导语手性制药是医药行业的前沿领域,2001年和2021年诺贝尔化学奖就授予手性催化的主要贡献者。目前世界上使用的药物总数约为2000种,手性药物占50%以上,在临床常用的250种药物中,手性药物多达200种。手性药物的关键制备技术入选IUPAC提出的“十大改变世界的化学技术发明”。鉴于手性技术是手性药物发展中的关键"卡点",2021年至今,贵州大学刘雄利教授团队基于“老鹰抓小鸡形态仿生模型”的多齿配体螯合催化机理(图1),以廉价易得的手性胺为原料,开发了一系列具有自主知识产权的手性“鹰”刚性氮氧配体库(图2和图3, 命名为"鹰"-2NO配体 (Modular Eagle-2NO ligands),该系列刚性配体库在不对称催化合成手性化合物中具有重要的应用前景。图1 “老鹰抓小鸡”手性配体仿生模型示意图图2 手性“鹰”刚性氮氧配体的种类图3 “黔鹰”吡啶类C2对称配体库该文现对这些手性“鹰”刚性氮氧配体库的开发与应用研究进展进行详细介绍。“螳螂”蜕变成“鹰”的过程2021年, 作者课题组用八氢吲哚甲酸和吡啶-2-甲醛发生环加成缩合反应得到了手性双吡啶化合物3, 在对三级胺进行氮氧化的过程中发现三级胺氮氧化物不稳定,得到开环重组手性双吡啶产物4 (图4, 上), 相关研究成果发表于国际化学领域期刊Org. Chem. Front. 2023, 10, 3307-3312。根据刚性配体设计原则,手性双吡啶产物4不适合做配体。作者构思: 把八氢吲哚甲酸1换成八氢吲哚苯甲酰胺1’,氮氧化是否更稳定?结果发现, 八氢吲哚苯甲酰胺和吡啶-2-甲醛反应的中间体5产物能顺利氮氧化, 以较高产率得到稳定的吡啶-三级胺手性NO产物6 (图4, 下)。作者分析,间氯过氧苯甲酸选择性氧化三级胺,而不氧化吡啶氮。可能是因为生成的氮氧基团位阻影响了吡啶氮的继续被氧化反应。因此,作者继续构思:能否根据这个新发现设计成C1对称的吡啶-NO配体,命名为"螳螂"配体 (图4, 下)。图4 前期实验: 吡啶-三级胺手性NO产物的构建在吲哚和烯酮内酰胺的不对称模板反应中,C1对称的吡啶-NO配体6表现了较差的不对称选择性, 作者继续构思:是否是因为配体设计缺乏C2对称性导致(Isr. J. Chem. 2012, 52, 653-662, C2对称性可以减少不对称反应中可能的过渡态的数量)?因此,作者在此基础上,设计合成了C2对称性的吡啶-2NO刚性配体7,命名为"鹰"配体。结果发现,C2对称性的吡啶-2NO刚性配体7在模板反应中,不对称选择性显著增强(图5)。相关研究成果发表于国际化学领域期刊Org. Chem. Front. 2022, 9, 6881-6887; New J. Chem. 2024, 48, 1688-1695。图5 “螳螂”蜕变成“鹰”的过程“原创性”突破突破氨基酸衍生的氮氧和酰胺属于同侧的报道作者开发的氮氧配体中氮氧键和酰胺属于反侧,突破了所有文献中氨基酸衍生的氮氧和酰胺属于同侧的报道,作者开发的氮氧配体中这种反侧模式促使了氮氧键与桥环属于顺式,有利于氮氧和桥环杂原子提供配位点,与金属生成六元环配位络合物 (图6)。图6 “原创性”突破:氮氧配体中氮氧键和酰胺属于反侧手性“鹰”刚性氮氧配体库的开发与应用2024年, 作者更换桥环吡啶为菲洛林/联吡啶可以把三齿配体变成四齿配体,在不对称Friedel-Crafts烷基化反应中得到了很好的应用 (图7)。并且, 该类配体合成简单, 以联吡啶-双氮氧配体制备举例, 中间体可以不需要分离, 直接进行下一步反应, 可以二步制备克级规模。相关研究成果发表于国际化学领域期刊Org. Chem. Front. 2024, 11, 1314-1321 (在2025年1月入选 “OCF 2024年度最受欢迎文章: https://mp.weixin.qq.com/s/nLdksdCJgojKjpjsA-qFrw”); New J. Chem. 2024, 48, 6670-6675。图7 氮氧化合物研究进展举例一2024年, 作者首次报道以非手性有机碱作为添加剂,首次激活酚型配体/金属配合物参与不对称催化反应 (图8)。采用对照实验和DFT计算揭示了催化反应对映选择性的起源。相关研究成果发表于国际化学领域期刊Chin. J. Chem. 2024, 42, 1474-1480。图8 氮氧化合物研究进展举例二2024年, 作者继续开发了一系列新型C2对称的刚性四齿双金属萘吡啶配体 (手性“鹰”双金属四齿配体), 命名为"鹰"-萘吡啶-2NO配体 (Eagle-Nar-2NO),并且在不对称Friedel-Crafts烷基化反应中进行了应用,在温和的条件下得到产率高达92%和不对称选择性高达99%的手性吲哚衍生物 (图9)。相关研究成果发表于国际化学领域期刊Org. Chem. Front. 2024, 11, 2600-2606。图9 氮氧化合物研究进展举例三此外,作者在研究该类刚性氮氧化合物过程中,还发现了一些“有趣”的案例。如图10所示, 单晶表明, 中间体4氮氧化后,产物晶体中存在两个阻转异构体,产生了轴手性。相关研究成果发表于国际化学领域期刊New J. Chem. 2024, 48, 1688-1695。图10 氮氧化合物研究进展举例四2024年,作者报道双噻吩-2NO配体分子结构的一边和醋酸钯络合做路易斯酸催化,另一边络合反应液中残留的金属离子钯,降低背景反应 (图11)。采用对照实验和DFT计算揭示了催化反应对映选择性的起源。相关研究成果发表于国际化学领域期刊Adv. Synth. Catal. 2025, e202401348。图11 氮氧化合物研究进展举例五在前期的工作中, 手性“鹰”氮氧配体的中间桥环都含杂原子作为配位点(图12), 作者构思是否可以把桥环的杂原子去掉, 桥环仅仅作为连接基团,从而合成新类型的双氮氧刚性配体? 在此思路上, 2025年,作者合成了一系列二苯醚-双氮氧配体(BPE-2NO)和间苯-双氮氧配体(m-Phe-2NO) ,成功在模板反应中进行了不对称催化应用 (图12)。采用对照实验和DFT计算揭示了催化反应对映选择性翻转的起源。相关研究成果发表于国际化学领域期刊Chem. Asian J. 2025, DOI: 10.1002/asia.202500509(约稿)。图12 氮氧化合物研究进展举例六手性“鹰”刚性氮氧配体库的相关专利申请手性技术是手性药物发展中的关键"卡点",作者团队围绕“不对称催化化学”这一领域开发了一系列手性“鹰”刚性氮氧配体库, 在不对称催化反应中得到了很好的应用, 申请相关专利, 如下:1)手性吡啶氮氧配体及其制备方法与在不对称催化反应中的应用,申请号CN 202211133341.7; 2)手性菲咯啉-双氮氧配体与中间体及其制备方法和在不对称催化反应中的应用,申请号CN 202311348250.X;3)手性呋喃双氮氧配体与中间体及其制备方法和在不对称催化反应中的应用,申请号CN 202310675237.9; 4)手性苯酚双氮氧配体与中间体及其制备方法和在不对称催化反应中的应用,申请号CN 202310726796.8; 5)手性联吡啶-氮氧配体及其制备方法与在不对称催化反应中的应用,申请号CN 202311289078.5; 6)手性萘啶-氮氧配体及其制备方法与在不对称催化反应中的应用,申请号CN 202410068673.4; 7)手性双噻吩-双氮氧配体及其制备方法与在不对称催化反应中的应用,申请号CN 202411068131.3; 8)手性二苯醚-双氮氧配体BPE-2NO及其制备方法与在不对称催化反应中的应用,申请号CN 202411396100.0。手性“鹰”刚性氮氧配体库的相关论文发表1) Org. Chem. Front. 2022, 9, 6881-6887; 2) Eur. J. Org. Chem. 2023, e202300764; 3) Org. Chem. Front. 2024, 11, 1314-1321; 4) Chin. J. Chem. 2024, 42, 1474-1480; 5) Org. Chem. Front. 2024, 11, 2600-2606; 6) New J. Chem. 2024, 48, 1688-1695; 7) New J. Chem. 2024, 48, 6670-6675; 8) Adv. Synth. Catal. 2025, 367, e202401348; 9) Chem. Asian J. 2025, DOI: 10.1002/asia.202500509 (约稿)。后续研究规划1)研究规划:活化变价金属,催化具有挑战性的新反应;2)研究规划:运用于天然产物和药物分子的合成中,为生物活性分子合成提供核心技术,促进医药的发展。总结该研究基于“老鹰抓小鸡仿生模型”的多齿配体螯合催化机理,以廉价易得的手性胺为原料,开发了一系列具有自主知识产权的手性“鹰”刚性氮氧配体库,并且在不对称催化反应中进行了应用,在温和的条件下得到极高的不对称选择性的手性产物。这些结果证明了作者课题组开发的手性配体库在不对称催化中的应用前景。该研究工作得到了国家自然科学基金委和贵州省人才项目的支持。