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氨基观察-创新药组原创出品作者 | 沙晓薇在全球，大概每10个育龄女性中就有1个饱受子宫内膜异位症的折磨——这是一种影响约1.9亿女性的高发疾病，90%的患者经历着间断性的盆腔疼痛，26%甚至面临不孕的阴影。然而，当Organon近日宣布其“明星候选药物”OG-6219在二期临床试验中宣告失败时，这个本应充满希望的领域再次被蒙上阴霾。OG-6219曾被寄予厚望，被Organon视为“重塑痛经治疗标准”的突破，但它的失败不仅让Organon的女性健康创新管线陷入危机，更揭示了子宫内膜异位症药物研发的深层困境：一个影响数亿人的市场，为何新药寥寥无几？痛经药物的春天究竟何时才能到来？/ 01 /需求巨大，供给稀缺痛经，尤其严重的痛经，很可能是一种病——子宫内膜异位症。子宫内膜异位症远不止痛经那么简单，不仅可以侵袭周围组织和其他器官，导致复杂的症状，还容易在治疗后反复发作，直到绝经后才能缓解，给患者带来无尽的痛苦折磨。理论上，子宫内膜异位症拥有巨大的治疗需求与商业空间，但现实却是新药稀缺，研发缓慢。究其原因，还是对该疾病的基础研究仍处在模糊的“边缘地带”。研究认为原发性痛经与前列腺素合成过度有关，但其发病涉及激素异常、免疫炎症、神经敏化等多重因素的影响，真正的致病机制尚未厘清。这直接导致了新药研发的步履维艰。患者个体差异大，激素、子宫结构、炎症状态等因素复杂交错，进一步增加了研究的复杂性。由于缺乏有效的动物模型和生物标志物，疾病的分型及治疗选择无法达到共识，这也使新机制药物的转化率长期维持在低水平。更糟糕的是，许多女性将痛经视为“正常生理现象”，不了解子宫内膜异位症的存在，错过了早期干预时机，进一步增加了治疗难度。当然，非甾体抗炎药（NSAIDs）如布洛芬和双氯芬酸，仍是首选用药，但却“治标不治本”，能缓解疼痛，却无法根除病灶。而布洛芬的低价和高可及性（一瓶仅需几美元），无形中抬高了新药的准入门槛：如果新药无法显著超越NSAIDs的短期疗效，就很难在审评或商业化中胜出。艾伯维的Orilissa和辉瑞的Myfembree就是活生生的例子，这两款针对GnRHR的拮抗剂虽早已获批，但1000美元/月的高价、骨密度降低的副作用以及肝毒性问题，让市场接受度大打折扣。而ObsEva开发的口服GnRH拮抗剂linzagolix也曾试图上市，后因审评问题撤回申请，公司最终于2024年初停止运营。更早前，拜耳也曾布局这一领域，其靶向孕激素/催乳素（ER/PR）药物Visanne于2010年首次在欧洲获批，用于治疗子宫内膜异位症引发的疼痛，尽管与GnRH激动剂相比有更优的耐受性，但整体销售未能形成突破性增长。随着市场增长迟缓，收益不佳，拜耳原计划开展的与GnRH拮抗剂Elagolix的联合疗法项目也早早中止。这些案例背后，是药企的理性计算：机制不明、治疗意识不足，加上NSAIDs的强势市场地位，让大公司如拜耳也不得不“知难而退”。子宫内膜异位症正陷入需求巨大、供给稀缺的悖论负循环之中。/ 02 /失意者Organon如今，失意者的名单要再增添一位，2021年被默沙东拆分出来的Organon。为了摆脱“老药依赖”的标签，其通过并购打造自己的创新管线。2021年，Organon收购Forendo Pharma，代价是7500万美元的预付款，并承担900万美元的债务，以及最高9亿美元的里程碑付款。通过此次收购，Organon获得了后者的主打候选药物O6-6219。OG-6219被Organon寄予厚望，Organon的研发主管兼首席医疗官将其誉为“我们最大的潜在机遇”的口服药物。这是一种口服17β-羟类固醇脱氢酶1型（HSD17B1）抑制剂，其作用原理是阻断雌二醇激素的合成与转化过程。由于子宫内膜异位症及其导致的痛经、慢性盆腔痛往往由雌激素驱动，该机制有望从源头缓解病灶炎症与疼痛反应。与现有治疗手段（如GnRHR拮抗剂）通过系统性抑制激素不同，OG-6219具有组织选择性，能在不显著影响全身激素水平的前提下，“精准”地降低子宫内膜异位症病灶中的雌激素活性。这种更温和且可持续的药物治疗，能够避免部分激素失活引起的副作用，比如骨质疏松、血脂异常等。显然，Organon希望靠这一新机制药物，来解锁巨大的子宫内膜异位症市场。I期和Ib期试验数据也令人鼓舞，在绝经后和绝经前女性中均显示安全性和耐受性良好，全身激素水平未受影响。可惜的是，新药研发向来九死一生，早期数据良好、后期翻车的案例比比皆是，OG-6219也没能逃过这一劫。7月2日，Organon公告OG-6219 II期试验未达主要终点，OG-6219在减轻子宫内膜异位症相关的总体盆腔疼痛方面，并未表现出优于安慰剂的疗效。Organon决定停止OG-6219的临床开发。这对于Organon的创新管线布局，无疑是一大打击。从2024年财报看，其女性健康管线本就薄弱，仅有OG-6219、OG-7191（针对多囊卵巢综合征）和OG-9489（非激素避孕）三个项目，后两者尚处临床前阶段。OG-6219的失败对Organon来说不仅是一个研发项目的损失，还是管线信心和市场预期的坍塌。从公司此次公告来看，目前暂无其他研发管线能够接棒OG-6219。尽管Organon表示会继续子宫内膜异位症女性患者探索新的治疗方案，但是，鉴于该领域研发难度高、临床转化周期长，短期内重塑有竞争力的产品线难度较大。Organon在子宫内膜异位症这一适应症上的探索也可能面临被动调整。这无疑让本就创新乏乏的子宫内膜异位症的前景，再度被阴霾笼罩。/ 03 /春天还要再等等当然，OG-6219的失败固然令人扼腕，但子宫内膜异位症的药物创新并未终结。随着女性健康在全球范围内受到越来越多关注，一些企业仍在坚持投入。目前，在研项目仍然以PR、GnRH通路为主，但也出现了少量尝试突破传统的探索方向。例如，以色列的Gynica聚焦内源性大麻素通路，开发靶向CB1/CB2受体的疗法；英国的Ananda Pharma探索CBD类化合物控制神经性疼痛；美国的FimmCyte则从炎症反应切入，试图绕过激素路径。国内方面，虽然尚未有新靶点突破，但相关研究仍在不断推进。目前已有动物模型中尝试通过阻断CGRP或TAM/CSF1R/NTRK治疗子宫内膜异位症，此外，已有中药如散结镇痛胶囊获批用于临床治疗。只不过，整体上这些探索仍停留在临床前或概念验证阶段，短时间还难以改写现有的治疗格局。市场格局的改写，或许还要等待一场真正的技术革命——或许是基因编辑、AI驱动的药物发现，或是多组学技术对疾病机制的彻底解密。更关键的是产业决心的考验，药企需平衡短期回报与长期投入，而投资者往往对高风险领域望而却步。Organon的失败提醒我们，痛经药物的春天不会自动降临，这需要科学家的执着、企业的勇气，以及社会对女性健康的重新认知：痛经不是“忍忍就过去”的小事，而是数亿女性亟待解决的医疗需求。或许，当更多资源涌入、更多跨界合作诞生时，我们终将迎来破冰之日。但在此之前，春天还要再等等。有时候，等待本身，就是一场耐心的革命。PS：欢迎扫描下方二维码，添加氨基君微信号交流。

II期数据显示，双靶点GLP-1/GIP受体激动剂BGM0504在2型糖尿病患者中，显示出在降糖和其他相关复合获益方面的综合潜质，并初步显示出优于司美格鲁肽的临床疗效；II期数据显示，双靶点GLP-1/GIP受体激动剂BGM0504在超重/肥胖非2型糖尿病成人群体中，展现出显著的体重管理潜力和代谢风险指标综合获益的潜质；胰淀素类似物BGM1812临床前数据支持其作为新一代肥胖治疗药物的开发潜力。中国苏州，2025年6月24日（北京时间）—— 创新驱动型国际化制药企业博瑞医药（BrightGene Pharmaceutical Co., Ltd.）在美国糖尿病协会（ADA）第85届科学会议上，公布了其自主研发的胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）/葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体（GIPR）双靶点激动剂BGM0504的两项II期临床研究数据，以及新型Amylin BGM1812的临床前研究结果。两项独立的BGM0504 II期研究分别显示，该药物在2型糖尿病患者中表现出良好的降糖疗效，并初步显示出优于司美格鲁肽的临床疗效。同时在超重/肥胖非2型糖尿病成人群体中，展现出显著的体重管理潜力和代谢风险指标综合获益的潜质。BGM1812临床前数据显示，其受体激活能力显著增强，可实现强效减重，并与GLP-1/GIP双靶点激动剂产生协同作用，支持其作为新一代肥胖治疗药物开发。北京大学人民医院纪立农教授表示“BGM0504在中国成人2型糖尿病患者2期临床研究中初步显示出显著的降低患者糖化血红蛋白、空腹血糖、餐后2小时血糖、体重、收缩压/舒张压等指标；大多数不良事件严重程度为轻至中度，且无需干预即可自行缓解，未观察到低血糖或非预期的不良事件。总体风险获益评估良好。本研究结果表明BGM0504注射液不仅初步疗效显著且耐受性良好，使其有望成为2型糖尿病治疗进一步开发的强有力候选药物。在后续3期临床研究中通过优化剂量滴定周期有望进一步提升其安全性和耐受性。”博瑞医药首席执行官袁建栋博士表示“这些II期数据凸显了BGM0504作为2型糖尿病和肥胖症治疗药物的国际第一梯队潜力，包括其可能优于司美格鲁肽的疗效及良好的安全性表现。同时，BGM1812的临床前数据进一步验证了其作为新型Amylin的开发价值，彰显了我们产品管线中的更多潜力。依托我们在多肽领域的深厚积累和高效药物研发传统，博瑞医药致力于加速创新疗法开发，以满足代谢疾病等领域未被满足的临床需求。”BGM0504治疗2型糖尿病II期研究BGM0504注射液已完成的II期临床试验（CTR202232464）是一项在中国2型糖尿病患者中进行的一项多中心、随机、安慰剂双盲及阳性药开放平行对照的临床研究，阳性对照药为司美格鲁肽注射液 1.0 mg。本项研究共纳入67例，随机后实际给药64例18-65岁2型糖尿病参与者。目标剂量稳定给药12周，主要终点指标结果显示，BGM0504三个剂量组HbA1c降幅均显著优于安慰剂组，且初步优于司美格鲁肽组：5mg组-1.72%、10mg组-1.94%、15mg组-2.48%，司美格鲁肽组为-1.43%，安慰剂组为-0.28%。次要终点指标如PPG-2h、FPG、体重、HbA1c达标比例等均呈现类似趋势，HOMA2-B/IR、血脂、血压等指标亦呈现出不同改善趋势，尤其在血压改善方面表现出良好地降压效果。整体显示出，BGM0504注射液在降糖和其他相关复合获益方面的综合潜质。治疗期间不良事件多为1-2级，最常见胃肠道反应为本类产品常见的一过性腹泻、恶心和腹胀等，未发生任何低血糖或其他非预期的不良反应。BGM0504治疗肥胖症II期研究BGM0504注射液已完成的II期临床试验（CTR20233198）是一项在非2型糖尿病的超重或肥胖受试者中进行的一项多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照的临床研究。结果显示，主要终点指标目标剂量给药24周各剂量组体重相对安慰剂组显著降低，经安慰剂调整后的LSM分别为5 mg 组: −10.77% (95% CI: −12.93 to −8.61)、−10.2 kg (−12.3 to −8.2)，10 mg 组: −16.21% (95% CI: −19.20 to −13.23)、−15.5 kg (−18.3 to −12.6)，15 mg 组: −19.78% (95% CI: −23.02 to −16.54)、−20.1 kg (−23.4 to −16.8)。并且，各剂量组患者腰围经安慰剂调整后的LSM分别减少8.0-12.98 cm（p<0.001）。此外，相关脂代谢/心血管等指标也有不同程度的综合获益，其中收缩压降低11.60-13.03 mmHg，舒张压降低5.98-7.50 mmHg（p<0.05）。次要终点进一步支持BGM0504的疗效，各剂量组整体耐受性良好，所发生的不良事件绝大多数为 1~2 级，且大多未经干预即可恢复的一过性不良事件，所发生的不良反应多见于胃肠道系统方面（GI），严重程度主要为 1 级，发生时间集中在剂量滴定阶段及目标剂量给药前4周，继续给药后可逐渐耐受。整个试验过程中未发生任何低血糖事件和其他非预期不良反应。BGM1812临床前研究临床前研究表明，BGM1812在胰淀素受体和降钙素受体上的激动剂活性（EC50）分别较petrelintide（Zealand Pharma在研药物）提高1.8倍和2.2倍。在饮食诱导的肥胖（DIO）大鼠模型中，该药物在0.012-0.12 mg/kg剂量范围内呈现剂量依赖性体重减轻效应；在0.04 mg/kg剂量下，不仅减重效果超越petrelintide，还更有利于脂肪与瘦体重比例的进一步改善。值得关注的是，在DIO模型中，BGM1812与BGM0504的联合用药方案初步展现出优于司美格鲁肽+Cagrilintide或Amycretin组合的减重持续性和疗效强度。关于BGM0504BGM0504 注射液是公司自主研发的GLP-1/GIP受体双重激动剂，可激动GIP和GLP-1下游通路，产生控制血糖、减重和治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）等生物学效应，展现多种代谢疾病治疗潜力。该药物目前在中国开展针对体重管理和2型糖尿病的III期临床试验，并在美国完成US bridging 临床研究。迄今已有超1000例患者接受治疗，显示出卓越疗效和良好安全性。关于BGM1812BGM1812是一款基于AI/ML优化设计的新型Amylin，具有强效和超长效作用特点，未来有望开发为每周一次口服制剂。关于博瑞医药  博瑞医药是一家参与国际竞争的创新型制药企业，是具备全产业链产品和核心药物研发技术平台的上市公司。自设立以来，博瑞医药致力于高技术壁垒的医药中间体、原料药及制剂产品的研发、生产和销售。截至目前，博瑞医药的中间体及原料药产品主要覆盖抗肿瘤、抗病毒、抗真菌、免疫抑制等治疗领域。随着公司原料药与制剂一体化战略的推进，先后已取得恩替卡韦片、注射用艾司奥美拉唑钠、注射用醋酸卡泊芬净、磺达肝癸钠注射液、奥拉西坦注射液、注射用米卡芬净钠、磷酸奥司他韦胶囊、阿加曲班注射液、磷酸奥司他韦干混悬剂、注射用伏立康唑、甲磺酸艾立布林注射液、卡前列素氨丁三醇注射液、地诺孕素片等药品批件 ，逐步建立起了具有全球竞争优势的产品线。前瞻性声明*本新闻稿仅为展示公司业务最新进展，不代表对于治疗方法和药品的推荐，相关药品的使用请咨询专业医师。不应赖以作为预测、研究、宣传材料或投资建议。本新闻非产品功效宣传，仅是对既定事实的陈述及科普说明。新闻信息中可能会包含某些前瞻性表述，这些表述本质上具有相当风险和不确定性。在使用“预期”、“相信”、“预测”、“期望”、“打算”及其他类似词语进行表述时，凡与本公司有关的，均属于前瞻性表述。本公司并无义务不断更新这些预测性陈述。这些前瞻性表述是基于本公司管理层在做出表述时对未来事务的现有看法、假设、期望、估计、预测和理解。这些表述并非对未来发展的保证，会受到风险、不确性及其他因素的影响，有些是超出本公司的控制范围，难以预计。因此，受我们的业务、竞争环境、政治、经济、法律和社会情况的未来变化及发展的影响，实际结果可能会与前瞻性表述所含资料有较大差别。本公司、本公司董事及雇员代理概不承担 (a) 更正或更新本网站所载前瞻性表述的任何义务；及(b) 因任何数据、信息、资料等内容的原创性、真实性、准确性、时效性和完整性而导致的任何责任。