测 CC，EC (86) Wenzl 等，1998 MMP-2 子宫内膜异位组织表达能够侵入周围组织的蛋白酶 子宫内膜定位及异位植入物 OC，EC，CC，BC (87) Cox等，2001;Lv 等，2015 MMP-3 异位子宫内膜MMP-3可能参与子宫内膜异位症发病机制中的侵袭和组织重塑过程。miR-93通过结合MMP3和VEGFA抑制子宫内膜间质细胞的增殖、迁移和侵入 子宫内膜病变中基质金属蛋白酶-3基因表达的差异调控与子宫内膜异位症迁移的抑制 OC，CC ( 88,89) Chung 等，2002 TIMP-2 表达水平与子宫内膜异位症的侵袭性有关 解释导致子宫内膜异位症的侵袭因素 EC，CC (90) Collette 等，2006;Lin 等，2021 MMP-9 MMP-9/TIMP-1失衡参与子宫内膜异位症患者的组织侵入和异位发育。细胞因子IL-33作用于间质细胞，促进子宫内膜异位症中的细胞入侵和MMP-9表达 支持MMP-9在子宫内膜组织侵入并发育为宿主组织中的重要作用。提供预防和治疗子宫内膜异位症的新策略 OC，EC，CC，BC ( 91,92) Gaetje 等，2007 MT5-MMP MT5-MMP表达在人类子宫内膜和子宫内膜异位病变中显著升高 子宫内膜异位症侵袭的影响 (93) TIMP：金属蛋白酶组织抑制剂；MT5-MMP：膜型 5 金属蛋白酶；OC：卵巢癌；EC：子宫内膜癌；CC：宫颈癌；BC：乳腺癌。 自 1993 年Rodgers 等人（94）首次在子宫内膜组织中发现基质溶解素，并确认其基质金属蛋白酶（MMP）的特性及病理功能以来，MMP 在子宫内膜异位症（EC）组织重塑和侵袭调节中的核心作用已多次得到证实。已有研究表明，L-33 可通过激活 MMP-9 表达增强人卵巢子宫内膜异位症间质细胞的侵袭能力（92）。此外，miRNA-34a-5p 可通过直接结合 MMP-2 基因的 3'非翻译区抑制其转录活性，从而显著降低子宫内膜异位症间质细胞的侵袭迁移能力和干性维持功能（23）。 MMP-9 可通过降解基底膜Ⅳ型胶原和激活前体生长因子显著增强子宫内膜异位症细胞的侵袭能力，这些过程参与了子宫内膜异位症的病理过程。金属蛋白酶组织抑制剂（TIMPs）作为内源性调节蛋白，可通过与 MMPs 的活性位点特异性结合来维持细胞外基质（ECM）降解和合成的动态平衡（85）。这表明，有针对性地调节 MMP-9 的表达或酶活性可能是抑制细胞迁移和侵袭的一种新疗法。然而，TIMPs 的临床应用受到其体内半衰期短和全身毒性大的严重限制。 MMPs/TIMPs 比值失衡不仅是子宫内膜异位症（EMS）侵袭性转移的核心特征，也存在于良性疾病如恶性肿瘤中。流行病学研究表明，EMS 患者患卵巢癌（OC）的风险高于正常人群（95,96）。OC 是一种致命的妇科恶性肿瘤，具有独特的腔内转移模式，导致癌细胞在腹膜和大网膜表面广泛种植（97）。EMS 和 OC 在细胞迁移侵袭机制方面表现出显著的相似性，MMP14（MT1-MMP）、MMP2 和 MMP9 可通过协同降解层粘连蛋白/纤维连接蛋白等细胞外基质成分、激活上皮间质转化（EMT）以及上调相关转录因子而被激活，共同驱动 OC 细胞的恶性扩散（97）。临床病理分析表明，与正常卵巢组织相比，卵巢癌组织中基质金属蛋白酶（MMPs）的表达水平通常升高（98）。相反，抑制 MMP 活性可减少体外细胞侵袭和体内转移（99）。基于此，研究人员开发了整合 MMP-2/-3/-11/-26、HE4 和 CA125 等标志物的机器学习模型，其诊断卵巢癌的受试者工作特征曲线下面积为 0.97（100）。 机制研究揭示，增强果蝇 zeste 同源物 2（EZH2）这种组蛋白赖氨酸 N-甲基转移酶的活性，可通过抑制 TIMP2 表达来减少其水平并促进 MMP9 转录，从而增强卵巢癌细胞的侵袭性。共价 EZH2 抑制剂 SKLB-03220 可逆转这种效应，并将 TIMP2/MMP9 比值恢复至生理水平（101）。此外，乳腺癌（女性中一种高发的恶性肿瘤）的侵袭和转移过程也显著依赖于 MMP2/MMP9 介导的细胞外基质重塑（102）。 MMP-2 的高表达与 TIMP2 的低表达表明子宫内膜癌发生局部和远处转移的风险增加，这两种分子都有可能成为人类妇科癌症细胞系的关键标志物（98）。此外，MMP9 可能是早期子宫内膜癌辅助诊断的良好标志物（103）。 在宫颈癌的病理过程中，MMP-2 通过双重机制推动恶性进展，一方面直接降解 IV 型胶原蛋白以破坏基底膜完整性；另一方面调节 MMP 级联反应以及细胞外基质成分（细胞因子、趋化因子和生长因子受体）的动态平衡（104）。舒克拉等人（104）将患有宫颈癌（CC）的患者与健康个体进行了比较，发现血清中基质金属蛋白酶-2（MMP-2）水平升高与宫颈癌分期较高呈正相关，且 MMP-2 的表达随着宫颈上皮内瘤变的级别逐渐增加，在宫颈癌阶段达到峰值。在一项与宫颈癌相关的研究中，施罗普费尔等人（98）通过多细胞谱系分析表明，宫颈癌细胞（HeLa/Caski/SiHa）在基质金属蛋白酶表达谱方面存在异质性，其中 MMP-1/-11/-13/-15/-17/-24/-28 在所有三种细胞系中均有表达。此外，MMP-9 的高表达与宫颈癌预后不良相关，这促使开展了一项通过降低 MMP-9 的表达来抑制人宫颈癌细胞增殖的研究（105）。 金属蛋白酶组织抑制剂（TIMPs）和基质金属蛋白酶（MMPs）共同调节细胞外基质（ECM）的重塑过程，并且与肿瘤的生长、侵袭和转移密切相关。它们在调节细胞外基质中各种酶的活性方面发挥着关键作用。基质金属蛋白酶（MMPs）的调控网络在恶性侵袭表型中具有普遍的生物学意义，而作为 MMPs 内源性抑制剂的金属蛋白酶组织抑制剂（TIMPs）通过调节细胞外基质（ECM）酶活性网络参与肿瘤生长和转移的整个过程。肿瘤微环境（TME）中 MMP-9 的过表达可通过降解基底膜蛋白聚糖和激活整合素信号促进细胞外基质重塑和转移灶形成（106）。如图 3 所示，MMPs 与上皮间质转化（EMT）之间的相互作用在子宫内膜异位症（EMS）和妇科恶性肿瘤中高度保守，其协同调控网络为跨疾病治疗策略的发展提供了分子基础。 与子宫内膜异位症细胞迁移和侵袭相关的 RNA 分子。RNA 分子在细胞功能的调节中起着关键作用，包括微小 RNA（miRNA）和长链非编码 RNA（lncRNA）。这些 RNA 分子通过多种分子机制调节基因表达，从而影响细胞的生理和病理过程。特定的 RNA 分子参与子宫内膜异位症细胞迁移和侵袭的调节，如表 III 所示（31,89,107-114）。  表 III. 子宫内膜异位症中与细胞迁移和侵袭相关的差异表达 RNA 分子。 第一作者，年份 名称 机制 实验模型 作用 （参考文献） Lv 等，2015 miR-93 抑制扩散、迁徙和入侵 ESCs 治疗靶点 (89) Frisendahl 等，2024 miR-193b-5p 和 miR-374b-5p 抑制迁移 人类永生化的上皮子宫内膜细胞系（12Z）和子宫内膜间质细胞系（HESC） 解释发病机制 (31) Wan 等，2022 has-miR-340-5p 限制迁徙、入侵性与紧急医疗技术（EMT） ESCs 治疗靶点 (107) Zhang 等，2022 miR-30c 减少入侵和迁徙 子宫内膜上皮细胞 减轻肿瘤样行为 (108) Ntzeros 等，2025 miR-1229-5p MiR-1229-5p过表达促进迁移、入侵并抑制凋亡 ESCs与石川细胞 治疗靶点 (109) Hagh等，2024年 miR-2233p 和 miR-200a 低表达 分泌期子宫内膜 诊断性生物标志物 (110) Wang 等，2025 miR-375-3P 抑制细胞增殖、迁移和入侵 子宫内膜异位症细胞系，hEM15A EM的生物标志物 (111) Zhang 等，2024 miR-145 雌激素受体α介导基质细胞迁移 基质细胞 治疗靶点 (112) Cui 等，2022 DHRS4 抑制EC-ESC的增殖、迁移和入侵，但促进细胞凋亡 异位ESCs 治疗靶点 (113) Bao 等，2022 HOTAIR 抑制入侵和迁徙能力 ESCs 机制研究 (114) ESCs：子宫内膜异位症基质细胞；miR：微小 RNA。 miR-93 是一种属于非编码 RNA 类别的微小 RNA（miRNA）。通过整合临床子宫内膜异位症（EMS）样本的表型分析、体外细胞实验以及先前研究的数据，miR-93 表达下调已被证实会促进子宫内膜异位症干细胞（ESCs）的异常增殖、迁移和侵袭，表明其在子宫内膜异位症的发展和预后中起着核心作用（89）。多种 miRNA 可能作为子宫内膜异位症的潜在诊断标志物和治疗靶点。miR-193b-5p 和 miR-374b-5p 在疾病状态下表达异常，并在体外模型中抑制子宫内膜细胞迁移（31）。 miR-340-5p 通过靶向 MAP3K2 并抑制 MAPK/ERK 信号通路显著降低 ESC 增殖和侵袭，减少 ESC 的迁移能力、侵袭性和上皮间质转化（EMT）过程（107）。然而，Lv 等人（89）所确定的 miR-93 调控机制尚未实现临床转化。最近的一项研究（108）表明 miR-30c 具有抑制子宫内膜异位症细胞侵袭迁移的潜力。miR-1229-5p 在异位卵巢内皮细胞中表现出与疾病严重程度相关的表达上调，通过靶向 STMN1 促进子宫内膜异位症干细胞（ESCs）和 Ishikawa（石川）细胞的迁移侵袭并抑制其凋亡（115）。此外，一项针对上皮标志物 E-钙黏蛋白和 EMT 调节因子 miR-200b 的临床病理学研究揭示了卵巢子宫内膜异位症（EMS）原位子宫内膜中的特定基因表达模式（109）。 上皮间质转化（EMT）是上皮细胞获得间质细胞特性从而促进子宫内膜异位症细胞迁移和侵袭的过程。相反，分泌期子宫内膜异位症病灶中 miR-200a 和 miR-223-3p 的表达显著降低（110）。miR-375-3p 通过靶向 NOX4 预测疾病严重程度，其过表达可有效抑制细胞增殖、迁移和侵袭（111）。机制研究进一步表明，miR-182 通过直接靶向 RelA 使 NF-κB 通路失活，从而抑制 ESCs 增殖、迁移、侵袭和 EMT 过程，为基于 NF-κB 通路的治疗策略开发提供了理论基础（20）。雌激素受体α介导的miR-145上调通过抑制下游靶基因CITED2促进基质细胞迁移（112）。这些发现系统地揭示了子宫内膜异位症细胞迁移和侵袭中miRNA的多维调控网络，但其精确的分子机制仍需全面分析。 长链非编码RNA是非编码转录本，可调节与人类疾病相关的各种生理反应。其基因调控功能已受到越来越多的关注，但在子宫内膜异位症领域仍研究不足（116）。两项具有里程碑意义的研究表明，DHRS4-AS1通过调节miR-139-5p抑制细胞增殖和迁移并诱导细胞凋亡（113）。HOX反义基因间RNA通过miR-519b-3p/PRRG4轴调节细胞侵袭和迁移（114）。然而，长链非编码RNA在子宫内膜异位症中的作用的整体框架和分子机制在很大程度上仍未被探索。 与细胞侵袭和迁移相关的肌动蛋白。近期的一项综述系统总结了 13 种与子宫内膜异位症（EMS）病理过程相关的肌动蛋白及其结合蛋白（115）。其中，如 Talin（TLN）和 Tensin（TNS）等蛋白在细胞迁移、黏附和侵袭的调节中发挥关键作用（117）。Talin-1 促进多种恶性肿瘤细胞的侵袭、迁移和黏附。然而，该受体在 EMS 中的具体功能特性仍有待全面阐明。Talin-1 表达失调会导致 N-钙黏蛋白、MMP-2 和整合素β3 表达显著下调，同时 E-钙黏蛋白水平升高。与健康患者的原位子宫内膜组织相比，EMS 患者的异位和异位子宫内膜组织中 Talin-1 的表达水平异常升高。其靶向敲低对子宫内膜异位症干细胞（ESCs）的黏附、侵袭和迁移能力表现出显著的抑制作用（24）。一系列研究（118 - 120）表明，TLN 通过整合素介导的 T 细胞信号级联反应来调节炎症微环境，进而抑制子宫内膜细胞的黏附和迁移能力。 Tensin-1（TNS1）是一种肌动蛋白细胞骨架相互作用蛋白，在细胞黏附、迁移、增殖和分化等多种生物学过程中发挥着调节作用。一项临床研究（121）对未经治疗组和促性腺激素释放激素类似物（GnRH-a）治疗组患者的子宫内膜组织和血清样本进行了分析，发现 GnRH-a 干预后异位子宫内膜组织中 TNS1 的 mRNA 和蛋白表达水平显著降低。免疫组化结果显示，在未经治疗组中，异位组织的上皮细胞和间质细胞中 TNS1 呈强阳性表达。然而，治疗显著减弱了其表达强度，血清 TNS1 浓度降低了 53%。这一发现证实 TNS1 可作为监测 GnRH-a 治疗反应的动态标志物，并突显了其作为子宫内膜异位症（EMS）治疗干预分子靶点的潜力。 与侵袭和迁移相关的整合素。子宫内膜异位症患者的子宫内膜上皮细胞（EECs）与正常子宫内膜组织相比，整合素表达谱明显不同。整合素αvβ3在异位子宫内膜组织中显著过表达，其表达水平明显高于正常子宫内膜组织。这一特征可能有助于异位细胞黏附、迁移和侵袭能力的增强（122）。整合素表达水平与疾病严重程度之间也存在正相关关系，并且在不同的子宫内膜细胞亚群中存在异质性表达模式（123）。 整合素异构体在子宫内膜异位症（EMS）中表现出独特的表达特征。异位子宫内膜细胞中整合素αvβ3和整合素β1的共过表达尤为显著。整合素αvβ3通过调节细胞外基质（ECM）信号网络，在异位细胞的黏附、锚定、迁移、扩散和侵袭中发挥关键作用（124）。相反，整合素β1的高表达与病灶微环境的慢性炎症状态密切相关。这种高表达有可能通过增强细胞间相互作用和促炎信号传导而加剧病理过程（125）。 在分子水平上，雌激素信号通过表观遗传修饰调控整合素的表达水平，这表明激素-整合素轴可能在EMS的发展中起到潜在的桥梁作用（126）。这些发现系统地阐明了该疾病的生物学本质，正如整合素表达的异质性所反映的那样。它们还强调了整合素作为新型治疗靶点的转化潜力，为通过精准干预整合素介导的细胞-基质相互作用来改善患者的临床预后提供了创新策略。 其他相关的小分子和蛋白质。小分子抑制剂在调节细胞增殖、迁移、侵袭、血管生成和转移等病理过程方面具有重要的调节功能（127）。典型的例子是 FoxM1 抑制剂硫链丝菌肽。用硫链丝菌肽处理可显著降低鼻咽癌细胞的存活率，并通过抑制 FoxM1 表达有效阻止肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭（128）。 在子宫内膜异位症（EMS）研究领域，小分子干预策略也展现出了治疗潜力。于等人（129）证明，敲低趋化因子样受体 1（CMKLR1）或使用其特异性拮抗剂α-萘酰乙基三甲基铵碘化物（α-NETA），可显著抑制子宫内膜异位症基质细胞的迁移和侵袭性。子宫内膜异位症（EMS）患者间质细胞的迁移和侵袭能力已被证实与间充质上皮转化（MET）的进展有关。体内实验已证实，α-NETA 通过靶向趋化因子/CMKLR1 轴可有效减缓疾病进展。在最近的一项研究（130）中，研究人员考察了一种选择性 NF-κB 抑制剂，即二羟甲基环氧喹米星（DHMEQ），该抑制剂是通过天然化合物设计优化而来。这种抑制剂在非毒性浓度下有效抑制了人子宫内膜异位症干细胞（HESCs）的迁移和侵袭行为。这一观察结果表明，DHMEQ 可能成为一种针对炎症通路的新型治疗药物用于医疗治疗。 骨膜素是细胞外基质蛋白家族的一员，在组织修复、细胞黏附和信号传导中发挥着关键作用。骨膜素刺激通过激活整合素连接激酶（ILK）1/Akt 信号通路显著增强 EMS 细胞的迁移侵袭和黏附能力（131）。这表明它可能在 EMS 的发展中起到激动剂的作用（132）。然而，由于缺乏体内实验验证，骨膜素的临床转化价值仍有待系统评估。骨桥蛋白是一种整合素结合糖蛋白，已被证明通过调节细胞 - 基质相互作用在异位病灶的黏附和迁移中发挥作用（25）。 此外，脂蛋白 A4（LXA4）已被证明通过调节自噬活性抑制子宫内膜异位症细胞的迁移和侵袭。李等人（133）发现，LXA4 通过抑制 NF-κB 信号介导的自噬活性显著降低了子宫内膜异位症细胞的迁移侵袭能力。此外，雷帕霉素诱导的自噬重新激活逆转了这种效应，从而揭示了自噬调节在 LXA4 治疗中的双向调节作用。一项先前的研究（60）表明，T-钙黏蛋白的表达显著抑制了子宫内膜异位症干细胞的侵袭和迁移活性。此外，异位子宫内膜中 T-钙黏蛋白的表达水平显著低于正常子宫内膜。这些发现表明，T-钙黏蛋白可能是子宫内膜异位症的一种新的治疗靶点。 雌激素。子宫内膜异位症（EMS）是一种依赖雌激素的疾病，其病理特征与月经周期的调节密切相关。如图 5 所示，正常子宫内膜的增生、分泌和退行性变化由雌激素和孕激素协同调节。雌激素的两个分泌高峰（尤其是分泌期）可显著驱动原位子宫内膜的异常增殖。异位病灶在迁移、侵袭和适应新微环境的过程中对雌激素信号的高度依赖。 图 5 子宫内膜异位症与性激素水平及月经周期的关系。FSH，促卵泡激素；LH，促黄体生成素；EMT，上皮间质转化；GnRH，促性腺激素释放激素。 生长活动与雌激素水平之间也存在正相关关系。雌激素的作用由雌激素受体 Erα 和 Erβ 促进（134）。雌激素可通过抑制 ERβ 表达显著降低细胞的迁移侵袭能力（22）。后续实验证实，雌二醇通过激活β-连环蛋白/Snail 信号轴诱导子宫内膜上皮细胞发生上皮间质转化，并促进疾病进展。反向遗传学实验表明，β-连环蛋白敲低可完全阻断雌激素诱导的 Snail 依赖性上皮间质转化过程（26）。此外，雌激素以剂量依赖的方式上调胚胎干细胞中烟酰胺 N-甲基转移酶的表达，从而调节胚胎干细胞的增殖并增强迁移侵袭能力（19）。 Wakatsuki 等人（135）确定雌激素受体调节剂雌四醇（estetrol）通过下调与迁移相关的信号通路抑制疾病进展。由 ERβ 介导的病理过程可能与由 NLRC5 调节的先天免疫抗炎效应发生分子相互作用（136）。鉴于这些机制，当代的治疗策略倾向于系统性降低循环中的雌激素水平或对其进行局部靶向治疗。 3. 关于抑制胚胎干细胞迁移和侵袭的药物研究 目前该领域的研究已鉴定出多种抑制细胞迁移和侵袭的抑制剂。这些抑制剂可分为几类，包括合成药物和药物类似物、天然提取物、小分子复合抑制剂、中药和靶向药物。在这些抑制剂中，合成药物和药物类似物指的是在临床实践中广泛用于治疗侵袭性疾病的辅助治疗方面。因此，它们的安全性、疗效、副作用和药理疗法已得到证实。然而，这类药物的作用靶点复杂多样，作用机制更为复杂，无法全面解释，尤其是在癌症治疗方面（137）。如图 6 所示，各种药物制剂的作用机制及其各自的作用靶点被简要地描绘出来。 图 6 与子宫内膜异位症相关的细胞迁移和侵袭抑制剂。EMT，上皮 - 间质转化；MMP，基质金属蛋白酶；miR，微小 RNA。 合成药物、药物类似物和天然植物提取物 由于多成分特性和副作用低的优势，天然植物提取物已成为治疗妇科疾病的重要选择。然而，其复杂的化学成分和作用机制导致临床应用存在显著的异质性。已有超过 40 种制剂和 20 种化合物及单体用于妇科疾病的干预，主要针对细胞凋亡、侵袭、迁移、氧化应激和免疫调节等病理方面（138）。 合成化合物。伊马替尼（Imatinib）是一种酪氨酸激酶抑制剂，已获批用于临床治疗两种不同的疾病：慢性粒细胞白血病和胃肠道间质瘤。在实验性子宫内膜异位症（EMS）的小鼠模型中，该药物对病变的增殖以及人胚胎干细胞在三维 I 型胶原基质中的侵袭能力表现出显著的抑制作用（139）。这种效果是通过阻碍集落刺激因子 -1 与其受体 c-FMS 的相互作用来实现的。对现有临床数据集（140）进行的全面审查证实了伊马替尼的抗肿瘤疗效，体外实验也验证了其对细胞迁移和侵袭的抑制作用。 吡咯烷二硫代氨基甲酸酯（PDTC）是一种硫醇修饰的NF-κB抑制剂，具有抗氧化和抗炎特性（141,142）。PDTC能够诱导细胞凋亡，并通过多靶点调节过程显著抑制子宫内膜异位症细胞的黏附、迁移和侵袭活性（143）。这一发现进一步突显了PDTC的治疗潜力。 β-谷甾醇是一种四环三萜类植物甾醇，存在于多种植物油、坚果和药用植物中（144,145）。该化合物通过抑制恶性细胞的增殖和迁移、诱导细胞凋亡以及干扰代谢途径发挥抗癌作用。最近的一项研究拓展了该技术的应用，并证实其在抑制子宫内膜细胞迁移和增殖方面的有效性（146）。山柰酚是一种黄酮类化合物，因其抗氧化、抗炎和抗癌特性而备受关注（147-149）。网络药理学预测和体外验证表明，其抗子宫内膜异位症（EMS）机制可能涉及对 PI3K 通路的调节（150）。该通路通过影响磷酸酶和张力蛋白同源物（PTEN）及基质金属蛋白酶-9（MMP-9）的表达来抑制细胞迁移和侵袭。 洋甘菊内酯是一种倍半萜内酯，在多种体内和体外实验中均有应用，研究表明其具有良好的抗炎、镇痛和抗癌特性（151-155）。除了对子宫内膜异位症细胞（CC 细胞）的增殖和迁移具有抑制作用（156）外，最近的一项研究证实其能够逆转永生化子宫内膜异位上皮细胞系 12Z 的上皮间质转化（EMT）过程，并抑制子宫内膜组织植入物的侵袭迁移特性（157）。 二甲双胍是一种久经考验的降糖药，最近被发现可能具有调节生殖功能的作用，并可用于治疗子宫内膜异位症（158,159）。二甲双胍通过改善子宫内膜的耐受性来提高生育能力；然而，由于其降糖特性，对于血糖正常的患者来说，其临床应用必须谨慎评估，因为这可能会引发低血糖的风险。 植物提取物。大黄素（1,3,8-三羟基-6-甲基蒽醌）是一种羟基蒽醌类天然产物，广泛存在于多种药用植物中（160）。大黄素具有免疫抑制、抗菌、抗炎和抗肿瘤活性（161,162）。然而，由于其低极性和生物利用度等物理化学性质，其在子宫内膜异位症治疗中的应用尚未得到充分开发。 先前的一项研究表明，视紫红质（视黄醛）可通过靶向整合素连接激酶（ILK）诱导上皮间质转化（MET），从而抑制子宫内膜异位症干细胞（HESCs）的迁移和侵袭（163）。视紫红质还表现出显著的抗肿瘤特性，尤其对癌细胞有效，同时对正常细胞的毒性极小（164）。因此，视紫红质目前被认为是一种有前景的药物成分，具有抑制细胞迁移和侵袭的潜力。然而，要将其应用于临床，还需要进一步完善，包括确定最佳剂量、理想的给药时机以及明确的作用靶点。 人参皂苷 Rg3 是人参中的一种四环三萜类活性成分，具有多种药理特性，包括抗肿瘤、免疫调节和抗血管生成等（165-167）。朱等人开发的 Rg3 多功能脂质体（168）显著提高了对紫杉醇耐药癌细胞的抑制率，为耐药肿瘤的治疗提供了新的方向。在子宫内膜异位症的研究中，给予 Rg3 被观察到能显著降低子宫内膜异位症干细胞的纤维化和迁移潜能，这一现象可能与微小 RNA-27b-3p 的调节有关（169）。然而，尽管人参皂苷 Rg3 具有显著的抗肿瘤作用，但其临床应用仍存在一些限制。例如，该药物的具体分子靶点尚未得到充分研究，这可能会阻碍其在临床上的广泛应用。 小檗碱（BBR）是一种季铵碱，存在于多种药用植物中，包括黄连，已被证明具有抗炎、抗癌和代谢调节等特性（170-175）。BBR 通过降低 miRNA-429 的表达来抑制子宫内膜异位症干细胞的增殖、侵袭和迁移表型。然而，miR-429 的过表达已被证明可以逆转这些作用（176,177）。 体外研究表明，姜黄提取物中的β-榄香烯对子宫内膜异位症细胞的增殖和迁移具有显著的抑制作用（178）。柴胡皂苷也已被证明通过阻断 PI3K/Akt/mTOR 信号通路诱导细胞凋亡，并抑制异位细胞的增殖和迁移（179）。相反，苦杏仁苷已被证明通过调节 Wnt/β-连环蛋白信号轴来阻碍子宫内膜异位症干细胞的增殖、迁移和侵袭（35）。这些天然提取物主要处于实验研究阶段，其临床转化需要大量的样本数据和系统的药效学验证，如表 IV 所示（35,139,143,146,150,157,163,169,178,179）。 表IV.与子宫内膜异位症细胞迁移和侵袭相关的化学合成及天然来源化合物抑制剂。 分子抑制剂和褪黑素 在子宫内膜异位症（EMS）中，白细胞介素-1β（IL-1β）的作用主要体现在促进子宫内膜异位症干细胞（EESC）的增殖、迁移和侵袭。IL-1β可能通过多种机制作为正向调节因子影响EMS的进展。例如，一项研究（180）发现，通过体外实验表明，LXA4 可能通过降低或增强 IL-1β 的作用来部分抑制 EMS 细胞的迁移和侵袭。此前有研究报道使用了 Tcf/β-连环蛋白复合物的小分子拮抗剂，该拮抗剂可抑制子宫内膜异位症上皮细胞和间质细胞中 MMP-9 的活性，从而抑制细胞增殖、迁移和侵袭（181）。此外，细胞迁移和侵袭与 MMP-9 之间存在显著的相关性。因此，Tcf/β-连环蛋白复合物的小分子拮抗剂可能通过阻碍 Wnt/β-连环蛋白通路来阻止迁移和侵袭。然而，这种方法在 EMS 管理中的潜在应用仍需进一步研究来阐明。 纤维蛋白原α链（FGA）在子宫内膜异位症（EMS）中发挥作用，是一种细胞黏附分子，含有两个精氨酸-甘氨酰天冬氨酸（RGD）序列，可与整合素结合。已证实 FGA 水平升高与肿瘤进展和转移之间存在很强的相关性。例如，FGA 已被确定为乳腺癌（BC）的有前景的生物标志物（182）。此外，抑制 FGA 可显著阻碍子宫内膜基质细胞系 hEM15A 的迁移和侵袭（183）。一组研究人员开展了一项研究，以分析 FGA 对子宫内膜异位症干细胞（EuESCs）生物学行为的影响（184）。研究结果表明，FGA 敲低导致 EuESCs 迁移和侵袭能力受到抑制。此外，该研究还揭示了细胞骨架丝的分布和形态发生了变化，这是一项新的发现，表明 FGA 抑制剂有可能被用作治疗 EMS 的药物。 褪黑素是由大脑松果体分泌的一种胺类激素，其化学名称为 N-乙酰-5-甲氧基色胺，属于吲哚杂环类化合物，是一种小分子神经内分泌激素。褪黑素对肿瘤细胞具有抑制作用，并可补充传统的癌症治疗方式。褪黑素还能通过抑制卵巢癌干细胞的侵袭和迁移显著降低卵巢癌的肿瘤负荷（185-187）。此外，2018 年，Qi 等人（188）发现褪黑素能够阻碍正常和子宫内膜异位症子宫内膜上皮细胞的迁移、侵袭和上皮间质转化。先前的研究已证实褪黑素具有潜在的抗癌活性，以及抑制肿瘤细胞生长（189）、侵袭性（190）和血管生成（191）的能力。这一发现需要通过内部和外部实验进一步研究，以验证其临床相关性。褪黑素抗癌特性的探索是一个新颖且有前景的研究方向，值得持续关注（192）。 （38、5）探究褪黑素在女性生殖健康中的多方面作用：从卵泡发育到泌乳及其在产科综合征中的治疗潜力 （38、4）（下）褪黑素：对抗卵巢储备减少，延缓卵巢衰老作用靶点 （38、4）（上）褪黑素：调节卵巢功能的潜在靶点，外源褪黑素通过调节颗粒细胞自噬来缓解卵巢早衰 （38、2）褪黑素与去乙酰化酶（sirtuin）的相互作用的治疗学方面：基于细胞机制的现有数据最新综述 （374）衰老相关的卵巢衰竭和不孕-褪黑素拯救 （38、1）褪黑素在多种病理生理环境中调节内质网应激：全面的机制综述 传统中药 随着分子生物学和网络药理学的出现，传统中药治疗子宫内膜异位症（EMS）的策略有了新的见解和进展。蠲痛饮通过激活未折叠蛋白反应诱导内质网应激，已被证明能显著提高子宫内膜异位症干细胞（ESCs）的自噬水平（34）。这一过程不仅与内质网应激介导的细胞凋亡机制有关，还与有效促进子宫内膜异位症患者的子宫内膜细胞程序性死亡有关。此外，还观察到其能显著抑制子宫内膜异位症干细胞的迁移侵袭能力。自噬是细胞稳态调节的核心机制，通过蠲痛饮介导的溶酶体降解途径，有可能重塑细胞内环境，从而干预子宫内膜异位症的病理过程。 c-Jun N 端激酶（JNK）信号通路是应激反应中的关键信号通路，其激活会促进细胞凋亡。在应激信号调节的背景下，平冲降异方剂已被证实可通过特异性激活 JNK 信号通路诱导异位子宫内膜干细胞凋亡并抑制其异常增殖，为针对细胞死亡通路的治疗提供了新的范例（193）。 相反，通过多组学分析发现，毓肾活血方剂能够调节肿瘤坏死因子（TNF）信号通路，从而显著改善子宫内膜异位症病灶的炎症微环境（194）。一项研究发现，罗氏内异方剂能够抑制异位子宫内膜干细胞的黏附、迁移和侵袭，其效果显著优于达那唑。这一结论是通过网络和血清药理学结合体外和体外实验得出的。最近的一项研究还表明，化瘀消症汤通过抑制 PI3K/Akt 信号通路发挥抗氧化和抗衰老作用（195）。同时，它还能有效阻断异位子宫内膜干细胞的增殖和迁移活动。 诸如蠲痛饮、降异方和毓肾活血方等中药通过不同的机制影响子宫内膜异位症细胞的增殖、迁移和侵袭，包括增强自噬、激活 JNK 信号通路诱导细胞凋亡，以及调节 TNF 信号通路和抑制缺氧诱导因子。这些研究为子宫内膜异位症的治疗提供了新的方法和策略，并展示了中医的治疗潜力。 相关治疗靶点 为了改善子宫内膜异位症的早期筛查和诊断预后，发现更多特异性的预测靶点至关重要。通过临床样本分析或体内和体外实验验证，已确定了一些特定靶点。子宫内膜异位症患者子宫内膜中显著的基因表达变化和细胞因子改变，可能促进子宫内膜异位症病灶的形成，并提供新的治疗靶点，如表 V 所示（33,136,196-203）。针对这些靶点的药物可能具有治疗益处，但还需要进一步的临床验证。 表 V. 与子宫内膜异位症细胞迁移和侵袭相关的靶点。 第一作者，年份 指标 界定 研究方法 影响 局限性 作用 （参考文献） Miller 等，2013 ADAMs 脱落RTK外域的主要酶体外细胞实验蛋白质组学 减少细胞迁移 样本量小且缺乏长期预后研究 未来作为治疗靶点的应用 (196) Shi 等，2024 KLF6 转录因子体外双细胞实验验证 t 抑制增殖、迁移和血管新生 缺乏体内实验验证 EMS的靶向治疗 (33) Zanon 等，2024 Ang II 心血管活性肽体内及体外实验验证 通过tPA-uPA/uPAR途径激活调控hESC的增殖和迁移 小型临床样本 治疗 (197) Chen 等，2023 AGPAT4 AGPAT家族的核心 临床组织样本的多组学研究 siRNA介导的AGPAT4沉默作用显著抑制间质细胞增殖、迁移和侵入 AGPAT4不再涉及分子相互作用和功能作用 生物标志物和治疗靶点的潜力 (198) Zheng 等，2023 HIF1AN 缺氧诱导因子1亚基α抑制剂体内及体外实验验证 miR-429 针对 HESC 中的 HIF1AN。 未来需要进一步研究miR-429/HIF1AN轴在电磁中的作用 治疗 (199) Zhang 等，2025 FZD7 跨膜受体蛋白 子宫内膜间质细胞（ESCs）与人类异位子宫内膜间质细胞系hEM15A 通过铁剥蚀调控子宫内膜细胞增殖、侵入、迁移及血管生成 缺乏体内实验验证 治疗 (200) Lv等，2025年 METTL14 RNA甲基转移酶 人ESCs（HEM15A） 抑制MEK/ERK通路的激活，以及ESCs的增殖、迁移和入侵 使用了各种药物和质粒来治疗这些细胞。 治疗 (201) Tang 等人，2024 RNF43 泛素连接酶 原代异位ESCs 负面影响ESCs的存活率和迁移 RNF43不再涉及分子相互作用和功能作用 治疗 (202) Vu 等，2024 APOBEC3B DNA编辑 12Z 永生化的人类子宫内膜细胞系 抑制细胞增殖、入侵和迁移 缺乏临床研究 治疗靶点 (203) Guo等，2024年 NLRC5 NOD样受体家族 人ESCs 抑制迁移 小型临床样本 治疗 (136) ESCs：子宫内膜基质细胞；ADAMS：解整合素金属蛋白酶；RTK：受体酪氨酸激酶；KLF6：Krüppel 样因子 6；Ang II：血管紧张素 II；FZD7：卷曲蛋白 7；METTL14：甲基转移酶样蛋白 14；RNF43：环指蛋白 43；APOBEC3B：载脂蛋白 B mRNA 编辑复合物 3B；NLRC5：NOD 样受体（NLRs）家族 CARD 结构域含 5 蛋白。 4. 临床应用 抑制子宫内膜异位症（EMS）细胞迁移和侵袭的药物在临床上应用较少。目前最常用的药物是激素疗法，包括口服避孕药（雌激素-孕激素制剂）、孕激素制剂（含孕激素衍生物）、雄激素（达那唑）以及促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂和拮抗剂（204）。口服避孕药在缓解疼痛方面仍不如预期有效（205）。孕激素制剂虽然比其他药物便宜，但有诸如进行性子宫出血、体重增加、乳房不适、头痛、恶心和情绪变化等副作用（206）。此外，孕激素衍生物通常需要更长的治疗周期（207）。 达那唑是睾酮的一种衍生物，通过抑制促性腺激素释放激素（GnRH）的分泌，减少垂体分泌的促卵泡激素和促黄体生成素，用于治疗子宫内膜异位症，但存在不良反应且患者依从性差（207,208）。假绝经疗法药物包括GnRH-a和达那唑，它们能降低子宫内膜异位症患者的雌激素水平。这些药物会引起暂时性绝经，使异位内膜萎缩，从而达到治疗目的（图6）。通过调节 TNS、TNL 和整合素来抑制子宫内膜异位症（EMS）细胞的迁移和侵袭，可实现治疗（24,121,209）。TNS、TNL 和整合素是影响 EMS 细胞迁移和侵袭的主要分子。假绝经疗法不仅从降低雌激素水平的角度控制疾病进展，还从细胞分子层面抑制细胞增殖。 化合物、天然提取物、分子抑制剂、中药及其相关靶点能够抑制 EMS 细胞的迁移和侵袭，尽管大多数研究仍处于实验研究阶段。Anexelekto（Axl）是受体酪氨酸激酶家族 Tyro3、Axl 和 Mertk 的成员。Axl 通过与其天然配体结合而被磷酸化并激活，通过与天然配体生长停止特异性蛋白 6（Gas6）结合，其磷酸化激活生长停滞。Axl 在肿瘤细胞生长、迁移、侵袭和免疫抑制中发挥着重要作用（210-212）。小分子酪氨酸激酶抑制剂和单克隆抗体（mAb）是主要的 Axl 抑制剂，已有大量临床试验用于癌症患者（213）。这尚未应用于子宫内膜异位症（EMS）的治疗。然而，合理有效地使用这些抗体有望增强治疗效果（214）。 子宫内膜异位症的发病机制及相关抑制剂的研究仍是一个复杂的领域。某些用于抑制其他肿瘤细胞迁移和侵袭的药物，包括黄酮类化合物（215）、姜黄素（216）、视黄醛（164）和人参皂苷（169），在正式应用于临床之前，必须对其毒理学和药代动力学特性进行测试。因此，将临床前研究结果转化为临床实践的主要障碍之一是缺乏能够准确概括子宫内膜异位症复杂病理生理学的可靠体内模型。 （三、137）释放潜力：黄酮类如何影响子宫内膜异位症中的血管生成、氧化应激、炎症、增殖、侵袭和改变受体相互作用 （三、160）饮食中植物雌激素在子宫内膜异位症发病机制中内分泌干扰潜在机制的洞察 目前的动物模型，如小鼠异种移植模型或大鼠自体移植模型（217），提供了宝贵的见解，但由于免疫反应和激素调节方面的差异，往往不能完全模拟人类疾病的发展进程。其他研究已鉴定出子宫内膜样器官（218）以及同基因大鼠和小鼠之间的异种移植（219）。这对于开发更具代表性的体内系统以在开展临床试验前验证潜在抑制剂的有效性和安全性至关重要。 另一个主要障碍在于优化药物递送，以有效针对子宫内膜异位症病灶。全身性给药可能会导致脱靶效应和作用部位药物浓度不足，尤其是考虑到子宫内膜异位症病灶独特的微环境，例如缺氧和细胞外基质重塑（68,72）。新型递送系统，例如经 cRGD 修饰的脂质体纳米药物（cRGD-LP-ART）已被合成，通过提高药物稳定性、生物利用度和特异性，为解决这一问题提供了有前景的方案（220）。同样，通过宫内节育器进行局部给药可以避免全身暴露，并改善深部浸润型子宫内膜异位症患者的治疗效果（221）。 5. 总结 子宫内膜异位症是一种常见的良性妇科疾病，但其具有侵袭性和转移性，导致治疗复杂且受限。细胞迁移和侵袭是子宫内膜异位症的重要病理过程，涉及复杂的信号通路和多种影响因素，这不仅增加了靶向治疗的复杂性，也加大了治疗难度。过去一直未找到解决方案，目前仍存在一些挑战和局限性。目前也没有完全根治的临床治疗方法。 根据本综述（图 7），众多研究人员发现，通过调节小分子和其他涉及信号通路激活与调控的机制，可以抑制细胞迁移和侵袭。尽管这些治疗方法已显示出一定的疗效，但它们可能在生殖功能和胚胎毒性方面产生不良影响。因此，全面了解与子宫内膜异位症细胞迁移和侵袭相关的信号网络，整合多条通路和靶点，以及开发新的植物提取物来抑制病灶，这些都是治疗策略，将为未来的研究提供新的方向。 图 7 全文图形摘要。EMT，上皮 - 间质转化；MMP，基质金属蛋白酶。 总之，合理使用针对子宫内膜异位症细胞迁移和侵袭的药物有望解决子宫内膜异位症患者误诊、诊断延迟和生育能力下降的问题。后续研究需要重点关注以下三个问题。首先，建立疗效与毒性评估的动态平衡系统，并明确治疗窗内剂量阈值与不良反应阈值之间的定量关系。其次，构建一个整合神经内分泌周期调节、情绪应激反应和胃肠道代谢微环境的女性生理模拟模型。该模型必须聚焦于雌激素受体的动态表达、下丘脑 - 垂体轴的反馈机制、5 - 羟色胺能系统与下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴的相互作用、肠肝轴物质转运的动力学以及菌群代谢等关键要素。第三，开发有针对性的干预策略，包括基于单细胞多组学分辨率对信号通路进行特定调节，或者结合多种治疗方法以提高治疗效果。此外，未来的研究应优先改进体内模型，探索创新的药物递送平台，并促进跨学科合作，以加快从实验室到临床的转化。通过解决这些转化挑战，研究结果与现实世界治疗策略的相关性将得到加强。 参考文献（略）。 欢迎指正错误和交流。 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（13）子宫肌瘤超声检查评估：基准专业要求的图文报告（链接） （14）子宫腺肌病：是一种疾病，或子宫衰老过程导致的症状，还是两者兼而有之？（链接） （15）子宫腺肌症影像诊断：肌层与子宫肿块，子宫形态超声评估（MUSA）（链接） （16）经阴道超声作为深部子宫内膜异位症的一线检查方法：图解说明文（链接） （17）深部子宫内膜异位症的经阴道超声检查：图解说明及（IDEA）小组共识意见宫旁组织的超声评估（链接） （18）超声在子宫内膜异位囊肿与出血性卵巢囊肿鉴别诊断中的作用：纹理分析的角色（链接） （19）子宫内膜异位症的磁共振（MRI）成像与 #Enzian 分类的相关性：适用性及结构化报告（链接） （20）经阴道超声在子宫内膜异位症术前分期和分类中的应用专家意见（链接） （21）浅表子宫内膜异位症的超声诊断标准建议（链接） （22）超声放射学会关于子宫内膜异位症常规盆腔超声检查的共识（上）（链接） （22）超声放射学会关于子宫内膜异位症常规盆腔超声检查的共识（下）（链接） （23）交界区增厚：子宫内膜肌层单位紊乱（链接） （24）卵巢子宫内膜异位囊肿对不孕症影响的叙述性综述 （25）青少年严重痛经需要进行无创超声检查以早期发现子宫内膜异位症/子宫腺肌症 （26）修订版 MUSA 共识所定义的子宫腺肌病超声特征的可重复性如何？ （27）子宫腺肌病的分类及其影像学和组织病理学表型与临床结局相关性及子宫腺肌病的诊断分类（MRI和超声）图文（链接） （28）继发性痛经的多模态影像学表现 （29）子宫腺肌病超声分类与评分系统建立及磁共振成像经典图解综述 （30）子宫腺肌病：诊断、治疗及生育力方面的最新进展 （31）从诊断到生育：优化子宫腺肌病治疗以促进生殖健康 （32）子宫结合带与子宫腺肌病：磁共振成像、经阴道超声与组织学的比较（链接） （33）子宫腺肌病子宫与正常子宫收缩力的定量超声测量：一项多中心前瞻性研究 （34）子宫腺肌病：诊断与分类的最新进展，及基于MRI的影像组学作为子宫腺肌病有前景无创诊断技术（链接） （35）子宫腺肌病患者术前磁共振成像对深部浸润型子宫内膜异位症的评估 （36）子宫肌层与宫颈比值：在地区医疗环境中，一项简单的超声测量能否提高子宫腺肌病的诊断水平？（链接） （37）异常子宫出血：介入放射学管理中鉴别诊断及不常见病例的图示综述 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（73）针对子宫内膜异位症中免疫相关因素的潜在治疗前景（综述） （74）绝经作为脂肪水肿的关键转折点：雌激素受体失衡、细胞内雌激素及脂肪组织功能障碍模型 （75）子宫腺肌病诊断不确定性与症状严重程度的超声特征（链接） （76）不孕女性的交界区(juncional zone，JZ) ：一项三维超声研究（链接） （77）子宫腺肌症和子宫内膜异位症发病机制与病理生理学的归一， Archimetrosis：一种疾病的演变及其现存的表现（链接） （78）子宫因素在复发性流产中的重要性：一项通过三维经阴道超声筛查女性的回顾性队列研究 （79）子宫因素在复发性流产中的影响 （80）子宫内膜蜕膜反应停滞决定了流产的复发风险 （81）子宫腺肌病：诊断、治疗及生育能力相关研究进展 （82）子宫腺肌病患者子宫蠕动情况：迈向功能评估的一步（链接） （83）子宫腺肌病的内、外在表型：超声特征及其与临床结局的关系 （84）盆腔子宫内膜异位症的磁共振成像（MRI）：对 MR#Enzian 分类的评估及子宫腺肌病亚型的重要性（链接） （85）急性盆腔疼痛：磁共振成像的图解综述 （86）急性产科疾病的影像学表现：图解式综述 （87）妇科急腹症的成因：常见与不常见的影像学表现 （88）愤怒腹膜的多种表现 （89）子宫腺肌病：藏于迷宫之内；腺肌病与宫颈弹性成像特征，及其子宫僵硬：哪个是因？哪个是果？ （90）子宫异常出血及治疗选择，月经大量出血，缺铁与缺铁性贫血亟待解决的问题 （91）育龄妇女和女孩缺铁和缺铁性贫血证据差距及月经，孕期及产后 （92）排卵障碍FIGO新分类综述，PRO 和 CON （93）АРХІМЕТРА：获得的子宫内膜和子宫肌层病理学的可视化方面 （94）超声在子宫内膜异位症精准影像学发展中的作用 （95）典型及非典型子宫腺肌病的影像学表现谱系（链接） （96）子宫腺肌病概览：经阴道超声与磁共振成像表现的综合评述（链接） （97）适应在衰老中的意义-从细胞衰老、表观遗传学时钟和干细胞改变中的见解 （98）子宫腺肌病与异常子宫出血：证据综述 （99）交界带子宫内膜的形态特征及功能：文献综述（链接） （100）美国母胎医学会胎盘植入谱系疾病超声标志物工作组特别报告：关于胎盘植入谱系疾病高危妊娠超声检查标志物定义及检查方法的共识 （101）非妊娠期女性子宫憩室的超声检查：一种改良的Delphi法程序 （102）早期妊娠剖宫产瘢痕妊娠的定义及超声报告系统：改良delphi法 （103）剖宫产瘢痕（缺损，凹陷，壁龛或憩室，峡部膨出）等形成、变化与后果（出血，不孕，妊娠风险）等进展 （104）胎盘植入谱系影像诊断与后果诊断等进展 （105）先天性子宫畸形的生殖影响及管理（2024 年第二版）BJOG - 2025  （106）对子宫内膜异位症和子宫腺肌病发病机制的组织损伤与修复（TIAR）理论的评估 （107）过渡性病变，进一步理解子宫腺肌病发病机制的又一关键步骤 （108）血小板在子宫腺肌病发病机制及病理生理学中的作用 （109）破解子宫腺肌病之谜：其发病机制与病理生理学的最新进展 （110）异位子宫内膜中纤维化程度增加与前列腺素 E2 信号传导逐渐减弱相一致 （111）子宫腺肌病病灶中纤维化程度如何导致月经过多？ （112）针对早发性子宫内膜异位症和子宫腺肌病的靶向、新进化导向的二级预防提案。第一部分：致病方面 （113）针对早发性子宫内膜异位症和子宫腺肌病的定向、新进化导向的二级预防提案。第二部分：医疗干预措施 （114）新生儿子宫出血与早发性子宫内膜异位症有关吗？ （115）峡部憩室 - 影像学诊断的准确性和与组织学的临床相关性：一项前瞻性队列研究 （116）峡部憇室妊娠的组织病理学模式 （117）峡部憩室与不孕症 （118）子宫内膜异位症和腺肌症为何多为血泪史，问题解答 （119）子宫内膜异位症相关不孕症的精准治疗与预防分子策略 （120）子宫内膜异位症和子宫腺肌病：共同的病理生理学 （121）从逆流经血到子宫内膜决定论以及子宫内膜异位症“根治”的新世界：是宿命还是虚幻的乌托邦？ （122）破解子宫腺肌病之谜：其发病机制与病理生理学的最新进展 （123）子宫内膜异位症中的癌症驱动突变：纤维化这一主要主题的变奏曲 （124）分子分析表明子宫内膜异位症病灶在解剖学定义的亚型间存在寡克隆性和转移性 （125）患有卵巢子宫内膜异位囊肿和子宫腺肌病的女性肛门生殖器距离较短，但子宫肌瘤患者并非如此 （126）月经期糖酵解减少与月经失血量增加有关 （127）子宫腺肌病病灶中纤维化程度如何导致月经过多？ （128）子宫腺肌病的发病机制：内陷还是化生？ （129）树突状细胞在复发性流产中的作用 （130）促炎和抗炎细胞因子在复发性流产中的免疫调节更新作用 （131）探究复发性流产和反复着床失败的免疫学方面及治疗措施 （132）反复妊娠丢失的同种免疫病因：细胞机制及治疗手段概述 （133）早期人类妊娠中滋养层细胞的局部免疫识别：争议与问题 （134）妊娠免疫生物学：从基础科学到转化医学 （135）2025 年美国生殖免疫学会（ASRI）复发性流产治疗指南：ASRI 临床生殖免疫学研究会实践建议 （136）美国生殖免疫学会（ASRI）关于复发性流产的指南：基于循证实践与过度医疗化之间的平衡 （137）2023+RCOG指南：复发性流产（No.17） （138）ESHRE指南：复发性妊娠丢失：2022年更新 （139）胎盘滋养层合胞体化通过 mTOR 信号传导增强巨胞饮作用以适应氨基酸供应减少 （140）（140）对2022年欧洲人类生殖与胚胎学会（ESHRE）新子宫内膜异位症指南的评论 （141）ESHRE循证指南：不明原因不孕 （142）孕龄小胎儿和生长受限胎儿的研究与护理（Green-top指南第31号） （143）ESHG–ESHRE关于医学辅助生殖中扩展携带筛查现行做法的调查 （143）人脐带血小板富血浆治疗子宫内膜病变：方法学、成分及临床前模型 （144）世界卫生组织关于不孕症预防、诊断和治疗指南的建议†（145）腹腔镜确诊子宫内膜异位症与长新冠的关联：一项前瞻性队列研究 ~~，等。