Oncolys BioPharma, Inc.

一种专门在癌细胞中增殖并杀死癌细胞的病毒药物：端粒溶素20年的研发历程 专家访谈 藤原名誉教授对获得Telomelysin的生产和销售许可表示欣喜 【本文您将了解到的内容】 ・6月，基因改造溶瘤腺病毒药物——端粒溶素，获批用于治疗“不适合根治性切除和放化疗的食管癌” ・我们采访了该药物的研发者、香川劳灾医院院长、冈山大学名誉教授藤原俊义博士，探讨了端粒溶素如何破坏癌细胞，以及为什么要和放射疗法联合使用 Q1 您能谈谈端粒溶素的研发历程吗？ 藤原：一切始于1991年，当时我在美国MD安德森癌症中心学习，并开始参与基因治疗研究。我加入了杰克·罗斯教授（胸心血管外科教授）的项目，他当时正在利用抑癌基因p53进行治疗研究。我们通过基因改造构建了一种非复制型病毒，将p53基因整合到其中，并将其注射到小鼠体内。 　2002年，我们成功地将某个基因的启动子整合到病毒基因组复制所必需的基因（E1）中，由此创造出了端粒溶素的基础病毒。 Q2 为什么这种改良的腺病毒只会杀死癌细胞？ 藤原:端粒酶的癌细胞其实是“hTERT启动子持续激活的细胞”。当我们用这种改良的腺病毒感染这类癌细胞时，整合到E1中的hTERT启动子也会被激活，E1A和E1B通过IRES高效共表达。结果，病毒在癌细胞内爆发式增殖，最终导致癌细胞裂解死亡。而正常细胞不会死亡。我们决定将这种完成的腺病毒命名为“端粒溶素（原研发代号：OBP-301）”，并在体外和动物实验中反复验证后，于2004年发表了第一篇论文。 Q3 为什么将端粒溶素和放射疗法相结合？ 藤原：2004年，冈山大学衍生的生物制药公司Oncolys BioPharma成立，第一步是在美国开展端粒酶溶素单药治疗的I期临床试验。受试者为各种实体瘤患者，包括头颈癌、乳腺癌、黑色素瘤等。该试验证实肿瘤缩小，但未出现临床完全缓解（cCR）病例。因此我开始考虑采用多学科联合治疗，这时放射疗法被引入研究。 　结果发现，源自端粒溶素的E1B蛋白（E1B-55K）能够与癌细胞在辐射照射过程中产生的DNA修复酶结合，从而抑制DNA修复酶的功能3 ) 。因此，我们决定开展与放射疗法联合的临床研究。 Q4 这是一项什么样的临床研究？ 藤原：研究对象是“老年食管癌患者以及其他难以进行手术切除或标准放化疗的患者”。我们纳入了13名年龄在53至92岁之间的患者。在治疗的第一天，我们使用内窥镜向5个肿瘤部位分别注射0.2 mL的端粒酶溶素，总计1 mL。此外，从第4天开始，患者接受了为期6周的放疗，剂量为每周10 Gy，总剂量为60 Gy。同时，在第18天和第32天再次注射端粒酶溶素。 　结果显示，在12例可评估的患者中，有11例观察到肿瘤缩小，I期患者的临床完全缓解率（cCR）为83.3%，II/III期患者的cCR为60.0%。而只做放疗的I患者cCR 率仅56.7%，II/III 期患者cCR 率仅 26.8%，因此确定端粒酶溶素治疗的附加效果极其显著。 Q5 第二阶段试验中，局部完全缓解率为 50%。对吗？ 藤原：是的，II期临床试验的受试者为“37例II/III期食管癌患者，不适合根治性切除和放化疗，主要终点为局部完全缓解率（L-CR），端粒酶溶素的剂量为1 × 1012 VP（病毒颗粒）/mL，1–2 mL。 图 1. 端粒酶溶解素 2 期试验设计 24周时局部完全缓解率（L-CR）为41.7%。这是由于端粒酶溶解素和放射治疗引起的溃疡愈合需要时间所致。在整个18个月的研究期间，L-CR率达到50%。这些结果目前正在以论文形式投稿发表。 表 1. II 期试验中的 L-CR 率 Q6 您是否考虑将适应症扩展到其他癌症？ 藤原：我们正在考虑针对直肠癌和肛门腺癌开展“放化疗+slatadenotubeb”的临床试验。 　此外，我们还在开发下一代病毒，将其应用于胰腺癌的治疗。该病毒将p53基因整合到slatadenotubeb中（研发代号：OBP-702），我们已准备启动由医生发起的临床试验。 【参考文献】 1.Takakura M, et al.Cancer Res.1999Feb 1;59(3):551-7. 2.Kawashima T, et al. Clin Cancer Res. 2004 Jan 1;10(1 Pt 1):285-92. 3.KurodaS,etal.CancerRes. 2010 Nov 15;70(22):9339-48. 4.Shirakawa Y, et al. Eur J Cancer. 2021 Aug;153:98-108. 5.KatoK,etal.Ann Oncol. 2025 Sep;36(Suppl.2):S1113. 6.Kanaya N,et al. Mol Ther. 2020 Mar 4;28(3):794-804. 7.Nishiyama T, et al. Cancer Gene Ther. 2026 Feb;33(2):223-35. 编者按 国立癌症研究中心中央病院·顺天堂大学病院·国立量子研究所QST病院·东京医科大学病院·筑波大学病院·榊原纪念医院等知名医院是日本医疗观光株式会社【外务省认证医疗签证身元保证机构编号：A-015】的转诊医院，希望转诊至以上医院接受卓越服务，请扫描下方二维码联系我们 ！ *医疗签证认证身元保证机构查询 外务省查询官网：https://www.mofa.go.jp/mofaj/ *一旦确认该院有明显优势，我们会帮您 ✔获得专家权威第二诊疗建议 ✔通过书面·视频问诊直接向专家提问 ✔在合适的时机来院接受更好的治疗 *中日癌症五年生存率数据对比 中国国家癌症中心：www.cicams.ac.cn⁠ 日本国立癌症研究中心：www.ncc.go.jp

被改造的"感冒病毒"精准攻击癌细胞联合放疗，41.7% 的肿瘤完全消失！ 01 · 真的来了 不是实验，已经上市开售 全球首款用于食管癌的溶瘤病毒治疗药物 替洛利生（Telomelysin），于 2026年6月8日 获日本厚生劳动省（MHLW）正式批准上市，8月21日 已正式开售。 这是全球首个获批用于食管癌治疗的溶瘤腺病毒制品，获批性质为"完全上市许可"。该药由源自冈山大学的生物制药企业 Oncolys BioPharma 研发生产，通用名为 suratadenoturev，研发代号 OBP-301，上市申请于2025年12月提交。 02 · 它是什么 什么是"溶瘤病毒"？ 溶瘤病毒是一类经天然筛选或基因改造后，能够在肿瘤细胞内选择性复制并裂解肿瘤细胞的病毒。Telomelysin 即由 5型人腺病毒（Ad5）——也就是引起普通感冒的病原体之一——经过基因编辑改造而来。 改造后，它发生了"身份转变"： 只感染癌细胞 → 在癌细胞内增殖 → 破坏癌细胞对正常细胞的影响很小 它的本质，是把病毒"改造成武器"：既利用病毒自身感染特性精准找到癌细胞，又避免对正常细胞造成大规模损伤，是一种典型的靶向型生物治疗。 03 · 靶向原理 "端粒酶特异性"精准打击癌细胞 这项技术的关键创新，在于端粒酶特异性靶向。药物通过激活人端粒酶逆转录酶（hTERT）启动子，使其仅在端粒酶活性高的癌细胞中复制扩增；而端粒酶活性低的正常细胞几乎不受影响。 其抗肿瘤机制大致分三步： ① 选择性复制——只在端粒酶活性高的癌细胞内大量复制； ② 肿瘤裂解——病毒在癌细胞内增殖，导致肿瘤细胞裂解死亡； ③ 免疫激活——裂解释放肿瘤抗原，可能诱导"免疫原性细胞死亡（ICD）"，激活机体抗肿瘤免疫应答。 也就是说，它不只"直接杀癌"，还有可能调动人体自身的免疫系统一起抗癌，这是溶瘤病毒区别于传统放化疗的独特价值。 04 · 怎么治 内镜下瘤内注射联合放疗，门诊可完成 药物通过上消化道内镜引导，直接注射到食管病灶部位，同时联合放射治疗，属于门诊即可完成的治疗，无需长时间开刀手术。 在1期临床试验中，给药方案为多次瘤内注射（三次给药，首次给药间隔17天、第二次间隔14天），首次给药后3天开始放疗，放疗剂量每日2.0Gy、每周5天、持续约6周。 为什么联合放疗？放射线一方面破坏肿瘤局部病灶，另一方面可能改变肿瘤微环境，与溶瘤病毒形成协同，帮助放大抗肿瘤免疫应答——这也是该方案设计的核心思路。 05 · 临床数据 肿瘤"完全消失"的比例 在冈山大学等机构开展的临床试验中，药物与放疗联用时： · 治疗24周，局部完全缓解率 41.7% · 随访18个月，局部完全缓解率升至 50.0% 注：临床数据存在个体差异，疗效以主管医生评估为准 上述关键数据来自在日本17家研究中心开展的2期关键性临床试验，纳入36例局部晚期食管癌患者，采用个体化瘤内给药联合放疗模式。 此前的1期研究（TL04001，NCT03213054）在日本两家中心开展，纳入6例不同分期的食管鳞状细胞癌患者，采用瘤内注射联合放疗的剂量递增设计，验证了高剂量方案无剂量限制性毒性，安全性良好，18周随访显示病灶明显缩小、部分患者实现病情缓解。 06 · 安全性 不良反应总体温和、可控 试验中观察到的主要不良反应为发热（约51.4%）和淋巴细胞减少（约37.8%）等，多为轻中度、整体可控，适合身体状态较差的晚期患者接受。 当然，任何治疗都存在个体差异，是否适用、能否耐受，都需要由专业医生结合患者具体病情个体化评估。 以上为公开研究数据，个体不良反应情况以医生评估为准 07 · 名词速览 几个术语，一看就懂 溶瘤病毒：能选择性在肿瘤细胞内复制、裂解肿瘤细胞的病毒。 端粒酶：与细胞"寿命"相关的酶，癌细胞中活性往往升高，是靶向突破口。 完全缓解（CR）：影像学上肿瘤完全消失。 局部完全缓解率：指治疗后局部病灶完全消失的患者所占比例。 免疫原性细胞死亡（ICD）：肿瘤细胞死亡时释放信号，唤醒机体免疫系统的过程。 08 · 适合谁 给"开不了刀"的患者一个新选项 目前获批适应症为不适合根治性切除或放化疗的食管癌患者，尤其适用于：高龄、全身状态较差无法接受手术、难以耐受抗肿瘤药物的人群。 研发企业还计划将适应症拓展至直肠癌、头颈癌等多个癌种，未来应用空间值得期待。 09 · 治疗格局 它带来怎样的补充？ 食管癌的传统治疗主要有：手术（可望根治，但创伤大，部分高龄体弱者无法耐受）、放疗（局部控制）、化疗与免疫治疗（全身治疗，但受身体状态和耐药限制）。 溶瘤病毒疗法的定位，是给这些"标准方案走不通"的患者增加一个门诊、靶向、可联合放疗的新选择，填补了既往治疗上的空白。 10 · 为何值得关注 食管癌高发的中国这或许是一个新方向 食管癌是东亚地区的高发恶性肿瘤。据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）数据，全球每年新发食管癌约 60.4万例，死亡约 54.4万例，五年生存率约20%。我国属于食管癌高发地区，且以鳞状细胞癌为主。 对部分无法手术、放化疗效果有限的晚期患者而言，治疗选择一直有限。如今海外获批的溶瘤病毒新疗法，为"开不了刀"的人群提供了一种全新的可能。 想了解更多日本治疗与评估？ 关于本方案是否适合、如何申请评估，请在公众号菜单栏 「联系我们」 咨询医学顾问。 本文为医学科普与信息分享，不构成诊疗建议。治疗决策请以专业医生评估为准。 信息来源：日本厚生劳动省批准信息、读卖新闻报道、Oncolys BioPharma公开资料及公开临床试验数据

上篇围绕RP1联合纳武利尤单抗的上市申请（BLA），深入探讨了RP1的商业化“破局之战”，通过对FDA的审评逻辑与Replimune的答复策略梳理，探析监管机构对溶瘤病毒产品商业化的关键考量。本篇将以这些关键考量为切入点，讨论对后续溶瘤病毒开发所带来的启示。 重视解决未被满足的临床需求 对于处于临床绝境的晚期皮肤黑色素瘤患者而言，RP1的获批，为患者在生死悬崖的边缘，开辟了一条充满希望的生路。也正因为RP1直击未被满足的临床需求，才能够以单臂试验叩开FDA审评联合用药BLA的大门，并最终获得批准。可见，以临床价值为导向、以患者为核心的研发理念，不仅有助于解决未被满足的临床需求，也有利于药物研发机构更快地走通商业化征程。 关键性监管路径的明确与风险揭示 RP1的获批为溶瘤病毒疗法如何走向市场，提供了一条清晰的“加速批准”路径，但也同时揭示了其中的核心难点。以单臂试验的支持创新联合疗法的加速批准，看似设计简单，实则最难，既往成功获批的案例也相对较少。主要因为监管机构对于该路径下单药各自的疗效贡献界定、外部对照数据质量、研究人群治疗现状、药物作用机制是否清晰等方面的要求更严苛。对于一些与溶瘤病毒紧密相关的审评焦点，如瘤内注射疗效评价标准的选择、“非注射病灶”的评估等，申请人需在试验设计之初就审慎规划，尽早与监管机构积极沟通。另外，也要注意临床试验的合规执行，将QbD理念融入到临床试验的执行中，严格把控实施过程及数据管理等关键环节。 尽管RP1上市申请的讨论焦点集中于临床层面，但对溶瘤病毒的商业化而言，CMC同样是决定成败的关键环节。值得关注的是，FDA仅在首封CRL中提及CMC问题，相关缺陷在后续沟通中迅速获得解决。这说明溶瘤病毒商业化生产体系已具备一定的成熟度，工艺和质量的可控性与问题应对能力在实践中得到验证。 从局部治疗到系统性治疗的突破 T-VEC当年申请上市的适应症是用于局部或远端转移性黑色素瘤的注射治疗，但经咨询委员会讨论后，该适应症被限制于局部治疗。主要因为其III期临床的主要终点DRR（WHO标准）为16.3%：对照2.1%，系统效应证据不足。 十一年后，RP1将溶瘤病毒疗法的应用往前推进了一大步。与T-VEC只能注射在“皮肤或皮下浅表结节”不同，RP1除了获批用于非溃疡性/溃疡性浅表肿瘤外，还可在影像技术的引导下用于深部或内脏肿瘤。临床科学家在试验中大量使用超声或CT引导技术，将RP1精准注入患者的肝脏转移灶、肺部或腹腔深部淋巴结，推动了溶瘤病毒科学与介入影像学的深度交叉，展示了溶瘤病毒疗法完全具备对抗深部复杂内脏肿瘤的潜力，如肝癌等。虽然为局部注射，但数据显示患者未注射的远端病灶同样发生了显著缩小，并检测到了系统性T细胞的克隆扩增与活化，这在临床转化医学上实证了溶瘤病毒的“远端效应”，确立了“局部给药、全身获益”在实体瘤生物学上的可行性。这意味着溶瘤病毒的商业价值也将得到进一步提升。 协同增效，解决PD-1耐药难题 RP1是全球首款获批联合疗法的溶瘤病毒，其与PD-1抑制剂纳武利尤单抗联用策略获得了FDA的认可，这验证了溶瘤病毒作为“肿瘤免疫联合疗法最佳搭档”的商业与技术逻辑。RP1与纳武利尤单抗联用时，有助于在那些免疫疗法失效的癌症患者体内恢复抗肿瘤免疫应答，证明了溶瘤病毒不仅可以作为单药，更可以作为一种强大的“组合武器”，把“冷肿瘤”变为“热肿瘤”，协同解决PD-1等免疫检查点抑制剂耐药的问题，这极大地拓展了其市场想象空间。 溶瘤腺病毒OBP-301在日本获批 除了本文提到的RP1外，另外一款为日本Oncolys BioPharma开发的溶瘤腺病毒Telomelysin（通用名：suratadenoturev，代码OBP-301），于2026年6月8日在日本获得完全批准，用于治疗不适合根治性切除或放化疗的食管癌患者。  展  望  2026年是溶瘤病毒赛道颇具里程碑意义的一年，这一年，全球有2款溶瘤病毒获批上市。 可见，随着国内外多家企业积极推进溶瘤病毒的研发工作，溶瘤病毒品种及管线持续增加，不少品种进入中后期临床，并陆续取得突破性进展。当前，全球范围内有70余款溶瘤病毒药物处于临床试验阶段，其中2款（CG0070、CAN-2409）计划今年下半年递交上市申请，3款处于Ⅲ期临床阶段，多款溶瘤病毒进入Ⅱ期临床。据弗若斯特沙利文预测，2026年至2033年全球将有至少10种新型溶瘤免疫疗法获批上市。在国内，根据国家药品审评中心（CDE）官网等披露的数据统计，2015~至今，获批开展临床的溶瘤病毒共有36款，涉及55项IND申请，启动的注册临床有78项，且呈逐年递增的态势。 VG161是一种基于Ⅰ型单纯疱疹病毒（HSV-1）构建的新型抗肿瘤免疫增强型溶瘤病毒，它是全球首个进入临床的携带4个外源性免疫调控基因IL12、IL15/15Rα（IL15和IL15受体α亚基）和PD-L1阻断肽（PDL1B）的溶瘤病毒产品，由中生复诺健从复诺健生物引进。 目前，VG161已进入Ⅱ期临床，在晚期肝细胞癌（HCC）上获得中国突破性治疗品种认定，在美国获得快速通道资格、孤儿药资格认定。VG161的晚期肝细胞癌Ⅰ期临床研究结果已发表于《Nature》。截止投稿日期，研究结果显示，VG161作为三线药物治疗肝癌的总生存期（OS）达到9.4个月，整体疗效与标准二线治疗方案相当。对于既往接受免疫检查点抑制剂治疗超过3个月的患者亚组（占总患者数约2/3)，中位OS更是高达17.3个月，这说明对免疫治疗失败者效果尤佳。 图a. VG161治疗组OS显著优于真实世界对照组 图b. PreCPI>3个月的治疗亚组OS显著优于≤3个月的治疗对照组 此外，VG161联合卡瑞利珠单抗正在晚期HCC中开展Ib/IIa临床研究；截至已发表的ASCO 2025数据截止日，16例入组的末线患者均既往接受过免疫检查点抑制剂治疗。在11例可评价疗效患者中，2例达到部分缓解（PR）、8例达到疾病稳定（SD），ORR为18.2%，中位无进展生存期（PFS）为6.3个月，6个月OS率为87.5%。该结果为“溶瘤病毒+PD-1抑制剂”在既往免疫治疗失败后的患者中提供了进一步的临床探索依据。 “健康中国2030”战略指出 到2030年实现 总体癌症5年生存率提高15% 中生复诺健将持续 深耕溶瘤病毒赛道 为更多患者带来 更好的治疗机会与希望 为循证医学积累 更高质量的证据 参考文献 [1]FDA. FDA Approves New Engineered Viral Immunotherapy for Patients with Treatment-Resistant Advanced Melanoma. FDA News Release. 2026-08-06. [2]Replimune. Replimune Announces FDA Accelerated Approval of TUDRIQEVTM in Combination with Nivolumab for Unresectable Advanced Cutaneous Melanoma After Progression on an anti-PD-1 Based Regimen. 2026-08-06. [3]Package Insert – TUDRIQEV. [4]FDA. CRL_BLA125827_20250721. [5]FDA. CRL_BLA125827_20260410. [6]Feldman J. FDA Panel Votes 10-3 In Favor of RP1 Plus Nivolumab for Advanced Melanoma. Targeted Oncology. 2026-07-30. [7]Shen Y, Bai X, Zhang Q, et al. Oncolytic virus VG161 in refractory hepatocellular carcinoma. *Nature*. 2025; Published online 19 March 2025. [8]规划司. “健康中国2030”规划纲要. 2017-05-17. 供稿：研发部/临床前注册申报事务室 推荐阅读 1 重磅！《Nature》主刊发表中生复诺健溶瘤病毒VG161治疗晚期原发性肝癌研究成果 2 中生复诺健溶瘤病毒VG161获突破性治疗品种认定 3 溶瘤病毒商业化征程的破局与起势（上）                点个“分享、在看与点赞”吧！