New York Genome Center

分析师：赵海春（SAC:S1130514100001） 要点速读 产业前沿 前沿动向：CRISPR-GPT，当AI遇到基因剪刀，神功顿悟 监管动态：美国第二轮“国谈”，15款处方药降价38%-85% 产业链：关税威压，全球大药企承诺未来5年在美投建3700亿美元 资本风向 核酸惊艳：REDEMPLO获批，CNS领域突破，Arrowhead如箭在弦 格局重塑：AI生物技术公司，近5年估值为同行2倍 专利悬崖：千亿美元重磅药跳崖在即，肿瘤、代谢、CNS交易频发 本周观点 科技交叉，催化创新飙速；专利悬崖密集，推升BD持续 产业链数据更新 甘李、引正等降脂减重交易持续；诺华BTK新药CSU中国获批 正文 一、产业前沿 前沿动向 CRISPR-GPT，当AI遇到基因剪刀，神功顿悟 根据2025年11月《药物发现新闻》报道，一位在基因编辑方面经验非常有限的清华大学本科生在访问斯坦福大学时，借助一种名为Crispr-GPT（成簇规律间隔短回文重复序列-生成式预训练变换器）的新型AI工具，首次尝试就成功关闭了肺癌细胞中的目标基因。而这对于新手研究人员来说，是一个难以企及的实验里程碑。CRISPR-GPT代表了人工智能与基因编辑交叉领域的一个新兴趋势。我们相信，跨界科技的交叉应用，将会使得生物医药的创新以超越历史的速度推进。 CRISPR，于2012年首次引起广泛关注，当时研究人员证明Cas9酶可用于对DNA进行靶向切割。该系统能够实现精准的基因组编辑。它借鉴了细菌的免疫机制，利用 CRISPR 序列和 Cas 酶识别并摧毁入侵的病毒 DNA。在实验室中，这种分子工具就像一把剪刀，在特定位置切割 DNA，使研究人员能够删除或插入他们选择的遗传物质。 CRISPR技术已在基础研究和临床转化中得到应用，可用于通过全基因组编辑纠正单核苷酸突变，例如镰状细胞贫血症；甚至可以用于构建更有效的嵌合抗原受体（CAR）T细胞免疫疗法。 但CRISPR技术本身也存在一系列问题。CRISPR所使用的Cas酶以及靶细胞固有的基因修复机制都可能具有不可预测性，导致基因编辑在某些细胞中有效，而在另一些细胞中则无效。此外，基因编辑还可能引入错误和脱靶效应。 基于以上局限性，斯坦福大学基因编辑研究员Le Cong带领一个研究团队设计了CRISPR-GPT。Cong将一个基于十多年来发表的论文和论坛数据训练的大型语言模型与现有的基因编辑生物信息学工具相结合，为CRISPR实验创建了一种“虚拟实验室伙伴”。 1 CRISPR-GPT可以生成用于特定编辑的引导 RNA，规划和优化实验方案，分析结果，并帮助解决诸如细胞培养失败或 CRISPR 蛋白递送错误等问题。与 ChatGPT 一样，它也配备了记忆系统，可以存储正在进行的实验信息，从而确保跨会话的连续性。 2 此外，Profluent公司针对天然CRISPR系统是为细菌而非人类细胞进化而来，对此问题提出的解决方案称为OpenCRISPR-1。该人工智能基于从微生物基因组中挖掘的大规模 CRISPR-Cas 及相关蛋白数据集进行训练。在公司检测中，Profluent 报告称在人类细胞系实验中，与传统 CRISPR 酶相比，脱靶编辑减少了95%。 3 目前，虽然业内对AI辅助CRISPR基因编辑等怀疑与支持态度不一，但CRISPR-GPT这样的AI工具的作用正在迅速扩展。例如，纽约基因组中心和纽约大学的基因组工程师内维尔·桑贾纳（Neville Sanjana）就利用人工智能预测了CRISPR系统中的脱靶活性。此项研究成果与2023年7月发表于Nature杂志的生物工程期刊上。 4 下图为2025年7月Nature杂志的实验与分子医学期刊所发表的利用AI提效的基因编辑工具的示意图。该图展示了基于CRISPR的基因组编辑工具包括CRISPR核酸酶、碱基编辑器和先导编辑器。Cas核酸酶由Cas9蛋白和单向导RNA （sgRNA）组成，可诱导双链断裂（DSB）。CRISPR核酸酶可用于插入、缺失和点突变，以及染色体易位。碱基编辑器由催化活性受损的 Cas9、sgRNA 和脱氨酶组成。碱基编辑器主要介导C到T或A到G的碱基转换，而不会产生DSB。先导编辑器由Cas9切口酶、工程化的逆转录酶和pegRNA 组成，其中pegRNA 包含PBS和编码所需编辑序列的逆转录（RT）模板。先导编辑器能够进行小片段的插入和缺失，并可促进所有类型的点突变。每种工具的编辑效率都可以通过人工智能驱动的方法得到提高。 监管动态 美国第二轮“国谈”，15款处方药降价38%-85% 根据权威生物技术网站Fierce Pharma在2025年11月26日的报道，美国公布了第二轮处方药降价方案，该方案由联邦医疗保险和医疗补助服务中心 （CMS） 根据《通货膨胀削减法案》（IRA） 协商达成。 在2027年即将降价的15种药物中，诺和诺德公司的司美格鲁肽产品、Ozempic 和 Wegovy 位列其中。根据CMS的文件，Ozempic的协商价格为每月274美元，而目前的标价为959美元。同时，Wegovy高剂量药物的新价格将为每月385美元。这些调整后的价格是联邦医疗保险（Medicare）将向药品生产商支付的药品费用。 据美国医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）称，清单上的药品价格已下调38%至85%。该机构表示，这些折扣将使联邦医疗保险（Medicare）在15种药品上的支出减少44%，每年可为纳税人节省约120亿美元。 明年将选出另外 15 种药品进行降价，降价措施将于 2028 年生效。之后还将选出 20 种药品进行降价，降价措施将于 2029 年生效。 此次降价的名单中，还有诸多跨国药企的产品。其中，艾伯维有两款：抗精神病药物Vraylar的标价从每月1376美元降至770美元，而治疗肠易激综合征的药物Lynzess的标价则从每月539美元调整至136美元。百时美施贵宝用于治疗多发性骨髓瘤的药物Pomalyst，每月费用将从21,744美元降至8,650美元。辉瑞的乳腺癌药物Ibrance的价格将从每月15,741美元降至7,871美元。 产业链 关税施压，全球大药企承诺未来5年在美投建3700亿美元 根据Fierce Pharma 2025年12月2日报道，加州建筑承包商和施工管理公司DPR Construction最新发布的第四季度市场趋势报告指出，到2025年，主要制药商已宣布未来五年将在美国投资超过3700亿美元用于相关项目。DPR 的统计数据是基于生物制药公司的公告，而这些公告大多被视为对特朗普政府关税政策的回应。 虽然DPR主要将这些投资归类为生产制造，但许多承诺的支出涵盖的范围远不止生产本身。报告指出：尽管成本上升、进度紧迫、市场状况难以预测，美国生物制药公司仍在继续对生产进行大量投资。 2025年9月下旬，美国总统通过社交媒体宣布 ，从10月1日起，美国将对任何进入该国的“品牌或专利”药品征收100%的关税，除非该药品的制造商正在积极建设本地生产工厂。 除了这些药品定价谈判（这些谈判已为多家制药商争取到暂时免受美国对其药品进口征收关税的优惠）之外，特朗普政府还签署了针对特定国家和地区的贸易协议，对日本、瑞士、欧盟和英国等地的药品关税进行限制或取消。 1 据DPR报告显示，在引领美国投资热潮的公司中，强生公司以550亿美元的投资承诺位居榜首。罗氏、阿斯利康、百时美施贵宝、吉利德科学、武田制药、礼来、诺华和赛诺菲紧随其后，投资承诺金额从最高的500亿美元到最低的200亿美元不等。这些承诺的投资通常用于研发、并购与合作以及生产扩张。 2 同时，许多规模较小的制药企业、生物类似药专家和制造商今年也采取措施加强其在美国的生产基础设施。最近，Moderna公司表示将投资1.4亿美元在美国建立端到端的mRNA生产体系。2025年11月，Regeneron公司宣布将投资70亿美元中的20亿美元，用于在纽约州萨拉托加泉市将一座旧杂志厂改建为药品生产厂。 二、资本风向 核酸惊艳  REDEMPLO获批，CNS领域突破，Arrowhead如箭在弦 上周，我们跟踪的全球1133只医药医疗股中，涨幅Top 30的个股中，市值增长第一的是小核酸领域领军公司Arrowhead制药，一周市值上涨16.6亿美元。2025年11月18日，公司的第一款小核酸产品Plozasiran（商品名，REDEMPLO）获FDA（美国食药监局）批准上市，这标志着公司步入商业化兑现的历史新阶段。11月25日，公司公布了2025 财年的财务业绩及各在研管线的临床进展。 商业化兑现：Plozasiran是一种首创的RNA干扰（RNAi）疗法，旨在减少载脂蛋白C-III （ApoC-III）的生成。ApoC-III是富含甘油三酯的脂蛋白（TRL）的组成成分，也是甘油三酯代谢的关键调节因子。ApoC-III通过抑制脂蛋白脂肪酶对 TRL的分解以及肝脏受体对 TRL残渣的摄取，从而升高血液中的甘油三酯水平。Plozasiran的治疗目标是降低apoC-III的水平，从而降低甘油三酯，使血脂恢复到更正常的水平。 数据惊艳：FDA的批准基于PALISADE III期临床研究的数据。PALISADE是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，受试者为临床诊断或基因确诊的家族性乳糜泻（FCS）成人患者。PALISADE研究达到了其主要终点和所有多重性控制的关键次要终点，包括显著降低甘油三酯和APOC3水平。在PALISADE研究中，25 mg REDEMPLO可显著且持久地降低甘油三酯水平，与安慰剂组相比，甘油三酯中位值较基线下降了80%，而安慰剂组仅为17%。此外，与安慰剂组相比，25 mg REDEMPLO组的急性胰腺炎发生率也更低。 慢病扩展：该疗法除了以商品名REDEMPLO已获得FDA批准，作为饮食辅助疗法，用于降低家族性乳糜微粒血症成人患者的甘油三酯水平外，Plozasiran也已提交给其他全球监管机构进行审查和上市许可申请。此外，Plozasiran还在SHASTA-3、SHASTA-4和SHASTA-5三项针对重度高甘油三酯血症患者的3期临床试验以及MUIR三项针对混合型高脂血症患者的3期临床试验中进行研究。 2025年12月2日，Arrowhead官网宣布，FDA已授予Plozasiran突破性疗法认定，该药物可作为饮食疗法的辅助手段，用于降低重度高甘油三酯血症 (SHTG) 成人患者（甘油三酯水平≥500 mg/dL）的甘油三酯 (TG) 水平。目前，全球数百万 SHTG 患者的治疗选择有限且不足。突破性疗法认定是一个旨在加快药物开发和审查的过程，这些药物旨在治疗严重的疾病，并且初步临床证据表明，该药物在具有临床意义的终点方面可能比现有疗法有显著的改善。Arrowhead 计划于 2026 年年中完成 plozasiran 的 SHASTA-3、SHASTA-4 和 MUIR-3 三期临床研究，并打算在 2026 年底前向 FDA 提交补充新药申请 (sNDA)。Arrowhead 还计划在此之后寻求其他全球监管机构的批准。 CNS(中枢神经系统)突破：在2025年11月18日2025财年业绩发布会上，公司宣布4季度其进一步拓展了中枢神经系统（CNS）的临床研发管线。公司已提交临床试验申请（CTA），启动ARO-MAPT的I/II期临床试验，该药物有望用于治疗包括阿尔茨海默病在内的tau蛋白病。 1 ARO-MAPT是Arrowhead公司首个采用全新专有递送系统的疗法。在临床前研究中，该系统已成功实现血脑屏障穿透，并在皮下注射后，在中枢神经系统（包括深部脑区）内深度敲低靶基因。 2 在猴子身上进行的皮下注射ARO-MAPT的非临床评估显示，采用临床转化剂量后，组织水平MAPT mRNA（tau蛋白编码基因信使核糖核酸）的敲低率超过75%。重要的是，猴子组织水平的敲低已转化为脑脊液tau蛋白的减少，且疗效持续时间支持每月或每季度皮下注射给药方案。 格局重塑 AI生物技术公司，近5年估值为同行2倍 根据权威生物技术网站Fierce Biotech 2025年11月26日报道，人工智能正在生物制药领域蓬勃发展，旨在解决该行业面临的最大挑战：重大失败风险、高成本和漫长的研发周期。并且，这种做法已经获得了回报。据新兴科技研究机构PitchBook的报告显示，从一开始就采用人工智能技术的生物科技公司，其估值溢价接近100%，几乎是未采用人工智能技术的同行的两倍。 2024 年，人工智能原生生物技术公司筹集的资金估值中位数为 7800 万美元，而整个生物制药行业的估值中位数为 4000 万美元。 从生物制药风险投资交易额的中位数来看，过去五年中，人工智能原生生物技术公司的平均交易额为 2180 万美元，而所有生物制药风险投资交易额的中位数为 1370 万美元。 仅在过去12个月里，风险投资机构就投入了32亿美元，用于135项人工智能驱动的药物研发交易。其中超过一半（62.5%）的交易与人工智能赋能的制药工具和服务相关。这些初创公司之所以吸引人，是因为它们有望更快地实现盈利，并且其商业模式不像传统公司那样依赖大量资产。 截至2025年前三个季度，人工智能药物研发领域的风险投资总额达27亿美元。新兴的AI原生药物开发商利用突破性模型和计算工具驱动药物发现和开发，吸引了大部分资金，并迅速成为生物制药领域资金最雄厚的初创公司之一。Xaira Therapeutics、Isomorphic Labs等均在前两轮机构融资后跻身独角兽行列。此外，更多轻资产的AI工具和服务提供商也在迅速涌现，Lila Sciences、BenchSci和Profluent等初创公司正在开创AI赋能的药物发现平台。 专利悬崖 千亿美元重磅药跳崖在即，肿瘤、代谢、CNS交易频发 根据硅谷公司Intuitionlabs 2025年12月3日最新更新，2026年将迎来一波大规模的药品专利到期潮，届时众多重磅药物——涵盖糖尿病、免疫学、心血管疾病、肿瘤学及其他治疗领域——将面临失去市场独占权的风险。根据生物技术专业网站GEN 2025年11月报道，价值超过十亿美元的“重磅炸弹”药物的关键专利即将到期，这些药物从2025年到 2030 年每年产生的销售额约为 2300 亿美元。 其中，默克公司的糖尿病药物捷诺维（Januvia）和捷诺达（Janumet）、辉瑞公司的免疫学药物托法替尼（Xeljanz）、诺和诺德公司的GLP-1受体激动剂Ozempic以及葛兰素史克公司的常用非甾体抗炎药扶他林等都将是典型的例子。到2030年，数十种专利到期药物的年销售额将达到约2000亿至2360亿美元，并可能面临仿制药或生物类似药的竞争。 许多公司已经开始为应对“专利悬崖”做准备，他们通过整合产品线、加速研发和进行收购来应对。例如，强生（146亿美元收购 Intra-Cellular）、默克（以100亿美元收购 Verona Pharma）和赛诺菲（以95亿美元收购 Blueprint Medicines）等，最近数十亿美元的并购交易，其明确动机就是出于对即将到来的专利到期的担忧。 肿瘤学和罕见病：多种癌症药物的专利将于2026年到期。用于治疗黑色素瘤的Zelboraf（维莫非尼）的专利将于2026年中期到期。用于治疗肺癌的Gilotrif （阿法替尼）的专利将于2026年7月到期。用于治疗白血病的Sprycel（达沙替尼）的美国专利将于2026年9月到期。这些小分子靶向疗法在国际市场上销售额可观；仿制药已在一些市场（尤其是印度和亚洲部分地区）上市，并将很快进入美国市场。在罕见病领域，专利到期的药物包括类似Trikafta的疗法：例如，Vertex公司较早研发的一种联合疗法（lumacaftor/ivacaftor，Orkambi）的专利将于2026年底到期，届时将出现用于治疗囊性纤维化的仿制药（尽管许多患者已经转而使用Vertex公司的新型药物）。 心血管和血栓形成药物：抗凝血药物市场竞争激烈。百时美施贵宝/辉瑞的艾乐妥（阿哌沙班）的原始专利已延期至2026年11月21日，这意味着仿制药可能很快就会上市。（事实上，一些药店已经开始准备仿制阿哌沙班产品，等待FDA批准。）安进的可乐诺（伊伐布雷定）将于2026年失去美国专利，这将使庞大的心力衰竭市场面临竞争。相比之下，勃林格殷格翰的普拉达沙（达比加群酯）的专利将于2026年3月7日到期，仿制药已在酝酿之中。欧洲已经转向替代疗法；在美国，普拉达沙的市场份额很小。 糖尿病与代谢药物：糖尿病产品在2026年即将失去专利保护的药物名单中占据主导地位。 1 默克公司的捷诺维（西格列汀）和捷诺达（西格列汀+二甲双胍）是销量最高的即将失去专利保护的药物之一。2023年，这两款药物在美国的合计销售额超过36亿美元。如前所述，专利诉讼和和解将使仿制药在2026年春季上市。由于西格列汀/二甲双胍的仿制药可以大幅折扣销售，默克公司到2026年底将损失大部分专利收入。 2 诺和诺德的GLP-1受体激动剂属于另一类。百泌达（艾塞那肽）的专利将于2026年4月到期；预计仿制药将于2026年底上市。奥泽普（索玛鲁肽注射液）的情况更为重要：其一项关键专利将于2026年3月到期。然而，诺和诺德拥有涵盖给药装置和制剂的后续专利，有效期至2031年，此外，该公司还拥有该分子实体12年的生物制剂独占权。因此，尽管奥泽普的专利到期日为2026年，但预计其美国仿制药（或生物类似药）要到2032年才会上市。 神经病学和精神病学：多种中枢神经系统药物的专利将于2026年到期。扶他林（双氯芬酸）常用于治疗偏头痛或关节疼痛；其美国专利将于2026年6月16日到期，但低剂量和非处方药形式的影响较小。在精神科药物方面，瑞舒达（布瑞哌唑）的专利将于2026年4月到期，特林特利克斯（伏硫西汀）的专利也将于2026年6月到期。用于治疗精神分裂症的沙菲瑞斯（阿塞那平）的专利保护期将于2026年10月结束。虽然这些药物不像几十年前的抗抑郁药那样畅销，但它们代表着小众市场，仿制药将会蚕食品牌药的利润。例如，拉图达（鲁拉西酮）——一种类似的非典型抗精神病药物——的专利保护期于2023年结束，仿制药迅速占据了几乎所有的市场份额。 三、本周观点 产业观点 科技交叉，催化创新飙速；专利悬崖密集，推升BD持续 综上全球产业动态与资本市场表现，我们认为，未来5-10年，全球生物医药将由于AI等科技的进步、在此基础上生物数据的爆发增长以及交叉学科的研究与药物转化飞速进步而创新涌现。从适应症的角度，继肿瘤领域之后，心脑血管以及代谢类慢病和CNS中枢神经系统疾病，是药企与资本值得参与的即将迎来收获的领域。细胞基因疗法、AI制药以及小核酸领域，可能是明年新热点之地。 四、产业链数据更新 BD与新药获批 甘李、引正等降脂减重交易持续；诺华BTK新药CSU中国获批 2025/10/01-2025/11/28，共计12款新药获CDE批准上市，其中5款为国产药物，7款进口药物；共14款创新药申报NDA，其中9款为国产药物，5款为进口药物。 根据Insight数据库统计，上周发生的BD（Business Development）授权交易中，引正基因与甘李药业分别于2025年11月24和25日对外授权了一款Lp（a）抑制剂和Glp-1激动剂。 2025年11月25日，诺华宣布其BTK（酪氨酸激酶）抑制剂瑞米布替尼片（Remibrutinib，商品名Rhapsido）在中国获批上市，适用于 H1 抗组胺药治疗后仍有症状的成人慢性自发性荨麻疹（CSU）患者。 Rhapsido为口服片剂，每日服用两次，无需注射或实验室监测。它是首个获得FDA批准用于治疗CSU的布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）。Rhapsido通过靶向BTK抑制组胺和其他促炎介质的释放，为CSU的治疗提供了一种独特的方法。 风险提示：汇兑风险；国内外政策风险；投融资周期波动风险；并购整合不及预期的风险。 国金产业研究中心 为企业客户提供全方位的“产业+金融”研究服务

New bioRxiv paper showcases: Tumor-informed ctDNA detection down to one-in-ten million (10-7), which extends well beyond the limits of currently available clinical minimal residual disease (MRD) assays Superior double-stranded DNA (dsDNA) recovery rates versus other technologies, reducing sequencing requirements by 10- to 100-fold to achieve ultrasensitive detection levels and enabling a cost-effective whole-genome approach High efficiency and simple WGS workflow, yielding greater than 20x coverage per ng of cfDNA, reducing the amount of input material required for MRD and other liquid biopsy applications New highly sensitive approach to tumor-informed MRD as well as tumor-naive MRD and monitoring settings, where matched tumor tissue is not available FREMONT, Calif., Aug. 14, 2025 /PRNewswire/ -- Ultima Genomics, a developer and manufacturer of an innovative ultra-high throughput sequencing architecture, announced a new publication, made available today in bioRxiv, showing the ultra-sensitive single-nucleotide variant (SNV) detection capabilities of its ppmSeq™ technology, with error rates down to 8 x 10-8. Led by researchers from the Landau Lab at Weill Cornell Medicine and the New York Genome Center, this pre-print also demonstrates ctDNA detection limits for ppmSeq which significantly extends beyond the limits of currently available MRD assays, while utilizing a simple whole genome sequencing workflow that requires 10- to 100-fold less sequencing coverage versus other error correction techniques. These researchers conclude that these key features make ppmSeq well suited for clinical applications where high accuracy is required for mutation identification, such as tumor informed and tumor agnostic MRD detection. Continue Reading "With its unique combination of low-cost and high accuracy, ppmSeq marks a real breakthrough in sequencing technology," said Dan A. Landau, MD, PhD, a core member at the New York Genome Center, and Professor of Medicine & Professor of Physiology and Biophysics at Weill Cornell Medicine. "It opens new horizons in studying the somatic genome as a novel frontier in human genetics, and holds enormous promise for clinical applications, including sensitive detection of cancer residual disease." "With its unique combination of low-cost and high accuracy, ppmSeq marks a real breakthrough in sequencing technology" Post this While high-throughput sequencing has seen rapid adoption for genome-wide variant identification, distinguishing true biological variation in the form of SNVs from sequencing errors remains a key challenge. Traditional sequencing approaches are too error-prone for detection of low variant allele frequency variants and are blind to errors resulting from DNA degradation or damage during sample preparation. These challenges limit the ability of traditional NGS technologies to detect and identify rare variants, a feature which is important in emerging applications like MRD and somatic mosaicism. To increase the ability to detect rare variants, current NGS approaches often rely on error-correction techniques, such as duplex sequencing, which involves sequencing both strands of a DNA molecule to filter out errors identified by discordant strands caused by single-stranded damage. While this reduces SNV error rates for dual-stranded reads, singleton reads must be discarded for these methods. As such, these methods require massive over sequencing to reliably capture sufficient duplex molecules, making whole-genome duplex sequencing prohibitively expensive. In a Nature Methods paper published in 2025, researchers in the Landau Lab demonstrated the advantages identifying SNVs with Ultima's flow-based sequencing by synthesis technology versus conventional SBS chemistry. Researchers identified that the ultra-low error profiles of Ultima's flow-based sequencing chemistry presented a foundation on which to build error correction techniques using duplex sequencing that could potentially enable ultra-low ctDNA detection levels, meaningful for applications that require rare mutation detection like MRD. In this new bioRxiv paper, researchers from the same group utilized ppmSeq, a technology developed by Ultima and native to the Ultima platform, to further improve upon the previously published low SNV detection limits. Building on Ultima's ultra-low error, flow-based sequencing, ppmSeq encodes both strands of DNA molecules in a single sequencing read to enable up to part-per-ten million (10-7) accuracy (SNVQ70) for SNV calling. This exceptional accuracy provides extreme assay sensitivity for low frequency alleles while also requiring 10- to 100-fold less sequencing depth than other error correction techniques. Study showcases ppmSeq as a highly accurate, low-cost, high throughput method for dsDNA sequencing built on a simple WGS workflow with potential for robust clinical applications Researchers from the Landau Lab at Weill Cornell Medicine and the New York Genome Center benchmarked ppmSeq assay performance and sensitivity against other technologies. Key findings demonstrate ppmSeq has: Ultrasensitive SNV detection capabilities. ppmSeq demonstrated ultrasensitive SNV detection with error rates down to 0.8 x 10-7 (0.8 parts-per-ten million) for gDNA and cell-free DNA. Superior dsDNA recovery rates and lower sequencing requirements. ppmSeq demonstrated superior double-stranded DNA (dsDNA) recovery rates, reducing sequencing requirements by 10- to 100-fold and enabling a cost-effective whole genome approach. Ability to sequence low-input samples. The ppmSeq workflow was shown to be highly efficient, yielding greater than 20x coverage per ng of cfDNA and reducing the amount of input material required. Researchers also tested the capabilities of ppmSeq in clinical applications by assessing circulating tumor DNA (ctDNA) detection for disease monitoring in cancer patients. Key findings include: Tumor-informed ctDNA detection down to one-in-ten million. ppmSeq enabled tumor-informed ctDNA detection of 10-5 across multiple cancers, and up to 10-7 in cancers with high mutation burden at 30x sequencing depth , which extends below the limits of current MRD assays. ctDNA detection capabilities in tumor-naive disease monitoring. ppmSeq identified disease-specific signal in plasma cell-free DNA without the need for a matched tumor. Together, these researchers conclude that ppmSeq is a highly accurate and cost-effective option for emerging clinical applications including tumor-informed MRD, tumor-naïve MRD and an opportunity to explore new whole-genome applications in cancer genomics, including somatic mosaicism. "As a highly accurate, highly scalable WGS approach, ppmSeq can be a key building block for the next generation of tumor-informed and tumor-naive cancer monitoring applications" said Adam Widman, MD, a researcher and medical oncologist at Memorial Sloan Kettering Cancer Center and a co-author on the study. "ppmSeq is a major step forward in high-accuracy sequencing," said Charles Swanton, Deputy Clinical Director at The Francis Crick Institute. "Its low error rate and high throughput could enable powerful new applications in liquid biopsy and beyond. This study showcases how ultra-low error, high-throughput sequencing with ppmSeq could transform applications in the field of MRD requiring very high accuracy — from bench to bedside." Ultima's ppmSeq technology enables high-quality data and its published specifications provide part-per-million accuracy, or SNVQ60, for calling single nucleotide variants (SNVs). ppmSeq, designed for the UG 100 sequencing platform, is also compatible with the UG 100 Solaris Free workflow. Launched at AGBT 2025, the UG 100 Solaris workflows enabled an over 50% increase versus prior specifications in output to 10 to 12 billion reads per wafer and pricing reduced by 20% to $0.24 per million reads, enabling the $80 genome. "Ultima's unique sequencing architecture was designed to specifically meet the needs of cost-effective, large-scale applications. It especially excels in applications like liquid biopsy that require extreme accuracy, and we are excited to see further validation of ppmSeq within the academic community," said Gilad Almogy, CEO and Founder of Ultima Genomics. "We believe that sensitivity, ease of workflow and low cost of ppmSeq will be transformational for applications requiring earlier detection such as MRD." The full study, "Paired plus-minus sequencing is an ultra-high throughput and accurate method for dual strand sequencing of DNA molecules" is now available in bioRxiv. About Ultima Genomics Ultima Genomics is unleashing the power of genomics at scale. The Company's mission is to continuously drive the scale of genomic information to enable unprecedented advances in biology and improvements in human health. With humanity on the cusp of a biological revolution, there is a virtually endless need for more genomic information to address biology's complexity and dynamic change—and a further need to challenge conventional next-generation sequencing technologies. Ultima's revolutionary new sequencing architecture drives down the costs of sequencing to help overcome the tradeoffs that scientists and clinicians are forced to make between the breadth, depth and frequency with which they use genomic information. The new sequencing architecture was designed to scale far beyond conventional sequencing technologies, lower the cost of genomic information and catalyze the next phase of genomics in the 21st century. To learn more, visit Media Contact Vikki Herrera for Ultima Genomics 408-206-7009 [email protected] SOURCE Ultima Genomics WANT YOUR COMPANY'S NEWS FEATURED ON PRNEWSWIRE.COM? 440k+ Newsrooms & Influencers 9k+ Digital Media Outlets 270k+ Journalists Opted In GET STARTED

2024年11月份即将结束，11月份Cell期刊又有哪些亮点研究值得学习呢？小编对此进行了整理，与各位分享。 1.Cell：新研究发现一些snoRNA可促进蛋白分泌 doi:10.1016/j.cell.2024.10.046 DNA 和 RNA 的动态可逆修饰调节着基因的表达和转录方式，从而影响着细胞过程、疾病发展和整体机体健康。小核糖体 RNA（snoRNA）是一类常见但被忽视的引导性 RNA 分子，它们引导对细胞核糖体 RNA（rRNA）靶标进行化学修饰，就像引导员带观众到剧院的座位一样。 如今，在一项新的研究中，来自芝加哥大学的研究人员开发出一种新方法，用于识别 snoRNA 的新型细胞 RNA 靶标。他们在人体细胞和小鼠脑组织中发现了数千种以前未知的 snoRNA 靶标，其中许多靶标除了引导 rRNA 修饰外，还具有其他功能。相关研究结果于2024年11月22日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“snoRNA-facilitated protein secretion revealed by transcriptome-wide snoRNA target identification”。 论文共同通讯作者、芝加哥大学生物化学与分子生物学教授Chuan He博士说，“一旦你看到这些 snoRNA有这么多靶点，你就会意识到还有很多东西需要了解。我们已看到它们在蛋白分泌中发挥作用，这对生理学有重大影响，而且这也为研究数百种其他snoRNA指明了道路。” 在这项新的研究中，He与论文共同通讯作者、芝加哥大学生物化学与分子生物学教授Tao Pan博士合作，测试了一种名为“snoKARR-seq”的新工具，它能将snoRNA与其靶标结合RNA连接起来。 Pan说，“He实验室开发了这项杀手级技术，可以在转录组水平准确地观察每种snoRNA与哪些RNA相互作用。如今有了很大的空间，可以全面了解这1000种[编码snoRNA的]人类基因在做什么。” 这些新发现的大多数 snoRNA靶标与已知的 RNA 修饰位点并不重叠，这表明 snoRNA 在细胞中可能具有更广泛的功能。一个意外的发现是，一种名为SNORA73的snoRNA能与编码分泌蛋白和细胞膜蛋白的mRNA相互作用。 2.Cell：利用靶向RNA的CRISPR/Cas13成功鉴定出对人体细胞至关重要的长链非编码RNA doi:10.1016/j.cell.2024.10.021 基因包含制造蛋白的指令，生物学的中心法则是这些信息从 DNA 流向 RNA，再流向蛋白。但是，人类基因组中只有 2% 真正编码蛋白；其余 98% 的功能在很大程度上仍然未知。人类遗传学面临的一个紧迫问题是了解这些基因组区域的功能。历史上，有些人甚至把这些区域称为“垃圾”。 如今，在一项新的研究中，来自纽约大学和纽约基因组中心的研究人员发现一些非编码 RNA 其实并不是垃圾——它们具有功能性，在人体的细胞中发挥着重要作用，包括在癌症和人类发育过程中。相关研究结果于2024年11月11日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Multiscale organization of neuronal activity unifies scale-dependent theories of brain function”。 利用靶向RNA的Cas13筛选在转录组水平上确定必需的lncRNA 作者利用靶向 RNA 而不是 DNA 的 CRISPR 技术，在整个基因组中进行了搜索，发现了近 800 种对来自不同组织的多种人类细胞的功能非常重要的非编码 RNA。 论文通讯作者、纽约大学生物学副教授Neville Sanjana说，“这项对功能性非编码 RNA 的调查推进了我们对人类基因组的了解，并展示了 CRISPR 筛选的潜力，它可以特异性地靶向 RNA，甚至是那些不编码蛋白的 RNA。” 3.Cell：新研究揭示压力诱导的记忆泛化机制，有望开发出治疗创伤后应激障碍等疾病的新方法 doi:10.1016/j.cell.2024.10.034 在一项新的研究中，来自加拿大多伦多病童医院和卡尔加里大学等研究机构的研究人员发现，压力会改变我们大脑编码和检索厌恶记忆的方式，并发现了一种很有希望的新方法来恢复创伤后应激障碍（PTSD）患者的适当记忆特异性。相关研究结果于2024年11月15日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Stress disrupts engram ensembles in lateral amygdala to generalize threat memory in mice”。 压力诱导的记忆泛化机制 如果你在一次演讲中结结巴巴，你可能会在下一次演讲时感到压力，因为你的大脑会将下一次演讲与那次糟糕的厌恶经历联系起来。这种类型的压力与一段记忆有关。 但是，由暴力或广泛性焦虑症等创伤性事件引起的压力可能会远远超出最初事件的范围，这就是所谓的压力诱发的厌恶记忆泛化（stress-induced aversive memory generalization），在其中，烟花或汽车回火可能会触发看似无关的恐惧记忆，让你的一整天都陷入困境。就PTSD而言，它可能会造成更大的负面影响。 在这项研究中，多伦多病童医院神经科学与心理健康项目高级科学家Sheena Josselyn博士和Paul Frankland博士及其团队确定了压力引起的厌恶记忆泛化背后的生物过程，并强调了一种干预措施，它可能帮助PTSD患者恢复适当的记忆特异性。 4.肠道细菌的“人口普查”，数量变化才是健康的关键？Cell：粪便微生物载量可能是疾病相关微生物物种存在背后的驱动因素 doi:10.1016/j.cell.2024.10.022 在我们的肠道里，住着一群小家伙——肠道细菌。有时候，它们中的某些“坏蛋”会过度生长，导致炎症性肠病或结直肠癌等疾病。然而，最近的一项研究发现，事情可能没有那么简单。来自欧洲分子生物学实验室（European Molecular Biology Laboratory，EMBL）和哥本哈根大学的研究人员利用先进的机器学习算法，揭示了一个令人惊讶的事实：微生物载量（microbial load，即肠道中细菌的数量）的变化，而非疾病本身，可能是这些“坏蛋”细菌存在的主要原因。相关研究结果于2024年11月14日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Fecal microbial load is a major determinant of gut microbiome variation and a confounder for disease associations”。 利用人工智能预测粪便微生物载量 论文的共同通讯作者、欧洲分子生物学实验室的Peer Bork说：“我们非常惊讶地发现，许多以前被认为与疾病相关的微生物物种，实际上可以用微生物载量的变化来更好地解释。这表明这些微生物物种主要与腹泻和便秘等症状有关，而不是直接与疾病本身相关。” 长期以来，微生物载量一直是微生物组研究中的一个重要因素，但由于实验方法的高成本和劳动密集型特点，大规模分析受到了限制。在这项研究中，研究人员利用机器学习方法克服了这一难题。他们根据微生物组的相对组成开发出一种粪便微生物载量预测模型，并将其应用于大规模宏基因组数据集，以探索这种载量在健康和疾病中的变化。 论文的另一位共同通讯作者、欧洲分子生物学实验室的Michael Kuhn说：“测量粪便样本中的微生物载量需要大量努力，我们很高兴能访问两个大型宏基因组数据集，其中的微生物载量已经过实验测量。我们希望通过我们的方法，将这些数据推广到更大的领域，并利用我们提供的工具，预测所有成年人人类肠道微生物组研究中的微生物载量。” 5.Cell：科学家发现能调节机体体重的新型代谢化合物 doi:10.1016/j.cell.2024.10.032 β-羟基丁酸（BHB，β-Hydroxybutyrate）是一种丰富的酮体，迄今为止，所有已知的BHB代谢通路都涉及BHB和初级能量中间体的相互转化。近日，一篇发表在国际杂志Cell上题为“A β-hydroxybutyrate shunt pathway generates anti-obesity ketone metabolites”的研究报告中，来自斯坦福大学医学院等机构的科学家们通过研究发现，机体中所产生的名为BHB-Phe的新型化合物或能通过与大脑中的神经元之间的相互作用来调节食欲和体重。 到目前为止，BHB一直被认为是肝脏中产生的一种能用作燃料的化合物，然而，近些年来科学家们发现，在机体禁食或锻炼后BHB的水平会在体内增加，这或许就激发了科学家们调查其在肥胖和糖尿病中潜在有益应用的兴趣。这项研究中，研究人员通过研究发现，BHB也参与到了其它的代谢通路中，在这种情况下，名为CNDP2的酶类就能将BHB与氨基酸连接起来，此外，最丰富的BHB-氨基酸（BHB-Phe）会影响动物模型机体的体重和代谢。 文章中，研究人员调查分析了BHB-Phe是如何影响小鼠机体的摄食行为和体重的。研究者Xu表示，我们都知道，大脑中的神经元群能调节机体的进食行为，因此我们绘制了整个大脑的图谱来确定哪个区域会被BHB-Phe所激活；我们发现，BHB-Phe能激活下丘脑和脑干中的神经群，从而就会抑制机体的进食并降低体重，相比之下，被遗传修饰后不产生CNDP2且缺失BHB-Phe的小鼠则会吃地更多且发生体重增加。 6.Cell：我国科学家领衔在小鼠中发现某些免疫球蛋白水平随着年龄的增长而升高 doi:10.1016/j.cell.2024.10.019 在一项新的研究中，来自中国科学院等研究机构的研究人员介绍了他们如何分析不同年龄段小鼠多个器官的组织，特别关注衰老敏感的部位，以及他们通过分析了解到的情况。他们发现，随着小鼠年龄的增长，某种类型的免疫球蛋白水平会升高，从而加剧组织衰老。相关研究结果于2024年11月4日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Spatial transcriptomic landscape unveils immunoglobin-associated senescence as a hallmark of aging”。 免疫球蛋白 G (IgG) 是一种重要的抗体，它能帮助人体抵抗感染。在这项新研究中，作者猜测IgG 水平可能会随着人（或小鼠）的衰老而发生变化，并想知道这会产生什么影响。 为了找出答案，他们解剖了不同年龄段的多只小鼠，研究了它们的睾丸、淋巴结、小肠、肝脏、肺部、心脏、脊髓和大脑。更具体地说，他们通过观察衰老敏感的部位来了解这些器官的衰老过程，结果发现免疫球蛋白，尤其是 IgG 的水平，在不断上升 当细胞变老需要替换时，它们会自然停止分裂。先前的研究表明，衰老过程中还会释放出已知会引起炎症的物质。 在研究这些小鼠器官的过程中，作者发现，随着啮齿动物年龄的增长和它们体内 IgG 水平的升高，这些免疫球蛋白开始诱导小胶质细胞和巨噬细胞的衰老前期（pre-senescence）。 7.Cell：首次揭示G-四联体螺旋促进α突触核蛋白聚集机制 doi:10.1016/j.cell.2024.09.037 在一项新的研究中，来自日本熊本大学的一个研究团队发现了导致帕金森病等神经退行性疾病的有害蛋白质聚集物的形成机制。他们首次发现，称为G-四联体螺旋（G-quadruplex, G4）的独特RNA结构在促进α突触核蛋白（一种与神经退行性疾病相关的蛋白）聚集方面发挥着核心作用。他们还证实抑制G4的组装有可能预防α突触核蛋白病（synucleinopathy）的发生。这一发现将G4定位为早期干预这些疾病的一个有希望的靶点。相关研究结果发表在2024年11月27日的Cell期刊上，论文标题为“RNA G-quadruplexes form scaffolds that promote neuropathological α-synuclein aggregation”。 在健康状态下，α突触核蛋白通常调节神经元功能。然而，在神经退行性疾病中，它会聚集在一起，导致细胞损伤和运动症状。作者发现，作为一种在细胞应激时形成的四链RNA结构，G4是促进α突触核蛋白聚集的“支架”。 应激状态下经常出现的钙水平升高会触发G4组装，然后吸引α突触核蛋白，将其转化为有害的、易聚集的状态。 研究团队更进一步，展示了防止这一过程的新方法。他们给表现出类似帕金森病症状的小鼠模型注射了一种能阻止G4形成的化合物——5-氨基乙酰丙酸（5-aminolevulinic acid, 5-ALA）。令人印象深刻的是，5-ALA治疗不仅阻止了α突触核蛋白的聚集，而且还阻止了运动症状的发展，这对于针对早期神经变性的潜在疗法来说是一个充满希望的信号。 8.Cell：新研究揭示大脑形成分形层次结构，使之能够迅速适应变化 doi:10.1016/j.cell.2024.10.004 大脑是一个高效的奇迹，经过数千年进化的磨练，它能够适应瞬息万变的世界并茁壮成长。然而，尽管经过数十年的研究，大脑如何实现这一目标的奥秘仍然令人难以捉摸。 一项新的研究揭示了神经元——负责童年记忆、思想和情感的细胞，如何协调它们的活动。相关研究结果近期发表在Cell期刊上，论文标题为“Multiscale organization of neuronal activity unifies scale-dependent theories of brain function”。 这有点像高绩效企业中的员工。平衡个人技能与团队合作是成功的关键，但如何实现平衡呢？事实证明，大脑的秘密出奇地简单：每个细胞将不超过一半（也不少于 40%）的精力投入到个体任务中。剩下的精力用在哪里？用于可扩展的团队合作。 重点来了：作者在五个物种的大脑中发现了完全相同的组织结构---从果蝇和线虫到斑马鱼、小鼠和猴子。这些物种来自生命之树的不同分支，它们之间相隔的进化时间超过 10 亿年，这表明他们可能发现了优化信息处理的基本原理。这也为当今任何复杂系统提供了有力的借鉴。 9.Cell：新型条形码技术Patho-DBiT有望更精确地诊断癌症 doi:10.1016/j.cell.2024.09.001 在一项新的研究中，来自耶鲁大学的研究人员利用条形码技术开发出一种新型的病理学工具——Patho-DBiT（pathology-compatible deterministic barcoding in tissue，组织中与病理学兼容的确定性条形码），它有潜力用于癌症诊断。相关研究结果于2024年11月14日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Spatially exploring RNA biology in archival formalin-fixed paraffin-embedded tissues”。 论文共同通讯作者、耶鲁大学医学院癌症中心血液病理学主任Mina Xu博士说，“作为一名一直从事癌症诊断的医生，我很惊讶使用这种病理工具能看到更多的东西。我认为这种深入的分子研究将极大地促进我们对肿瘤生物学的理解。我非常期待能提供更精确、更可行的诊断。” Patho-DBiT利用DNA条形码绘制RNA和蛋白的空间关系图，对RNA（某些类型的RNA在癌症中具有调控作用）进行全面探究。这项技术的独特之处在于，它拥有微流体设备，能从两个方向将条形码送入组织，形成独特的二维像素“马赛克”，提供空间信息，从而可能为创建针对患者的靶向疗法提供依据。这项技术由论文共同通讯作者、耶鲁大学的Rong Fan实验室开发，现已授权给耶鲁大学的衍生公司AtlasXomics。 Fan说，“这是我们第一次可以直接‘看到’临床组织样本中的所有RNA类型，它们在哪里，有什么作用。利用这一工具，我们能够更好地了解每种有着非常丰富生命周期的RNA 分子的奇妙生物学特性，而不仅仅是知道每个基因是否表达。我认为它将彻底改变我们未来研究人类生物学的方式。” 10.Cell：我国科学家领衔发现一种改良版奥贝胆酸药物有望在治疗胆汁淤积的同时不引起瘙痒 doi:10.1016/j.cell.2024.10.001 慢性瘙痒是影响胆汁淤积等肝病患者生活质量的一种令人衰弱的症状。胆汁酸对人类G蛋白偶联受体（hX4）的激活与促进胆汁淤积性瘙痒有关（cholestasis itch），但其内在机制仍不清楚。 在一项新的研究中，来自中国北京大学等研究机构的研究人员改进了一种现有的肝病治疗方法，它不会引起瘙痒，而瘙痒是现有治疗方法的常见副作用。相关研究结果于2024年10月29日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Structure-guided discovery of bile acid derivatives for treating liver diseases without causing itch”。 具体而言，作者发现胆汁淤积患者体内会积聚3-硫酸化胆汁酸，并伴有瘙痒症状，因此他们开发了一种缺少3-羟基的改良版奥贝胆酸（以Ocaliva的名义出售），以消除这些影响。 在最初的研究中，他们收集了有瘙痒症状和无瘙痒症状的胆汁淤积患者的血浆样本。利用液相色谱-串联质谱法对 28 种胆汁酸进行分析后发现，有瘙痒症状的胆汁淤积患者体内的 3-硫酸化胆汁酸水平升高。 其他测试表明，3-硫酸化胆汁酸比其他胆汁酸具有更强的激活 hX4 的能力。他们评估了多种胆汁酸对 hX4 的激活作用，发现 3-硫酸化胆汁酸能显著增强受体的激活作用。接下来，他们解析出与3-磷酸脱氧胆酸结合的hX4的低温电镜结构，以了解胆汁酸是如何激活hX4的。（生物谷Bioon.com）