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子宫内膜异位症和腺肌症，子宫肌瘤。专辑，第（245）篇。 这是发表在 Rheumatology (Oxford). 2022 Nov 2;61(11):4252-4262.的一篇Review 文章。 摘要 类风湿关节炎（RA）是一种自身免疫性炎症性关节疾病，具有复杂的遗传模式，其特征在于手足外周关节的慢性破坏性炎症以及不可逆的残疾。该疾病在女性中更为常见，生殖和激素因素已被证明与患病风险增加有关。子宫内膜异位症是一种慢性、复杂、雌激素依赖性且进行性的妇科疾病，其特征在于子宫腔外的子宫内膜组织生长。迄今为止，已证实子宫内膜异位症患者的免疫系统存在大量异常。流行病学数据表明子宫内膜异位症与类风湿关节炎发病风险之间存在关联。子宫内膜异位症和类风湿关节炎在分子和细胞途径上的相似性可能意味着部分遗传背景的共享。在这篇综述中，我们概述了迄今为止已知的与这两种疾病发展相关的共同遗传因素。 关键词：类风湿关节炎；自身免疫；子宫内膜异位症；基因多态性。 风湿病学关键信息：  · 子宫内膜异位症与类风湿性关节炎（RA）的发病涉及共同的遗传因素。  · 两种疾病的分子和细胞通路存在相似之处。  · 子宫内膜异位症与RA共存可能促使使用免疫调节剂来抑制子宫内膜异位症。 引言 类风湿关节炎（RA）是一种典型的炎症性自身免疫性疾病，其病因和发病机制尚不明确，遗传、免疫及环境因素共同参与了该病临床表现的发生与发展[1]。RA影响约1%的人口，导致显著的发病率和死亡率，可使寿命缩短达10年[2]。女性是RA的主要患病人群，约占所有病例的60%[3]。RA的一个特征是血清中存在自身抗体，包括针对类风湿因子（RF）和瓜氨酸化肽（ACPA）的抗体[4]。最近研究还发现两种抗乙酰化肽抗体（AAPAs）——抗乙酰化赖氨酸（AcLys）和抗乙酰化鸟氨酸（AcOrn），可能在改善RA分类方面具有潜在作用[5]。此外，还检测到一类针对羰基化蛋白（anti-CarPs）的自身抗体，这类抗体在RA诊断中可能具有一定价值，尤其可用于评估关节损伤程度，特别是在RF和ACPA阴性患者中[6]。有趣的是，已有报道指出，恒河猴在诱发胶原诱导性关节炎后会产生抗CarP抗体，但不会产生RF或ACPA[7]。最重要的是，抗瓜氨酸化蛋白抗体（ACPA）、类风湿因子（RF）和抗CarP抗体的三重阳性为有发展类风湿关节炎（RA）风险的个体提供了有价值的信息[8]。此外，多种生殖和激素因素也与RA风险增加相关[9]。 子宫内膜异位症是最常见的良性妇科疾病之一，其定义为子宫腔以外的其他器官上存在异位的子宫内膜腺体和间质，例如卵巢、输卵管和肠道等部位，病因尚不明确，发病机制也未被充分理解，可影响多达10%的女性，是导致疼痛和不孕的主要原因之一[10]。其病理生理机制源于多种风险因素，包括雌激素生成及其代谢异常、环境毒素和污染暴露以及遗传背景[11, 12]。有大量证据表明，异常的免疫反应在其发病机制中起重要作用。部分子宫内膜异位症患者还存在慢性局部炎症过程及自身抗体。研究认为，与免疫系统相关的多个基因多态性可能共同作用，改变免疫稳态，从而促进子宫内膜细胞在异位部位的种植，并进一步推动疾病进展[13, 14]。育龄期女性中约有10%至15%患有子宫内膜异位症，临床症状包括严重的盆腔疼痛、经期剧烈疼痛、月经不规则出血以及性交或运动时的疼痛。根据文献，免疫细胞功能障碍以及炎症环境是所有类型子宫内膜异位症的特征[10]。 尽管子宫内膜异位症的发病机制尚不明确，但多项研究已描述了患有子宫内膜异位症和不孕症女性免疫参数的变化。此外，各种流行病学研究显示，与未患病的对照组相比，子宫内膜异位症患者发生类风湿性关节炎（RA）的风险更高[15–19]。本综述旨在分析子宫内膜异位症女性中RA风险升高的现象，从而揭示潜在的共同遗传因素，这些因素值得进一步研究。 类风湿性关节炎与子宫内膜异位症的遗传学 人类遗传学的进步使得在类风湿关节炎（RA）患者中发现的致病风险等位基因数量显著增加。双胞胎研究曾估计RA的整体遗传度为50%至60%，但最近有研究指出，目前已检测到的RA相关位点仅能解释不到50%的总遗传度[6]。多项证据表明，扩大现有的全基因组关联研究（GWAS）范围有助于提高发现更多位点的能力。值得注意的是，过去十年中利用免疫芯片技术已鉴定出大量与该疾病相关的新型基因，最初使高加索人群中的RA易感位点数量达到48个[20]，所有人群中则达到110个[21–23]。然而，这些已知变异所解释的遗传度估计仅为20%[21]。最近，Kwon 等人[24]通过对新生成的全基因组关联研究（GWAS）结果进行荟萃分析，发现了六个达到全基因组显著性阈值（P = 5 × 10⁻⁸）的新的类风湿关节炎（RA）风险位点；而 Ha 等人[23]则在一项整合东亚和欧洲人群遗传关联的大规模荟萃分析中，发现了11个超过全基因组显著水平的新RA相关位点。 与类风湿性关节炎（RA）易感性相关的大多数基因位点被发现编码的蛋白质与免疫功能密切相关[20， 25]。对RA易感性的遗传因素的理解，加深了我们对该疾病发病机制的认识，并推动了新的疾病管理方法的发展，从而鉴定出一些与疾病相关的遗传变异，这些变异被认为可导致免疫反应改变，并在疾病症状出现之前发生[26]。此外，目前关于该病发病机制相关因素的数据在全球不同人群中也存在显著差异。 子宫内膜异位症具有高度复杂性，遗传、表观遗传和环境因素似乎相互作用，共同形成该疾病的表型。除了异常的免疫反应、血管生成过程以及生化改变在疾病发展中的参与外，该病还表现出强烈的遗传易感性。这一点已通过基于同卵双胞胎和家族的基因关联研究得到证实，这些研究考虑了候选基因和单核苷酸多态性（SNPs）[27, 28， 29, 30]，以及全基因组关联研究（GWAS）[31–35]。有趣的是，随着高通量基因分型技术的发展以及正在进行的新一轮GWAS和荟萃分析，与子宫内膜异位症相关的新型基因位点数量不断增加。例如，一项针对欧洲和东亚裔女性的八项GWAS分析，共识别出位于14个位点的19个独立的疾病相关信号[35]。此外，在迄今为止规模最大的子宫内膜异位症GWAS及复制荟萃分析中，纳入了762,600名个体（包括60,674例患者和701,926名对照），共发现42个位点（其中31个为新发现），包含59个独立的关联信号。这些位点解释了5.5%的疾病变异，并富集了与孕激素抵抗、细胞周期调控、肿瘤发生以及卵巢组织增强子相关的转录因子结合位点[36]。除了迄今为止在识别与子宫内膜异位症相关的SNPs方面取得的进展外，许多研究结果存在争议，这主要归因于研究设计不佳，样本量小且种族定义不明确[29]。 自身免疫在子宫内膜异位症中的影响 已有详细研究旨在阐明自身免疫在子宫内膜异位症中的影响，从而有助于更深入地了解导致自身免疫性疾病和子宫内膜异位症的发病机制。为此，早在40多年前，Weed和Arquembourg[37]基于他们在该疾病患者正常位置子宫内膜中观察到IgG和补体沉积的现象，提出了一种可能的自身免疫机制，以解释部分子宫内膜异位症女性所表现出的不孕特征。 针对子宫内膜抗原或其他类型抗原的自身抗体的进一步鉴定，将子宫内膜异位症与自身免疫联系起来[38， 39]。最近有研究提出，由于子宫内膜异位症患者体内存在抗核抗体、抗磷脂抗体和抗子宫内膜自身抗体，以及炎症性细胞因子水平升高、凋亡减少和细胞介导功能异常等现象，提示自身免疫可能在该病的发生中起一定作用[13， 40， 41]。这种凋亡减少解释了异位种植的细胞得以存活的原因[42, 43]。然而，尚需明确的是，子宫内膜异位症患者体内产生的抗体反应，是机体对慢性局部组织损伤的自然应答，还是导致更广泛自身免疫功能障碍的病理反应[44]。值得注意的是，自然杀伤（NK）细胞被认为在健康女性腹腔清除反流的子宫内膜细胞过程中发挥作用，但在子宫内膜异位症患者中，无论自体或异体子宫内膜，其外周血及腹腔液中的局部NK细胞介导的细胞毒性均出现下降[45]。这种下降在疾病的中度和重度阶段更为明显。此外，研究发现子宫内膜异位症女性的腹膜巨噬细胞总数、浓度及活化状态均有所增加[46]。也有观点认为，子宫内膜异位症女性免疫监视功能的改变或缺陷可能导致自身免疫性疾病[15]。 多项针对子宫内膜异位症患者的研究显示，免疫细胞功能存在异常，提示免疫因素在该疾病的发生发展中起着重要作用。1987年首次提出子宫内膜异位症可能属于自身免疫性疾病的理论[47]。尽管子宫内膜异位症本身并非自身免疫性疾病，但以往基于队列的研究表明，患有子宫内膜异位症的女性可能更容易罹患多种自身免疫性疾病，包括系统性红斑狼疮（SLE）[15, 48, 49]、干燥综合征（SS）[15， 49]、多发性硬化症[15, 49]、类风湿关节炎（RA）[15, 17]、硬皮病[15， 49]、乳糜泻[50]、自身免疫性甲状腺疾病[51, 52]以及克罗恩病和溃疡性结肠炎[53]。值得注意的是，子宫内膜异位症与多种自身免疫性疾病具有相似之处，例如炎症性细胞因子水平升高、凋亡减少以及细胞介导功能异常[13]。更重要的是，一些病例报告曾提示子宫内膜异位症可与全身性脱发、自身免疫性甲状腺炎及自身免疫性孕酮性皮炎等自身免疫性疾病共存[54， 55]。有趣的是，多项研究表明，子宫内膜异位症与其他病理但非自身免疫性疾病之间可能存在共病关系。这些共病包括偏头痛[56]、肠易激综合征[57]、子宫内膜癌[58]、糖尿病[59]、肥胖[60]、盆腔炎性疾病[58]、慢性肝病[58]、抑郁症、高血压、高脂血症以及心血管疾病[57]。 类风湿关节炎与子宫内膜异位症之间的共享易感基因位点 既往研究提示，子宫内膜异位症与类风湿关节炎（RA）的发病风险在不同人群（包括美国[15–17]和台湾[18， 19]）中存在关联。这一发现引出了一个引人关注的问题：是否存在共同的遗传背景在子宫内膜异位症与RA共病中发挥作用？有趣的是，根据现有数据，多种参与炎症和自身免疫反应的基因均与子宫内膜异位症和RA显著相关，因此这两种疾病之间存在共同遗传成分在生物学上是合理的。为阐明这一现象，我们旨在通过系统、批判性地检索现有文献，全面更新对这些疾病潜在共同遗传因素的当前认识，以深入了解与两种疾病相关的遗传多态性。 在此研究框架中，我们的文献调查结果表明，Fc受体样3（FCRL3）rs7528684 [61–65]、蛋白酪氨酸磷酸酶非受体型22（PTPN22）rs2476601（C1885T）[20, 66–68]、信号转导与激活因子4（STAT4）rs7574865和rs7582694 [68–70]的内含子SNP、人类白细胞抗原（HLA）DRB1 rs660895 [71, 72]、叉头框蛋白3（FOXP3）rs3761548（-3279G/T）SNP [73, 74]、VEGF rs1570360 SNP [75, 76]、IL-6 rs18001796 [75–79]、IL-10 rs1800871 [80, 81]、C-C基序趋化因子配体21（CCL21）rs2812378 [20, 71]以及干扰素调节因子5（IRF5）rs10488631 [26, 69, 82]等SNP均与所研究的两种疾病相关（表1）。 FCRL3基因编码免疫球蛋白受体超家族的一个成员，是位于1号染色体长臂（1q21-23）上的一组Fc受体样糖蛋白之一。该蛋白存在于一种与Fc免疫受体具有同源性的细胞表面受体中，主要在B淋巴细胞中表达，并具有双重信号传导功能，既介导B细胞受体信号通路，又参与浆细胞B细胞的成熟和抗体生成[83]。此前研究已表明，在类风湿关节炎（RA）患者中，FCRL3的功能性启动子多态性rs7528684（–169T/C）通过增强核因子κB的结合效率及提高启动子活性，从而上调FCRL3的表达水平[61, 65, 75, 83, 84]。此外，由于FCRL3的高表达与自身抗体产生增加均与疾病相关等位基因和/或基因型有关，因此FCRL3不仅在RA中可能是一种功能性且具有致病潜力的分子，而且在其他自身免疫性疾病中也可能发挥类似作用，如系统性红斑狼疮（SLE）、格雷夫斯病和桥本甲状腺炎等[61， 85]。关于子宫内膜异位症，上述B细胞中FCRL3表达的增加以及随后特定信号通路的紊乱可能会影响正常的B细胞功能[83]，从而导致盆腔疼痛和不孕，这是子宫内膜异位症的两种主要表现[86]。 表1 与类风湿关节炎和子宫内膜异位症发病相关的遗传多态性概述，这些多态性已通过基因关联研究和/或全基因组关联研究得到证实 PTPN22基因位于第1号染色体（1p13.3-13.1），编码一种淋巴细胞特异性磷酸酶Lyp，该蛋白是T细胞活化的重要负调控因子[87]。PTPN22的rs2476601单核苷酸多态性（SNP）对应于A620W变异，导致产生的变体无法有效结合激酶，从而编码出具有功能获得性的酶，增强对T细胞受体信号通路的抑制作用。因此，该变异可能对免疫系统功能及类风湿关节炎（RA）的发生发展产生深远影响。有趣的是，该SNP与RA的关联强度位居第二，仅次于HLA-DRB1。由于已有多种理论认为免疫系统在子宫内膜异位症的发生和发展中起重要作用，特别是T细胞介导的免疫异常可能促进子宫内膜碎片或细胞在异位部位的种植[88]，因此rs2476601 SNP很可能通过T淋巴细胞功能和水平的异常，引发子宫内膜异位症中的免疫学改变[40]。 STAT4由位于2q32.2-q32.3区域的STAT4基因编码，是一种参与将IL-12、IL-23和I型干扰素介导的信号转导为Th1和Th17细胞分化、单核细胞活化以及干扰素γ（IFN-γ）产生的转录因子[89]。已有充分证据表明，STAT4依赖性细胞因子调控在多种自身免疫性疾病（包括类风湿关节炎RA）的发病机制中起重要作用[69]，从而凸显了STAT4在自身免疫性疾病中的关键角色。鉴于免疫系统失调与子宫内膜异位症的发病机制相关，可以推测STAT4基因多态性可能与该疾病的发生发展有关。尽管STAT4参与子宫内膜异位症发病的具体分子机制尚未明确，但已有研究假设两个内含子多态性位点rs7574865和rs7582694可能影响基因表达或mRNA剪接，并可诱导强烈的Th1和Th17细胞因子反应以及干扰素信号通路激活[68]。 HLA-DRB1 是 HLA Ⅱ类基因的一员，负责将细胞外蛋白来源的肽段呈递给 Th 细胞[90]。HLA-DRB1 rs660895 单核苷酸多态性（SNP）是 HLA-DRB1*0401 等位基因的标签 SNP，该等位基因最初与类风湿关节炎（RA）相关，携带一个 HLA-DRB1*0401 等位基因的个体若同时携带另一种 HLA-DRB1 风险等位基因，则患 RA 的风险可能更高[91]。多项研究提示，HLA 基因座 DRB1 是影响 RA 发病风险最强的遗传因素。HLA 分子在限制 T 细胞对抗原肽识别的过程中起关键作用，而 HLA 多态性则参与塑造 T 细胞受体库的机制[92]。人们推测，与 RA 相关的 DRB1 等位基因可能通过塑造 T 细胞受体库和/或向自身反应性 T 细胞呈递诱导性的微生物或自身抗原肽，在疾病进程中发挥重要作用[93]。此外，异位子宫内膜中 HLA-DR 阳性间质细胞和腺上皮细胞的比例高于正常位置的子宫内膜[94， 95]。因此，子宫内膜异位症中正常位置和异位子宫内膜细胞HLA-DR抗原的异常表达，很可能与该病所观察到的各种免疫异常密切相关[71]。 FOXP3 rs3761548（-3279G/T）单核苷酸多态性（SNP）被发现与类风湿关节炎和子宫内膜异位症相关[73, 74]。有研究认为，该基因的突变或SNP可能改变其功能作用，从而导致具有抑制自身免疫、维持免疫稳态功能的CD4⁺CD25⁺调节性T细胞缺失，进而引发某些自身免疫性疾病[95]。 累积的证据表明，调节性T细胞（Tregs）可能在类风湿关节炎（RA）中作为免疫反应的重要调控因子，决定RA是否发生[96]。此外还观察到，RA患者的血清Foxp3水平显著高于对照组，提示RA患者体内存在持续的炎症过程[74]。值得注意的是，已有研究报道，rs3761548与子宫内膜异位症的风险增加相关，且不受疾病分期的影响[97]。有趣的是，Song等人[98]发现，该单核苷酸多态性（SNP）位于启动子区域，通过改变Sp1转录因子的结合效率以及FOXP3基因转录起始的动力学，从而影响基因表达。 VEGF rs1570360 单核苷酸多态性（SNP）与类风湿关节炎（RA）和子宫内膜异位症均有关联[75, 76]。VEGF 在缺氧条件下会被强烈诱导，是一种强效的内皮细胞特异性促血管生成因子，同时它还具有促炎性细胞因子的作用[99]。血管生成被认为是类风湿关节炎特征性的增生性滑膜炎中的关键过程，该过程出现在类风湿关节炎早期，并被认为对关节病变的进展至关重要[100]。迄今为止，已对 VEGF 基因中的多种多态性进行了分析，并发现其与 VEGF 蛋白的表达相关。其中许多多态性与多种疾病易感性增加有关，而这些疾病的发展过程中血管生成起着关键作用[101， 102]。此外，众所周知，血管生成在子宫内膜异位症的发生中也起重要作用。因此，作为促血管生成因子的 VEGF 可促进新生血管形成，而这一过程是子宫内膜细胞在异位部位种植的重要环节[103]。由此可见，VEGF 表达的改变可能在类风湿关节炎和子宫内膜异位症的发生中发挥关键作用[104]。 IL-6基因位于7号染色体的7p21区域，编码具有多种功能的细胞因子IL-6，该因子参与炎症反应，在内分泌系统与免疫系统之间起到生理连接作用。IL-6是一种研究较为深入的促炎性细胞因子，其在类风湿关节炎（RA）患者的血清和滑液中的水平升高[105]。研究发现，IL-6与RA患者中Th17细胞的分化以及致病性Th17细胞与保护性Treg细胞之间的平衡相关，因此可能在RA的发病机制中发挥重要作用[106]。已有报道指出，IL-6启动子区域的rs1800796（-572G/C）单核苷酸多态性（SNP）与类风湿关节炎及子宫内膜异位症的易感性增加有关[78–80]。该SNP似乎可影响体外IL-6的转录速率以及体内基础IL-6水平[107]。值得注意的是，研究发现患有子宫内膜异位症的女性腹腔液和血清中的IL-6水平均升高[108]。 IL-10 是一种重要的免疫调节性细胞因子，能够抑制T细胞、巨噬细胞和单核细胞的活化与功能，从而有助于炎症反应的最终终止[109]。多项研究表明，位于功能启动子区域内的rs1800871（-819 C/T）单核苷酸多态性（SNP）可影响IL-10 mRNA水平以及IL-10的产生[110]。在子宫内膜异位症方面，携带IL-10基因该SNP的C等位基因的女性，其患病风险比常见TT基因型者降低2倍。此外，在子宫内膜异位症患者中，C等位基因与较高的IL-10水平相关，而T等位基因则相反[111]，这表明该机制可能通过下调腹膜腔细胞的炎症反应发挥作用[81]。 CCL21 是一种趋化因子，负责招募表达 CCR7 的淋巴细胞和树突状细胞至次级淋巴组织[112]。血管生成依赖于内皮细胞的活化、迁移和增殖，在类风湿性关节炎（RA）的发展过程中起重要作用，而 CCL21 在该病理过程中发挥着关键作用[113]。尽管 CCL21 在子宫内膜异位症中的潜在作用尚不清楚，但偏向 Th1 型免疫反应可能有助于解释在子宫内膜异位症中观察到的细胞因子/炎症水平升高的现象[114]。值得注意的是，类风湿性关节炎和子宫内膜异位症均与 CCL21 基因的变异相关，但所涉及的等位基因相反（分别为 G 和 A），这提示不同等位基因在这两种疾病中具有不同的功能作用[71， 81]。 IRF5 是一种在淋巴细胞、巨噬细胞和树突状细胞中表达的转录因子，参与I型干扰素（IFN）反应基因的转录激活。此外，它介导Toll样受体（TLR）信号传导，从而促进多种促炎性细胞因子的产生[115, 116]，并被认为可作为调控巨噬细胞介导炎症机制的分子开关[117]。多项研究表明，IRF5基因的多态性与类风湿关节炎（RA）发病风险增加相关，功能实验也证实IRF5参与了炎症性关节炎的发病机制[118]。此外，I型干扰素和促炎性细胞因子的生成通过触发与T细胞表型改变及B细胞发育相关的免疫反应，促进炎症发展，这一现象也与子宫内膜异位症有关[119]。 结论 本研究中，对子宫内膜异位症女性患类风湿关节炎（RA）风险增加的分析表明，上述大多数共同基因多态性除与RA相关外，还至少与其他一种自身免疫性疾病有关。这一发现是可预期的，因为多种自身免疫疾病的临床共现基于共同的生物化学通路。值得注意的是，与自身免疫疾病类似，在子宫内膜异位症中也出现了类似的免疫学改变，包括巨噬细胞数量和细胞毒性增加、B细胞和T淋巴细胞功能及浓度异常，以及自然杀伤细胞（NK细胞）数量或活性降低[76]。考虑到子宫内膜异位症与类风湿性关节炎（RA）风险相关，且这种关联同样受到子宫切除术（切除子宫）、卵巢切除术（切除卵巢）以及镇痛药使用的影响[17]，目前仍需明确的是：子宫内膜异位症本身、子宫切除术或其他与子宫内膜异位症相关的因素，究竟是如何以及是否与RA风险增加有关[17]。 为了揭示类风湿关节炎（RA）与子宫内膜异位症之间风险关联的潜在机制，可以提出多种可能的解释。因此，有假设认为，子宫内膜异位症可能引发慢性炎症并导致免疫系统失调，从而诱发RA，因为炎症是许多不同疾病病理过程的前兆。异位的子宫内膜细胞及其形成的病灶可能引发更强的免疫反应，尤其是当炎症呈全身性而非局限于局部病灶时。另一种假设认为，自身免疫可能是子宫内膜异位症的根本病因，这一观点也不能排除。此外，慢性子宫内膜异位症引起的疼痛、性交痛、不孕及性功能障碍所带来的压力，也可能触发RA的发生[18]。 所提供的数据表明，子宫内膜异位症与类风湿性关节炎之间存在多种共同的遗传因素，从而揭示了这两种疾病之间明显的遗传关联。此外，这些数据支持了一种观点：由于共享的风险变异，两种疾病可能通过共同的信号通路导致类似的免疫失调，这可能是引发或加重这两种疾病的重要因素。目前许多临床医生仍将子宫内膜异位症视为单纯的内分泌紊乱，归因于激素失衡，而忽视了其对免疫系统的影响。值得注意的是，鉴于早期诊断和治疗的重要性，临床医生应意识到子宫内膜异位症与类风湿性关节炎可能同时发生。有必要更深入地理解这些共同关联，因为它们可能为探索两种疾病的病因或后果提供新的线索，进而有助于开发非激素类药物以及潜在的免疫调节剂，以抑制子宫内膜异位症的发展，并缓解患者的疼痛或不孕问题[13]。重要的是，迄今为止针对现有自身免疫性疾病药物（抗TNF药物和己酮可可碱）的研究表明，这些药物在减轻子宫内膜异位症症状方面效果不佳。然而，目前正在进行一项初步研究，旨在探讨抗炎性IL-1抑制剂阿那白滞素是否能在不改变月经周期（即排卵功能指标）的情况下，减轻由子宫内膜异位症引起的盆腔疼痛（Agarwal SK，美国加利福尼亚州拉霍亚，个人交流）。目前尚不清楚子宫内膜异位症本身或与之相关的其他因素如何影响类风湿关节炎（RA）的风险。因此，未来针对参与免疫反应的多种细胞活性，以及子宫内膜异位症与RA共有的风险基因变异的新研究，可能为异位子宫内膜细胞的形成及子宫内膜异位症的进展提供新的治疗靶点。 尽管类风湿关节炎（RA）与子宫内膜异位症之间的关联直到最近才被研究，但发现某些已知的信号通路（如涉及IL-6或JAK/STAT通路及其结构和生化特征明确的组分）参与其中，可能为药物再利用提供切入点，因为许多相关抑制剂目前已存在。在本综述文章的框架下，我们鉴定出一些基因变异，这些变异在RA和子宫内膜异位症中均表现出遗传重叠，且与IL-6、B细胞或JAK/STAT通路相关。有趣的是，文献中有多种报道表明，使用IL-6或JAK/STAT抑制剂对子宫内膜异位症女性具有治疗益处。根据现有文献，IL-6作为一种重要的促炎分子，通过干扰细胞因子网络影响细胞免疫功能，从而促进子宫内膜异位症的发生与发展[108]。此外，IL-6在子宫内膜异位症的发病机制中也起着关键作用。更有研究表明，与IL-6及IL-6R相关的状态可能与子宫内膜异位症的病因学相关。腹膜液中可溶性IL-6受体（sIL-6R）的增加通过增强IL-6的生物活性，促进子宫内膜异位症的发展[120]。在此背景下，托珠单抗因其能特异性结合可溶性和跨膜型IL-6受体（sIL-6R和mIL-6R），可能成为治疗子宫内膜异位症的良好选择。根据实验数据，有研究提示，在诱导子宫内膜异位症的大鼠模型中，抗IL-6R单克隆抗体可能为这种免疫调节性生物制剂在子宫内膜异位症治疗中的应用开辟新的前景[121]。此外，JAK/STAT3通路在子宫内膜异位症中被上调，是潜在的治疗靶点。因此，已有报道指出，使用托法替布抑制JAK/STAT信号通路可能是治疗子宫内膜异位症的一种可行方法[122]。同样，丹参酮I可通过诱导凋亡发挥抗增殖作用，从而调控JAK/STAT信号通路相关蛋白的表达[123]，有望为子宫内膜异位症的治疗提供新思路，值得进一步研究。对基于人群的研究中关于子宫内膜异位症与类风湿性关节炎关联的现有证据进行进一步评估，将有助于理解子宫内膜异位症的病因和后果，并为改善全民医疗保健实践提供参考依据[52]。 目前关于子宫内膜异位症遗传学的研究在识别可用于临床实践的特定基因位点和相关性方面取得了进展。由于受子宫内膜异位症影响的女性比例显著，测序数据、表达数据及其他组学数据正随着近期全基因组关联研究（GWAS）不断积累，这些数据可被人工智能技术和先进的机器学习算法加以利用。值得注意的是，大量临床试验正在开展，以期发现子宫内膜异位症的遗传生物标志物。子宫内膜异位症与类风湿性关节炎（RA）之间的关联进一步丰富了相关数据，但以假设为基础的方式引导其处理和评估过程。总之，从炎症与共同遗传因素交叉研究中获得的信息，不仅对分析类风湿关节炎和子宫内膜异位症发病机制所涉及的分子和细胞机制具有重要意义，而且对于开发子宫内膜异位症的新疗法也至关重要，因为目前该病尚缺乏根治性治疗手段[124]。 参考文献（略）。 多学科遗传咨询团队联合，获得及时专业帮助。 黄尚志（北京协和医学院）；姚宏（重庆医大二院）；黄昱（北京大学遗传学系）；刘雅萍（北京协和医学院，北京协和医院）；闫有圣（北京妇产医院）；王立峰（空军军医大学）；任雪（会元遗传）；陈菲云（会元遗传）；王若光（若光医学中心）。 子宫内膜异位症和腺肌症、子宫肌瘤专辑—目录 （1）子宫内膜异位症和腺肌症等生殖病理，孕前孕后及全孕期风险 （2）子宫内膜异位症、疼痛及相关心理障碍：揭示微生物群、炎症和氧化应激之间的相互作用作为共同线索 （3）子宫内膜异位症和腺肌症是生殖免疫和免疫炎症衰老的核心，影响几乎所有女性 （4）免疫因素真是妊娠失败主要原因吗？ （5）大月份（12周以上）流产、胎停，以及早产，科学还有多远？ （6）内质网应激与氧化应激之间的相互作用：聚焦于蛋白质二硫键异构酶和内质网氧化酶 1 （7、1）水飞蓟素作为一种天然抗氧化剂：当前证据及展望综述 （7、2）对某些具有抗炎和抗增殖作用的药用植物在子宫内膜异位症中的机制研究 （7、3）一项评估水飞蓟素对子宫内膜异位囊肿相关症状疗效的随机试验 （8）男性生殖功能下降，男性衰老 （9）孕期抗凝及其判断，抗板及其误区，内异症纤溶、慢性炎症病理 （10）国际，国内对复发性流产认知和诊疗中的局限性 （11）孕龄，胎龄，胚胎发育有序性，及孕酮和雌激素在孕期使用的科学要求 （12）巧克力囊肿（子宫内膜异位囊肿）超声检查：评估、复发，表现与诊断准确性（链接） （13）子宫肌瘤超声检查评估：基准专业要求的图文报告（链接） （14）子宫腺肌病：是一种疾病，或子宫衰老过程导致的症状，还是两者兼而有之？（链接） （15）子宫腺肌症影像诊断：肌层与子宫肿块，子宫形态超声评估（MUSA）（链接） （16）经阴道超声作为深部子宫内膜异位症的一线检查方法：图解说明文（链接） （17）深部子宫内膜异位症的经阴道超声检查：图解说明及（IDEA）小组共识意见宫旁组织的超声评估（链接） （18）超声在子宫内膜异位囊肿与出血性卵巢囊肿鉴别诊断中的作用：纹理分析的角色（链接） （19）子宫内膜异位症的磁共振（MRI）成像与 #Enzian 分类的相关性：适用性及结构化报告（链接） （20）经阴道超声在子宫内膜异位症术前分期和分类中的应用专家意见（链接） （21）浅表子宫内膜异位症的超声诊断标准建议（链接） （22）超声放射学会关于子宫内膜异位症常规盆腔超声检查的共识（上）（链接） （22）超声放射学会关于子宫内膜异位症常规盆腔超声检查的共识（下）（链接） （23）交界区增厚：子宫内膜肌层单位紊乱（链接） （24）卵巢子宫内膜异位囊肿对不孕症影响的叙述性综述 （25）青少年严重痛经需要进行无创超声检查以早期发现子宫内膜异位症/子宫腺肌症 （26）修订版 MUSA 共识所定义的子宫腺肌病超声特征的可重复性如何？ （27）子宫腺肌病的分类及其影像学和组织病理学表型与临床结局相关性及子宫腺肌病的诊断分类（MRI和超声）图文（链接） （28）继发性痛经的多模态影像学表现 （29）子宫腺肌病超声分类与评分系统建立及磁共振成像经典图解综述 （30）子宫腺肌病：诊断、治疗及生育力方面的最新进展 （31）从诊断到生育：优化子宫腺肌病治疗以促进生殖健康 （32）子宫结合带与子宫腺肌病：磁共振成像、经阴道超声与组织学的比较（链接） （33）子宫腺肌病子宫与正常子宫收缩力的定量超声测量：一项多中心前瞻性研究 （34）子宫腺肌病：诊断与分类的最新进展，及基于MRI的影像组学作为子宫腺肌病有前景无创诊断技术（链接） （35）子宫腺肌病患者术前磁共振成像对深部浸润型子宫内膜异位症的评估 （36）子宫肌层与宫颈比值：在地区医疗环境中，一项简单的超声测量能否提高子宫腺肌病的诊断水平？（链接） （37）异常子宫出血：介入放射学管理中鉴别诊断及不常见病例的图示综述 （38）青春期月经失调：诊断与治疗的挑战 （39）子宫内膜异位症的多种面孔（表现形式） （40）异常子宫出血：为人熟知的一面与不为人知的一面 （41）子宫腺肌病和子宫内膜异位症是同一疾病过程的不同表现吗？ （42）子宫内膜异位症中抑制细胞迁移和侵袭的分子机制：药理学研究进展（综述） （43）子宫内膜异位症理论成因的新视角：综述性评论 （44）过氧化物酶体增殖物激活受体在子宫内膜异位症中的作用 （45）子宫腺肌病/子宫内膜异位症的体外受精患者呼吁临床关注 （46）铁死亡在女性不孕症中的研究进展 （47）揭开卵泡液的复杂面纱：对其成分、功能及临床意义的洞悉 （48）NF-κB 作为薄型子宫内膜的炎症生物标志物：在反复种植失败中对活产的预测价值 （49）子宫内膜干细胞：协调子宫内膜动态再生及其在多种子宫内膜疾病中的意义 （50）子宫内膜容受性与妊娠结局 （51）抗氧化剂用于女性不孕症 （52）抗氧化疗法在不孕不育夫妇中的应用：当前状况的全面综述及未来前景的思考 （53）卵巢早衰：氧化应激的作用及抗氧化剂的应用综述 （54）特异性促消退介质：胎盘功能及妊娠并发症的关键调节因子 （55）抗氧化剂和天然产物在炎症中的作用 （56）PI3K/AKT 信号通路与子宫内膜异位症患者的细胞焦亡和炎症相关 （57）子宫腺肌病的当前药物治疗：从实验室到临床 （58）子宫腺肌病的突变谱及染色体异常 （59）不孕女性自然受孕或使用体外受精时子宫内膜异位症进展的风险 （61）地诺孕素治疗子宫腺肌病期间异常子宫出血的风险因素及应对措施：综述 （62）子宫腺肌病异位及在位子宫内膜的激素受体谱：一项系统综述 （63）青少年及年轻女性中痛经和月经过多患者的子宫腺肌病诊断 （64）子宫腺肌病对妊娠的影响 （65）子宫腺肌病相关不孕症的分子机制的当前认识及辅助生殖技术治疗策略 （66）MicroRNAs、子宫内膜容受性及分子通路 （67）环境内分泌干扰物暴露与子宫内膜异位症和子宫腺肌病发病的潜在关系 （68）子宫腺肌病与不孕症：文献综述 （69）子宫腺肌病与不孕症之间的关联：顶浆膜异位症中轴丝改变的作用 （70）子宫内膜异位症与排卵性月经：超越Sampson原理 （71）子宫内膜异位囊肿中的免疫失调：对炎症的影响 （72）子宫内膜异位囊肿所致卵巢损伤的机制：误区与事实 （73）针对子宫内膜异位症中免疫相关因素的潜在治疗前景（综述） （74）绝经作为脂肪水肿的关键转折点：雌激素受体失衡、细胞内雌激素及脂肪组织功能障碍模型 （75）子宫腺肌病诊断不确定性与症状严重程度的超声特征（链接） （76）不孕女性的交界区(juncional zone，JZ) ：一项三维超声研究（链接） （77）子宫腺肌症和子宫内膜异位症发病机制与病理生理学的归一， Archimetrosis：一种疾病的演变及其现存的表现（链接） （78）子宫因素在复发性流产中的重要性：一项通过三维经阴道超声筛查女性的回顾性队列研究 （79）子宫因素在复发性流产中的影响 （80）子宫内膜蜕膜反应停滞决定了流产的复发风险 （81）子宫腺肌病：诊断、治疗及生育能力相关研究进展 （82）子宫腺肌病患者子宫蠕动情况：迈向功能评估的一步（链接） （83）子宫腺肌病的内、外在表型：超声特征及其与临床结局的关系 （84）盆腔子宫内膜异位症的磁共振成像（MRI）：对 MR#Enzian 分类的评估及子宫腺肌病亚型的重要性（链接） （85）急性盆腔疼痛：磁共振成像的图解综述 （86）急性产科疾病的影像学表现：图解式综述 （87）妇科急腹症的成因：常见与不常见的影像学表现 （88）愤怒腹膜的多种表现 （89）子宫腺肌病：藏于迷宫之内；腺肌病与宫颈弹性成像特征，及其子宫僵硬：哪个是因？哪个是果？ （90）子宫异常出血及治疗选择，月经大量出血，缺铁与缺铁性贫血亟待解决的问题 （91）育龄妇女和女孩缺铁和缺铁性贫血证据差距及月经，孕期及产后 （92）排卵障碍FIGO新分类综述，PRO 和 CON （93）АРХІМЕТРА：获得的子宫内膜和子宫肌层病理学的可视化方面 （94）超声在子宫内膜异位症精准影像学发展中的作用 （95）典型及非典型子宫腺肌病的影像学表现谱系（链接） （96）子宫腺肌病概览：经阴道超声与磁共振成像表现的综合评述（链接） （97）适应在衰老中的意义-从细胞衰老、表观遗传学时钟和干细胞改变中的见解 （98）子宫腺肌病与异常子宫出血：证据综述 （99）交界带子宫内膜的形态特征及功能：文献综述（链接） （100）美国母胎医学会胎盘植入谱系疾病超声标志物工作组特别报告：关于胎盘植入谱系疾病高危妊娠超声检查标志物定义及检查方法的共识 （101）非妊娠期女性子宫憩室的超声检查：一种改良的Delphi法程序 （102）早期妊娠剖宫产瘢痕妊娠的定义及超声报告系统：改良delphi法 （103）剖宫产瘢痕（缺损，凹陷，壁龛或憩室，峡部膨出）等形成、变化与后果（出血，不孕，妊娠风险）等进展 （104）胎盘植入谱系影像诊断与后果诊断等进展 （105）先天性子宫畸形的生殖影响及管理（2024 年第二版）BJOG - 2025  （106）对子宫内膜异位症和子宫腺肌病发病机制的组织损伤与修复（TIAR）理论的评估 （107）过渡性病变，进一步理解子宫腺肌病发病机制的又一关键步骤 （108）血小板在子宫腺肌病发病机制及病理生理学中的作用 （109）异位子宫内膜中雌激素信号逐渐减弱与纤维化程度增加相一致 （110）异位子宫内膜中纤维化程度增加与前列腺素 E2 信号传导逐渐减弱相一致 （111）子宫腺肌病病灶中纤维化程度如何导致月经过多？ （112）针对早发性子宫内膜异位症和子宫腺肌病的靶向、新进化导向的二级预防提案。第一部分：致病方面 （113）针对早发性子宫内膜异位症和子宫腺肌病的定向、新进化导向的二级预防提案。第二部分：医疗干预措施 （114）新生儿子宫出血与早发性子宫内膜异位症有关吗？ （115）峡部憩室 - 影像学诊断的准确性和与组织学的临床相关性：一项前瞻性队列研究 （116）峡部憇室妊娠的组织病理学模式 （117）峡部憩室与不孕症 （118）子宫内膜异位症和腺肌症为何多为血泪史，问题解答 （119）子宫内膜异位症相关不孕症的精准治疗与预防分子策略 （120）子宫内膜异位症和子宫腺肌病：共同的病理生理学 （121）从逆流经血到子宫内膜决定论以及子宫内膜异位症“根治”的新世界：是宿命还是虚幻的乌托邦？ （122）破解子宫腺肌病之谜：其发病机制与病理生理学的最新进展 （123）子宫内膜异位症中的癌症驱动突变：纤维化这一主要主题的变奏曲 （124）分子分析表明子宫内膜异位症病灶在解剖学定义的亚型间存在寡克隆性和转移性 （125）患有卵巢子宫内膜异位囊肿和子宫腺肌病的女性肛门生殖器距离较短，但子宫肌瘤患者并非如此 （126）月经期糖酵解减少与月经失血量增加有关 （127）子宫腺肌病与子宫畸形：两者之间存在关联吗？宫腔镜下子宫成形术后的生殖结局分析 （128）子宫腺肌病的发病机制：内陷还是化生？ （129）树突状细胞在复发性流产中的作用 （130）促炎和抗炎细胞因子在复发性流产中的免疫调节更新作用 （131）探究复发性流产和反复着床失败的免疫学方面及治疗措施 （132）反复妊娠丢失的同种免疫病因：细胞机制及治疗手段概述 （133）早期人类妊娠中滋养层细胞的局部免疫识别：争议与问题 （134）妊娠免疫生物学：从基础科学到转化医学 （135）2025 年美国生殖免疫学会（ASRI）复发性流产治疗指南：ASRI 临床生殖免疫学研究会实践建议 （136）美国生殖免疫学会（ASRI）关于复发性流产的指南：基于循证实践与过度医疗化之间的平衡 （137）2023+RCOG指南：复发性流产（No.17） （138）ESHRE指南：复发性妊娠丢失：2022年更新 （139）胎盘滋养层合胞体化通过 mTOR 信号传导增强巨胞饮作用以适应氨基酸供应减少 （140）（140）对2022年欧洲人类生殖与胚胎学会（ESHRE）新子宫内膜异位症指南的评论 （141）ESHRE循证指南：不明原因不孕 （142）孕龄小胎儿和生长受限胎儿的研究与护理（Green-top指南第31号） （143）ESHG–ESHRE关于医学辅助生殖中扩展携带筛查现行做法的调查 （143）人脐带血小板富血浆治疗子宫内膜病变：方法学、成分及临床前模型 （144）世界卫生组织关于不孕症预防、诊断和治疗指南的建议† （145）腹腔镜确诊子宫内膜异位症与长新冠的关联：一项前瞻性队列研究（146）不孕不育（若光问答） （147）胎停和复发流产系列（若光问答） （148）减数分裂基因的常见变异塑造了人类的重组和非整倍体 （149）染色体相互易位个体的生殖结局 （150）人类非同源罗伯逊易位染色体分离：来自胚胎植入前遗传学检测的见解 （151）基于植入前遗传学检测的单管长片段读取全基因组测序鉴定隐匿性断点 （152）应用第三代基因测序技术对平衡易位携带者进行基因测序及结果分析 （153）采用全面基因组拷贝数分析的胚胎植入前遗传学检测对平衡易位携带者有益 （154）染色体倒位携带者中不平衡配子发生的减数分裂决定因素 （155）胎停和复发流产系列（若光问答） （156）子宫内膜异位症和腺肌症是输卵管不通，宫外孕的主因（157）子宫内膜异位症和腺肌症最怕什么？及早诊断的意义重大 （158）子宫内膜异位症和腺肌症相关出血、不孕，胎停，妊娠病理等机制与应对 （159）子宫内膜异位症和腺肌症，内膜息肉，复发或移植失败后迅速进展或复发？ （160）子宫内膜异位症和腺肌症等生殖病理，孕前孕后及全孕期风险 （161）若光观点：子宫内膜异位症和腺肌症的进展性，广泛性，炎症免疫衰老性及科学应对 （162）免疫炎症与衰老机制——复发性流产相关免疫因素：若光医学观点 （163）子宫内膜异位症的分类、分期及报告系统：迈向全球公认子宫内膜异位症分类体系的综述 （164）慢性炎症与抗炎、抗氧化 （165）此次流产物绒毛CNV异常，下次怀孕还可能出现胚胎染色体异常吗？复发性流产如何及时止损？ （166）基因组差异——不同路径、层级而非进化 （167）慢性炎症与免疫衰老：生殖免疫的核心？——保持科学的方向 （168）环境内分泌干扰物危害超乎想象：性早熟-发育之殇，内异症和腺肌症，男女生殖打击，肿瘤风险 （169）孕期抗凝、抗板及其误区，内异症纤溶、慢性炎症病理 （170）雌激素介导的炎症免疫反应，孕激素抵抗，蜕膜化缺陷 （171）再谈生化妊娠，反复种植失败，胎停和流产相关病因与应对 （172）鞍状，纵隔，双角，残角等子宫畸形的生殖病理与后果 （173）女性畏寒怕冷或腰膝冷痛，或四肢不温，或手足心发热等，中西医病因病理如何？ （174）大月份（12周以上）流产、胎停，以及早产，科学还有多远？ （175）再谈慢性子宫内膜炎 （176）胎停，流产，复发流产的胚胎因素占多少比例？ （177）子宫内膜息肉和内膜增生过长：子宫内膜异位症和子宫腺肌病的在位内膜表型 （178）胎停，流产，复发性流产如何走向科学 （179）压力应激，焦虑会带来什么？ （180）妊娠异常出血如何应对 （181）孕酮的药理效应及其抗炎作用 （182）为什么子宫内膜异位症和腺肌症获卵率，优卵率，优胚率低？不孕且胎停率高？ （183）衰老，女性衰老，男性衰老，生殖衰老与代谢衰老，慢性炎症 （184）人类卵子非整倍体的起源及形成机制 （185）哺乳动物卵母细胞中的非整倍体及母体衰老的影响 （186）ChromInst：一项多中心评估非整倍体和结构重排检测稳健性的研究 （187）ELL3调控纺锤体组装，以防止母系遗传的非整倍体和不育症ELL3调控纺锤体组装，以防止母系遗传的非整倍体和不孕不育 （188）母体 ELL3 功能缺失会导致卵母细胞非整倍体和早期流产 （189）减数分裂不分离产生非整倍体 （190）癌症和先天性综合征中非整倍体的特征 （191）通过许可：论 p53 在非整倍体中的看门人作用 （192）单细胞测序显示大多数人类胚胎存在镶嵌型非整倍体（193）人类胚胎在早期发育过程中存在复杂的嵌合现象，非整倍体细胞广泛存在 （194）非整倍体：致癌物和生殖毒物的常见且早期的基于证据的生物标志物 （195）非整倍体的蛋白质稳态负担 （196）非整倍体作为癌症的脆弱性 （197）父母年龄对胚胎植入前非整倍体遗传学检测（PGT-A）中染色体异常的影响：母亲年龄的影响呈指数级增长，而父亲年龄的影响则完全为零 （198）基于 Haplotyping 的植入前基因检测揭示了非整倍体形成的亲本特异性机制 （199）反复流产患者胚胎植入前遗传学检测非整倍体率及体外受精结局与不孕症患者相似 （200）与高龄产妇相关的卵母细胞非整倍体机制 （201）高龄产妇卵母细胞的非整倍体：对致因减数分裂错误的分析及其对胚胎发育的影响（202）社论：高龄产妇卵母细胞非整倍体和不孕的原因及新的治疗方法 （203）母亲年龄对卵子非整倍体的影响：生殖后果、分子机制及未来方向S （204）母体外周血端粒缩短与胎儿非整倍体的相关性 （205）母体减数分裂交换异常的染色体景观会导致人类胚胎非整倍体 （206）母体高胆固醇血症会增加反复着床失败夫妇中胚胎非整倍体的发生率 （207）预防非整倍体相关细胞衰老和衰老：问题多于答案？ （208）母源性减数分裂非整倍体对体外早期胚胎发育的影响 （209）性染色体非整倍体引起环状RNA谱的变化环状转录组范围的研究 （210）染色体不稳定性和炎症的减轻是适应非整倍体的常见方面 （211）性染色体非整倍体在产前人群中的发生率意大利北部27年的纵向研究（212）性染色体非整倍体患者及其家庭的研究重点 （213）减数分裂非整倍体的严重程度与小鼠卵母细胞成熟的形态动力学变量改变有关 （214）人类胚胎在早期发育过程中存在复杂的嵌合现象，非整倍体细胞广泛存在 （215）减数分裂和有丝分裂非整倍体导致体外受精的人类植入前胚胎发育停滞 （216）在单个滋养外胚层活检样本中对基因分型和拷贝数数据进行校准以预测非整倍体：揭示不完全一致性 （217）母系遗传的驱动蛋白运动结构域变异会过早增加卵子非整倍体 （218）探究β-大马酮诱导非整倍体过程中氧化应激和线粒体功能障碍的作用 （219）关于有丝分裂衍生的人类胚胎非整倍体的起源 （220）食品接触材料的风险评估（非整倍体） （221）囊胚腔液 DNA 水平、凋亡基因表达与植入前非整倍体之间的相关性 （222）特定染色体的非整倍体对缺乏纺锤体检查点蛋白 Bub3 的细胞有益 （223）孕激素预处理卵巢刺激在胚胎植入前非整倍体遗传学检测中的应用：一项回顾性研究及荟萃分析 （224）目前用于胚胎植入前遗传学检测的定量方法常常将减数分裂非整倍体误判为嵌合体 （225）载脂蛋白 A1：整倍体和非整倍体人类胚胎分泌组中的潜在生物标志物 （226）生殖衰老、胚胎植入前非整倍体遗传学检测以及囊胚直径：大小真的重要吗？ （227）卵泡代谢功能障碍、卵母细胞非整倍体与卵巢衰老：综述 （228）一种多功能的黏连操控系统揭示了着丝粒蛋白 A 功能障碍会加速女性生殖年龄相关的卵子非整倍体 （229）肿瘤在抗癌药物作用下通过非整倍体实现进化性拯救 （230）减数分裂基因的常见变异塑造了人类的重组表型和非整倍体风险 （231）基于单倍型的胚胎植入前遗传学检测揭示了非整倍体形成的亲源特异性机制 （232）整倍体胚胎移植后染色体非整倍体的产前游离 DNA 筛查显示与植入前非整倍体结果的基因检测高度一致，阳性预测值低 （233）通过全外显子组测序鉴定与人类胚胎减数分裂非整倍体相关的新候选基因 （234）颗粒细胞甲羟戊酸途径异常导致卵母细胞减数分裂缺陷和非整倍体 （235）子宫内膜异位症与营养：治疗视角 （236）子宫自然杀伤细胞在反复着床失败及反复流产女性子宫腺体周围聚集：一项免疫组化研究 （237）植物化学物质抗氧化活性从自噬和细胞凋亡的视角调节以治疗癌症 （238）mTORC1 信号支持细胞代谢以决定早期妊娠蜕膜自然杀伤细胞功能 （239）天然抗氧化化合物对女性不孕症的改善作用：综述 （240）天然抗氧化剂减轻重金属诱导的生殖毒性：潜在机制与生物标志物 （241）子宫内膜异位症和腺肌症：遗传-表观遗传-环境交互作用（王若光课件20250523） (242）促甲状腺激素受体抗体（TRAb）——子宫内膜异位症的一种潜在新生物标志物 （243）甲状腺自身免疫性疾病及其对女性生育能力和妊娠结局的负面影响 （244）子宫内膜异位症与系统性红斑狼疮共病的遗传学方面 本文：（245）子宫内膜异位症患者患类风湿性关节炎风险增加：遗传学方面 （246）子宫内膜异位症与银屑病及银屑病关节炎共病：遗传学见解（综述） （247）子宫内膜异位症与甲状腺自身免疫性疾病之间存在关联吗？ （248）子宫内膜异位症与免疫性疾病之间的表型和遗传关联 （249）子宫内膜异位症与甲状腺自身免疫在不孕女性中的共存：对体外受精及生殖结局的影响 （250）影响复发性着床失败女性子宫内膜容受性的因素 （251）子宫腺肌病中异常蜕膜化导致子宫内膜容受性降低的分子机制 （252）子宫内膜异位症与特定过敏性疾病、自身免疫性疾病及饮食习惯之间的关联 （253）揭示雌激素组改变对子宫内膜异位症发病机制的影响 （254）子宫内膜异位症：流行病学、分类、发病机制、治疗及遗传学（文献综述） （255）精准医疗时代子宫内膜异位症及其对不同人群全生命周期性与生殖健康的影响 （256）自身免疫性甲状腺疾病及其与女性生育力复杂相互作用综述 （257）桥本甲状腺炎与女性生育力：辅助生殖中的内分泌、免疫及微生物群视角——综述性文章 （258）迈向对子宫内膜异位症相关不孕的更好理解：关于子宫内膜异位症如何影响子宫内膜容受性的综述 （259）子宫内膜异位症及其合并症：分子机制与临床意义 （260）子宫内膜异位症与慢性子宫内膜炎的共性与差异：针对异位子宫内膜的新抗生素治疗策略的潜在疗效 （261）复发性子宫内膜异位症是一种被重新编程的疾病吗？手术清除后的分子持续存在 （262）子宫内膜异位症揭秘：从慢性炎症到生殖功能障碍及辅助生殖技术结局受损 （263）子宫内膜异位症作为一种系统性且复杂的疾病：迈向基于表型的分类与个体化治疗 （264）母体子宫内膜异位症：子女长期感染性疾病发病率的独立危险因素 （265）肠道菌群在子宫内膜异位症发病机制和不孕症中可能起作用吗？一项系统综述 （266）激素失衡介导的免疫炎症在子宫内膜蜕膜化障碍中的作 （267）子宫腺肌症中炎症与雌激素的相互作用：从分子机制到治疗策略 （268）子宫腺肌症与慢性子宫内膜炎：病因、后果还是巧合？一项系统综述与荟萃分析 （269）子宫内膜息肉、子宫肌瘤、腺肌症和子宫内膜异位症对子宫内膜容受性的影响：表型、分子通路及临床意义 （270）子宫腺肌症及宫内膜-肌层交界区对自发性早产的影响：一项病例对照研究 （271）子宫腺肌症导致不孕中炎症性细胞因子的机制研究进展（综述） （272）子宫内膜异位症AGCES分类系统：将腺肌症纳入生殖器及非生殖器分期——美国与全球子宫内膜异位症专家学院（AGCES）专家共识框架 （273）子宫腺肌症的发病机制：细胞起源、分子机制及关联疾病的综合评述 （274）应对复杂性：子宫内膜异位症与腺肌症影像学的回顾与更新 （275）子宫内膜异位症的治疗：并非一种方案适合所有人 （276）工程化人类子宫内膜-胚胎界面：三维子宫模型的突破 （277）子宫内膜免疫特征：妊娠成功的预测指标 ~~，等。

6月9日，华海药业发布公告，公司的艾拉莫德片以仿制4类报产获批，视同过评。 图源：华海药业公告 据公告，华海在艾拉莫德片项目上的研发投入约463万元。 华海这一公告，令人感叹，据查，华海上市这款艾拉莫德片完成了60例BE试验，只需要四百多万了？且艾拉莫德片还没被集采。 早些年，一款未集采的片剂批文价格普遍在几千万，2019年，公开披露的一款非布司他片两个规格的交易金额高达七千多万。 图源：公开资料 虽然这些价格都来自CRO公司与药企的交易，药企自主研发费用会低一些，但是临床费用、参比购买费、验证批生产费用这些都是实打实存在，综合算下来即使是药企自研品种，四百多万这个价格也确实低。 不止华海，艾拉莫德片还有多家企业公布过研发费用，但没一家下过五百万。 4月8日，福元医药公布获得艾拉莫德片批准文号，研发费用581.13万元。 5月20日，千金湘江药业公告获批艾拉莫德片，研发投入为598.61万元。 艾拉莫德片，最近很热门，第12批集采预填报目录品种，先声药业自主研发的创新药，也大概率是首款被纳入了国家集采的国产创新药，此前像是珐博进的罗莎司他胶囊，百特在国内上市的腹腔液这些集采品种，虽然都是国内上市，但很难说是国内自主研发。 而先声药业这款艾拉莫德片是明确在国内拥有1.1类创新药身份的品种。 艾拉莫德，最早化合物是由日本Toyama Chemical(后被Fuji Film收购)发现，制剂在日本最早于2003年提交上市申请，2012年8月由日本卫材获批，但先声药业的制剂比卫材获批得早，先声药业与天津研究院联合研发在2011年8月获批，凭着这一时间差，先声药业的艾拉莫德片在国内获得了创新药身份。 先声药业这款创新药获批在企业上市之前，未公布研发费用，但可查到早年间先声药业的宣传，上市花费超2亿。 艾拉莫德片这些年的市场也对得起这一付出，据摩熵医药数据库显示，10年给先声赚了近百亿，目前艾拉莫德片有超过20亿的市场，先声药业一家占了98%。 图源：摩熵医药 然而2022年，艾拉莫德片被列入了57批参比目录，很快就有企业仿制过评，第11批集采时，艾拉莫德片只有5+1家企业竞争，侥幸逃过，但到了12批，截至目前，已经达到了14+1家企业，加上专利已到期，12批集采应该是逃不过了。 艾拉莫德成分很稳定，合成并不困难，原料药已有17家企业登记，其中13家转A，最厉害的是华海的艾拉莫德原料药已转A，也就是说华海是原料药和制剂共同研发，也不知道这四百多万含不含原料药开发费用。 那么目前一款需要做BE试验的普通片剂到底要多少钱？ 整理了近期一些上市企业公开的费用如下： 5月29日，上海医药发布公告，其下属山东信谊制药收到国家药监局颁发的《药品补充申请批准通知书》，将盐酸曲唑酮片上市许可持有人由河北龙海药业变更为山东信谊制药，截至公告日，针对该药品已投入约520万元。 同一品种，1月23日，福元医药发布公告，盐酸曲唑酮片获批，累计投入研发费用657.13万元，综合一看买入价格都低过自研了。 5月20日，千金湘江药业同时公布了地诺孕素片研发费用，累计研发投入为人民币 550万元，地诺孕素还属于激素类药物。 4月20日，华森制药发布公告，拟向远大医药（西安）有限公司转让盐酸丁螺环酮片中国上市许可持有的所有权益，转让价格为1050万元。 3月25日，上海现代控股子公司国药集团致君（深圳）与上海博悦签署了《药品上市许可转让合同》，交易品种盐酸乙哌立松片，转让费1050万元，此品种尚在走审评流程。 综上，这类要做BE试验的片剂，价格已经普遍在一千万以下。 但有一款特例，5月12日，华润双鹤子公司华润赛科获得依折麦布片批准文号，公告花费研发费用3513.54万元。一款普通片剂，花了三千多万。 图源：华润双鹤公告 依折麦布片由先灵葆雅和默克公司研发，2006年在国内上市，这款药国内上市了二十年，已有十几家企业过评，且被集采，研发费用还要三千多万？ 技术角度来看，依折麦布含3个手性分子，稳定性差，合成难度大，反应条件苛刻等。 图源：依折麦布工艺改进文件 另外就是华润赛科前期费用比较多，从2010年就开始布局，直到2024年才正式提交上市，据查华润赛科在2014年和2015年报了两次临床，历经“722惨案”，研发停滞了许久，2021年重新开始做临床，做过一次预BE试验，两次BE试验，一次药代动力学试验。 图源：摩熵医药 综上，一款片剂的研发价格肯定比五年前低，但要达到华海这么低的费用，还是要有点实力。 ↓⭐关注药通社，洞见行业趋势↓