PackGene Biotech Co., Ltd.

您是否也在为AAV载体的空壳率过高而烦恼？在AAV基因治疗载体的生产过程中，有一个令所有从业者头疼的问题：仅有10-50%的病毒颗粒含有完整的目标基因组，其余大部分是空壳或含有不完整基因组的"废品"。这些杂质不仅影响治疗效果，还可能引发免疫反应，直接影响产品的安全性和有效性。近期，一项发表在《Molecular Therapy: Methods & Clinical Development》的重磅研究为我们带来了全新的解决思路。研究团队通过巧妙的"填充序列"策略，不仅显著优化了AAV颗粒质量，更揭示了一个惊人发现：填充序列的具体选择比我们想象的更加关键！研究背景：当前AAV生产的"质量困境"当前AAV生产面临以下核心挑战：1. 完整填充率低：只有10-50%的颗粒含有完整基因组；2. 空壳率高：大量空壳竞争结合位点，降低转导效率；3. 异质性强：部分填充和过度填充颗粒影响产品一致性；4. 纯化困难：现有技术难以完全去除产品相关杂质。FDA和EMA等监管机构已要求治疗性AAV制品必须报告空壳、部分填充和完整填充颗粒的比例，这进一步凸显了解决这一问题的紧迫性。创新策略：用"填充序列"巧妙调控基因组大小研究团队提出了一个看似简单却极其巧妙的策略：通过在表达盒的5'或3'位置插入非编码"填充序列"，将基因组大小从2.0kb逐步扩展至5.0kb，从而优化AAV颗粒的填充状态。1. 为什么这样做？这是因为：小基因组（<2.5kb）：容易“装太多”，产生双倍大小的异常颗粒；大基因组（>4.5kb）：容易“装不全”，导致基因组截断；最适大小（3.0-3.5kb）：获得最佳的完整颗粒比例。2. 实验方法载体系统：AAV6.2和AAV2（验证血清型通用性）；表达盒：CMV-eGFP-poly(A);填充序列：两种不同来源的序列进行对比;检测手段：质量光度法、纳米孔测序、ddPCR等前沿技术。📊 关键发现：填充序列身份决定成败发现一：基因组大小的"最佳区间"通过系统性分析不同基因组大小的AAV制品，研究发现：1. 过度填充颗粒比例：2.0-2.25kb基因组：高达20-40%；3.0-3.5kb基因组：降至10-17%；4.5-5.0kb基因组：几乎无过度填充，但部分填充增加至40-60%。2. 完整颗粒比例最优区间：3.0-3.5kb发现二：填充序列的"身份"至关重要研究团队测试了两种填充序列：填充序列1（Stuffer1）：计算机设计的人工序列；随基因组增大，AAV产量持续下降（最高降幅68%）；生物活性显著受损（最高降幅82%）。填充序列2（Stuffer2）：来源于天然UBE3A基因的3'UTR；产量基本维持或仅轻微下降；生物活性几乎完全保持。这一对比结果彻底颠覆了"所有填充序列效果相似"的传统认知！发现三：机制解析揭示根本原因进一步的机制研究表明：1. 转录水平影响：填充序列1在质粒转染水平就显示负面效果，说明影响发生在转录阶段。2. 序列特性差异： GC含量：Stuffer1（43.5-44.8%）vs Stuffer2（33.8-34.7%）；序列多样性：人工序列重复性高，天然序列多样性丰富；进化优势：天然序列具有数百万年进化筛选的优势。实用指导：AAV载体设计的最佳实践本研究对AAV生产的启示：1. 基因组大小优化：将小于2.5kb的表达盒扩展至3.0-3.5kb；避免设计超过4.5kb的载体；重点关注完整颗粒比例的提升。2. 填充序列选择策略：优先选择天然来源的非编码序列，避免完全人工设计的序列；优先选择3'UTR区域的序列片段；注意GC含量控制在合理范围。3. 质量控制要点：建立质粒水平的预筛选体系；使用质量光度法监控颗粒分布；通过生物活性检测验证功能的保持情况。4. 插入位置建议5'插入vs 3'插入：根据研究数据，5'插入（启动子上游）的耐受性总体上优于3'插入[poly(A)下游]，但具体效果仍需结合填充序列特性综合评估。监管与未来趋势1. 监管层面的重要性虽然当前FDA的CMC指南主要关注启动子、转基因等功能元件，但这项研究清楚表明：非编码区域同样对产品质量具有决定性影响。未来监管要求很可能将扩展到包括填充序列在内的所有载体组成部分。2. 行业应用前景标准化流程：建立基于天然序列的填充序列库；个性化设计：针对不同的转基因和血清型定制优化方案；质量提升：通过理性设计显著改善AAV制品质量属性；成本优化：减少下游纯化负担，提高生产效率。总结与展望这项研究提醒我们：在基因治疗载体的设计中，没有任何一个序列元件是"无关紧要"的。每一个碱基的存在都可能对最终产品产生深远影响。您的项目是否也面临类似挑战？空壳率过高影响疗效？生产批次间一致性不佳？下游纯化成本居高不下？我们愿意与您分享更多关于AAV载体优化的专业见解，共同推动基因治疗技术的发展。派真生物AAV生产的优势与服务升级基于本研究的结果，我们已着手优化现有的AAV生产服务：✅载体设计优化：整合最新研究成果，为客户提供个性化的表达盒设计建议；✅ 质量控制升级：引入质量光度法等先进检测手段，确保产品质量；✅ 工艺参数调整：基于基因组大小特点优化生产和纯化工艺；✅ 技术咨询服务：为客户提供专业的载体设计和优化建议。点击文末阅读原文，了解更多细节。参考资料1. Blahetek G, Lindner B, Oti M, Schön C, Strobel B, AAV yield, bioactivity andparticle heterogeneity are impacted by genome size and non-coding DNA elements, Molecular Therapy:Methods & Clinical Development (2025), doi: https://doi.org/10.1016/j.omtm.2025.101499.关于派真生物

近期，“rAAV研究先锋”Richard Jude Samulski在Molecular Therapy杂志（IF=12.1）上发表了一篇极具影响力的综述，系统回顾了AAV 技术40 年的演进，并展望人工智能驱动的衣壳工程、精准递送及rAAV药物的临床试验和商业化等未来趋势[1]，该文无疑是理解AAV行业过去与未来的权威读物。前四期我们分别介绍了AAV药物临床试验进展与现实挑战，AAV载体设计，AAV的分子进化路径，包括载体工程的进展和定向进化平台，AAV的分子进化路径，包括理性进化平台以及计算机建模和AAV衣壳的跨物种筛选平台，最后一期我们整体回顾一下AAV从实验室发现到临床应用的演化历程。AAV：从基础认知到突破进展AAV是一种非包膜小型病毒，具有紧凑的二十面体衣壳，直径约为25nm。AAV最早于20世纪60年代在灵长类腺病毒制备过程中被作为“污染物”发现，属于细小病毒科（Parvoviridae），以其非致病性而广受关注。与能够自主复制的病毒不同，AAV本身缺乏复制能力，必须依赖辅助病毒（如腺病毒或单纯疱疹病毒）协助复制，因此被归类于依赖细小病毒属（Dependoparvovirus）。AAV基因组为线性单链DNA（ssDNA），长度约为4.7 kb（图1），其两端各有一个145bp的倒位末端重复序列（Inverted Terminal Repeats, ITRs），呈发卡结构，具备自我引发复制的能力。ITRs在病毒生命周期中扮演着关键角色，不仅是基因组复制的起点，同时参与基因组包装，并有助于病毒感染后的基因组持留稳定。图1野生型AAV2基因组特征[2]AAV基因组主要包含两个开放阅读框（ORF）：REP和CAP，分别受四个启动子p5、p19、p40和p81的调控。p5与p19： 启动子驱动REP基因表达，产物包括调控病毒复制、基因组包装与整合的Rep蛋白。p5产生的全长mRNA翻译为Rep78，其剪接变体编码Rep68；p19产生的全长mRNA编码Rep52，剪接变体则是Rep40。p40启动子： 控制CAP基因表达，CAP基因编码AAV结构性衣壳蛋白VP1、VP2和VP3，以及两个辅助蛋白：组装激活蛋白（Assembly-Activating Protein, AAP）和膜相关辅助蛋白（Membrane-Associated Accessory Protein, MAAP）。次要剪接mRNA主要翻译VP1，主要剪接mRNA则翻译VP2、VP3、AAP与MAAP。p81启动子： 位于CAP基因的C端区域，调控X蛋白的表达，该蛋白被认为可促进DNA复制及病毒颗粒生成。其中，AAP在各AAV血清型中普遍负责衣壳正确组装，而近年来发现的MAAP则有助于已组装AAV衣壳从细胞内有效分泌至胞外。凭借其高效的基因组结构、独特的复制方式和良好的生物学特性，AAV被视为极具前景的人类基因治疗载体。然而，直到1982年，科学家首次成功将野生型AAV（wtAAV2）的完整感染性基因组克隆至质粒中，这一技术突破才真正奠定了AAV分子生物学操作的基础，并为重组AAV（rAAV）在基因治疗中的广泛应用铺平了道路。在接下来的数十年里，rAAV推动了基础研究进展，支持了多项治疗性开发，并催生了包括Luxturna和Kebilidi在内的多个FDA批准上市的AAV基因治疗产品。在rAAV载体中，科研人员通过对wtAAV基因组进行改造，将其原有的REP和CAP的ORFs替换为定制的基因表达盒，该表达盒仍由ITR序列夹持。ITR是rAAV中唯一保留的源自AAV的序列，对病毒载体功能至关重要——它不仅参与基因组包装和载体生产过程中的复制，还能在宿主细胞中维持病毒基因组以表观染色体形式（episome）稳定存在。由于去除了REP和CAP区域，rAAV载体无法自主复制，从而极大提升了其生物安全性，有效避免病毒在体内不受控扩增的风险。一个rAAV基因治疗产品的基本组成包括两个关键部分：AAV衣壳（capsid）：决定了载体的组织嗜性（tropism）和细胞进入效率；rAAV基因组：承载着目标治疗基因和调控元件，用于实现治疗性表达。AAV：从“污染物”到“临床先锋”1960年代：AAV的首次发现与复制依赖性AAV最早于20世纪60年代在恒河猴肾（RMK）细胞中制备的猿腺病毒15型（SV15）过程中，被意外识别为一种“污染物”。随后，研究人员在感染犬传染性肝炎病毒（ICH）的MDCK细胞中再次分离出AAV，进一步证实了AAV复制过程中对辅助病毒的依赖性。这些研究首次明确了AAV无法独立复制，必须借助如SV15或ICH等辅助病毒，才可在多种宿主细胞中实现有效感染，展现出其强大的适应能力。AAV的这种“温和”特性——能够在宿主细胞中稳定存在而不引发病理性损伤，使其被视为一种非致病病毒，引发了科研界对其安全性和治疗潜力的浓厚兴趣。然而早期研究也发现，AAV极易被体内的抗AAV中和抗体清除，从而影响其转导效率。直到今天，这一免疫屏障问题仍是限制AAV基因治疗有效性的主要挑战之一。尽管如此，这一时期的基础研究为后续AAV作为治疗载体的探索奠定了坚实基础。1980年代：AAV分子机制的解析与载体系统的确立1980年，Lusby等人首次解析了AAV2中ITRs的核苷酸序列。他们发现每个ITR由145个碱基组成，其中前125个碱基可通过自我配对形成“T”形发卡结构，这一结构对AAV DNA复制至关重要，因为它能启动第二条链的合成。他们还发现ITR序列中存在“翻转（flip）”和“倒置（flop）”两种构象，是复制过程中发卡结构转移所致。1982年，Samulski等人成功将野生型AAV2的完整基因组克隆至质粒中，标志着AAV从一种生物实体跃升为基因治疗研究的核心工具。这一技术突破首次实现了AAV基因组的精准操控，为后续AAV载体的理性设计和工程优化奠定了基础，也成为现代基因治疗向临床转化的起点。1983年，Srivastava等人公布了AAV2完整基因组序列，确认其ssDNA全长为4,675bp，包含两端的ITR序列。他们还定位了三条主要mRNA的5’端和3’端，识别了多个潜在的起始和终止密码子，并划分出编码VP衣壳蛋白的基因区段，同时推测存在其他未被识别的非结构蛋白。这项研究提供了AAV2的完整遗传图谱。1984年，Hermonat和Muzyczka首次将AAV“载体化”，用于将外源基因导入哺乳动物细胞。他们构建了rAAV系统，成功转染了携带新霉素抗性基因的重组AAV病毒，并证实了AAV可作为基因递送工具。这项概念验证（Proof of Concept）研究，奠定了AAV作为基因治疗载体的雏形，成为该领域发展的重要里程碑。1990年代：AAV基因治疗迈向体内应用与临床转化1993年：rAAV首次实现体内治疗性应用1993年，Flotte等人开展了使用rAAV载体治疗囊性纤维化（CF）的探索性研究。他们构建了携带正常CFTR基因的rAAV载体，并成功实现在原代细胞和活体动物（兔）中的基因转导与表达。在AAV-CFTR载体给药后的长达6个月内，研究人员在肺组织中检测到CFTR相关的DNA、mRNA及蛋白表达，首次证明了rAAV可在体内实现稳定且长期的基因表达。这项研究奠定了AAV作为体内基因治疗载体的基础。1994年：AAV在中枢神经系统中实现稳定表达Kaplitt等人在帕金森病（PD）大鼠模型中评估了rAAV在哺乳动物大脑中的长效表达及治疗潜力。他们将编码人酪氨酸羟化酶（TH）的rAAV载体注射至大鼠尾状核去神经区域，并在术后四个月内持续检测到TH蛋白的表达，且实验组大鼠在行为功能上明显优于对照组。这是首次证实rAAV可在中枢神经系统中实现安全、持久的基因表达，为后续开发神经系统疾病的AAV治疗策略提供了重要依据。迄今，已有两款AAV基因疗法获FDA批准用于神经系统疾病。1995年：首个rAAV基因治疗临床试验Flotte团队在1995年发起了首个人体临床试验，评估rAAV在治疗囊性纤维化中的应用。这项I期临床研究针对轻度肺部病变的成年CF患者，采用rAAV-CFTR载体将功能性CFTR基因递送至气道上皮细胞。该试验首次在人类中验证了AAV基因治疗的可行性与安全性，为后续一系列CF及其他遗传病的AAV治疗打下了临床基础。1996年：肌肉组织中实现长期表达Xiao等人在免疫功能正常的小鼠中将rAAV-lacZ载体注射至肌肉组织，发现转基因表达可持续长达1年半，且未引发明显的细胞免疫反应。分析显示，这种持久表达源于rAAV以高分子量episome形式稳定存在于细胞中。该研究首次证实无需免疫抑制即可在哺乳动物肌肉中实现长期转导，为杜氏肌营养不良症（DMD）等肌肉疾病的AAV治疗打下基础，并促成后续FDA批准的DMD疗法。1998年：无辅助病毒高效生产系统问世在1998年，Xiao等人开发出了一种无需依赖腺病毒辅助的高效rAAV生产系统，极大推动了AAV载体的产业化进程。该方法利用优化设计的小型腺病毒辅助质粒和包装质粒，在无外源腺病毒感染的情况下，即可高效生产rAAV，病毒滴度超过每个细胞10⁵个病毒颗粒或1,000个转导单位。这一“无辅助系统”的诞生不仅减少了生产过程中的污染风险，还提升了生产可控性与安全性，标志着AAV载体正式走向可规模化、可临床转化的阶段。2000年代至今：AAV技术持续突破，开启基因治疗新时代2001年：自我互补型AAV（scAAV）提升转导效率2001年，McCarty等人针对rAAV转导效率受限的一大瓶颈——宿主细胞需自行合成互补DNA链的问题，提出了解决方案。他们设计了一种自我互补型AAV（self-complementary AAV, scAAV），该载体在包装时引入了二聚反向重复序列，能够在进入宿主细胞后直接形成双链DNA，从而跳过了原本依赖宿主细胞合成互补链的步骤。研究显示，scAAV在体内外实验中均表现出远高于传统单链AAV的转导效率。这一突破显著提升了AAV载体的基因传递效率，并成为FDA批准治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）药物Zolgensma的核心技术机制之一。2002年：AAV血清型跨包装（Cross-packaging）策略实现精准递送Rabinowitz等人在2002年开展了一项创新研究，尝试将相同的AAV2基因组包装进不同血清型的衣壳中，从而评估血清型变化对转导效率及组织特异性的影响。结果显示，不同AAV血清型展现出显著不同的组织嗜性（tropism），可显著改变基因递送效果。这种“跨包装”策略使研究人员可以在保持AAV2 ITR高度表征稳定性的同时，灵活选择更适合特定组织的衣壳，实现：更精准的组织靶向；更低的免疫反应风险；更高的治疗效率。此外，跨血清型包装技术也推动了通用化、规模化的rAAV生产系统发展，有助于简化生产流程，提升载体产能与一致性。凭借这些分子层面的创新与转化应用，AAV2在2017年助力全球首个FDA批准的基因治疗药物——Luxturna成功上市，用于治疗遗传性视网膜疾病，开启了AAV在临床治疗中的实际应用。紧接着，基于scAAV技术的Zolgensma于2019年获批上市，成为第二款FDA批准的AAV基因疗法，用于治疗SMA，标志着AAV载体在儿科神经系统遗传病中的应用迈上新台阶。这两款突破性疗法的成功，不仅源自载体设计的优化，也得益于无辅助病毒（helper-free）AAV生产系统的建立——该系统无需依赖辅助病毒即可实现高效、安全、可扩展的临床级载体生产，显著降低了污染风险，提升了生产一致性与监管合规性。面向未来：AAV持续赋能基因治疗如今，AAV作为基因治疗的核心载体平台，正不断扩展其在更多遗传病治疗领域的应用潜力。随着生产工艺的不断成熟、递送效率的持续提升、免疫应答的有效控制，AAV正引领基因治疗由实验室走向广泛临床应用，为更多患者带来治愈的希望。（完结）参考资料1.Lester Suarez-Amaran, Liujiang Song, Anna P. Tretiakova, et al. AAV Vector Development, Back to the Future. Molecular Therapy. 2025; 33(5): 1903 – 1936. https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2025.03.064.2. Lopez-Gordo E, Chamberlain K, Riyad JM, et al. Natural Adeno-Associated Virus Serotypes and Engineered Adeno-Associated Virus Capsid Variants: Tropism Differences and Mechanistic Insights. Viruses. 2024; 16(3):442. https://doi.org/10.3390/v16030442关于派真生物

行业动态速览热点聚焦01基因疗法遭遇"寒冬"，FDA承诺给予支持基因疗法曾乘着投资者狂热之风达到极高估值，但商业化挑战已将其市值推入谷底，整个行业正经历"寒冬"。在上周举行的FDA圆桌会议上，FDA领导人承诺将加快审批速度并为该行业提供广泛支持。推荐阅读：点击文末【阅读原文】了解更多详情！02NEJM | AAV基因治疗严重血友病B，10名患者长达13年的安全性及疗效评估数据2025年6月12日，伦敦大学学院（University College London）Amit C. Nathwani教授团队在The New England Journal of Medicine发表标题为“Sustained Clinical Benefit of AAV Gene Therapy in Severe Hemophilia B”的研究论文，该研究主要对10名接受scAAV2/8-LP1-hFIXco基因治疗的严重血友病B患者进行了长达13年的随访，评估了治疗的安全性和疗效，结果显示单次给药后因子IX表达持久稳定，临床出血率和因子IX浓缩物使用显著降低，且未出现迟发性安全问题，证实了AAV基因治疗的长期有效性和安全性。推荐阅读：EJM | AAV基因治疗严重血友病B，10名患者长达13年的安全性及疗效评估数据03Nat Commun | 天津医科大学郝继辉团队报道AI驱动优化先导编辑器，扩展反向编辑窗口及增强保真度和效率2025年6月3日，天津医科大学肿瘤研究所和医院的郝继辉教授团队在Nature Communications期刊发表标题为“Prime editor with rational design and AI-driven optimization for reverse editing window and enhanced fidelity”的研究论文。该研究主要开发了一种名为反向先导编辑（reverse Prime Editing，rPE）的新策略，通过合理设计和人工智能驱动的优化，实现了在SpCas9引导下的3'方向DNA编辑，扩展了Prime编辑的高效编辑范围，并显著提高了编辑保真度和效率。推荐阅读：Nat Commun | 天津医科大学郝继辉团队报道AI驱动优化Prime编辑器，扩展反向编辑窗口及增强保真度和效率04Nature子刊：曹云龙团队利用病毒进化，预测并筛选广谱中和抗体2025 年 6 月 10 日，北大-清华生命科学联合中心/北京大学生物医学前沿创新中心/昌平实验室曹云龙团队联合中国科学院生物物理研究所王祥喜团队、美国 Moderna 公司 Laura Walker 团队发表研究论文。研究表明，将利用病毒进化预测来识别广谱中和抗体（bnAb）与 mRNA 递送技术的多功能性相结合，能够加快开发针对 SARS-CoV-2 以及可能具有大流行潜力的其他病原体的下一代抗体类应对措施。推荐阅读：Nature子刊：曹云龙团队利用病毒进化，预测并筛选广谱中和抗体05规范基因治疗、细胞治疗等先进治疗药品的管理，CDE发布《先进治疗药品的范围、归类和释义（征求意见稿）》为规范我国基因治疗、细胞治疗以及采用其他基于微生物、细胞、基因或组织工程等创新技术/方法生产的先进治疗药品的管理，推动产业高质量发展，国家药品监督管理局药品审评中心于2025年6月10日发布《先进治疗药品的范围、归类和释义（征求意见稿）》。该征求意见稿聚焦先进治疗药品的范围及归类，促进分级分类科学监管，助力监管与国际接轨，推动该类药品的研发申报及审评审批上市，促进产业高质量发展，更好地满足人民健康需求。推荐阅读：规范基因治疗、细胞治疗等先进治疗药品的管理，CDE发布《先进治疗药品的范围、归类和释义（征求意见稿）》06全球首个渐冻症精准治疗药物在中国商业上市，开启渐冻症“对因治疗”新纪元2025年6月10日，渤健中国宣布，创新药物托夫生注射液（商品名：凯盛迪™）正式在中国商业上市，意味着我国符合条件的渐冻症患者即将有机会用上这款创新药物。作为全球首个获批的肌萎缩侧索硬化（ALS，俗称“渐冻症”）精准治疗药物，托夫生注射液在国家罕见病防治战略及加快引入创新药物的利好政策的推动下，于去年9月在中国获批，用于治疗携带超氧化物歧化酶1（SOD1）基因突变的肌萎缩侧索硬化（ALS）成人患者。此次托夫生注射液在中国商业上市，填补了渐冻症治疗领域巨大未满足需求，开启了中国渐冻症精准诊疗新纪元。推荐阅读：全球首个渐冻症精准治疗药物在中国商业上市，开启渐冻症“对因治疗”新纪元07股价单日暴涨788%！AAV基因疗法抗衰研究取得突破2025年6月10日，美国生物遗传学公司Klotho Neurosciences（KLTO）对外发布一项关于AAV基因疗法抗衰的科研进展，其团队通过激活人体内被称为“长寿基因”的α-Klotho（s-KL）蛋白，成功在小鼠模型中实现寿命延长20%，并显著减缓多器官衰老进程。这一突破性研究发表于《Molecular Therapy》期刊，为抗衰老治疗领域开辟了新方向。推荐阅读： 股价单日暴涨788%！AAV基因疗法抗衰研究取得突破08破译致命密码：首个SCA51神经退行性疾病模型及致病机理研究近日，暨南大学粤港澳中枢神经再生研究院杨甦/李世华和湘雅医院江泓团队发表研究论文。利用AAV载体递送系统结合基因编辑方法，成功构建了携带THAP11突变基因的转基因小鼠模型。该研究阐明了TREM2介导的小胶质细胞活化在polyQ疾病中的关键作用，为相关疾病的治疗提供了新的潜在靶点。推荐阅读：破译致命密码：首个SCA51神经退行性疾病模型及致病机理研究09祝贺神曦生物原位神经再生疗法全球首创应用于重度阿尔茨海默病患者近日，由中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）和神曦生物合作开展的NXL-001治疗阿尔茨海默病（老年痴呆）的IIT临床研究顺利完成首例受试者给药及1个月后的安全性访视。这是全球范围内将原位神经再生疗法首次应用于治疗重度阿尔茨海默病患者，为阿尔茨海默病患者带来新的希望。作为神曦生物的合作伙伴，派真生物对神曦生物这一重要进程表示热烈地祝贺！推荐阅读：祝贺神曦生物原位神经再生疗法全球首创应用于重度阿尔茨海默病患者10基因治疗的下一程，是“回到未来”AAV进化的终点，或许就是它的起点：不再局限于动物筛选，不再绕行于模型间的误差；直接回到人体，在人体中寻找最合适的载体，以此推动更安全、更精准、更有效的下一代AAV疗法。AAV的未来，不在模型中，而在人类自身中等待被发现。推荐阅读：AAV载体进化简史（4）：从理性设计、AI辅助衣壳设计到人体筛选创新突破01Nature Press | 暨南大学李斌团队开发新型mRNA递送平台——内吞体溶解性氯喹类优化脂质纳米颗粒（ecoLNPs）2025年5月7日，暨南大学第二临床医学院李斌团队在Nature Communications上发表了名为“Structure-guided design of endosomolytic chloroquine-like lipid nanoparticles for mRNA delivery and genome editing”研究论文。通过将氯喹特征结构与可电离脂质结合构建类氯喹脂质库，经过筛选优化得到 ecoLNPs，发现其在体外和体内均展现出高效的 mRNA 递送能力，还能介导基因组编辑，为 mRNA 递送系统的设计提供了新途径。推荐阅读：Nature Press | 暨南大学李斌团队开发新型mRNA递送平台——内吞体溶解性氯喹类优化脂质纳米颗粒（ecoLNPs）02JEM | 清华傅阳心/梁永团队开发膜锚定IL-12新型mRNA疫苗，激活全新T细胞抗肿瘤军团2025年6月6日，清华大学傅阳心/梁永团队在 Journal of Experimental Medicine 在线发表了题为“Membrane-IL12 adjuvant mRNA vaccine polarizes pre-effector T cells for optimized tumor control”的研究成果。该研究开发了编码膜型IL12（mtIL12）佐剂的新一代mRNA-LNP疫苗。该设计将mtIL12限制性表达在抗原呈递细胞表面，在诱导强效肿瘤特异性T细胞应答的同时，有效规避了传统IL-12带来的全身性副作用。该研究与宾夕法尼亚大学Christopher A. Hunter、Drew Weissman通讯在《Science immunology》发表的论文“An IL12 mRNA-LNP adjuvant enhances mRNA vaccine–induced CD8 T cell responses”同日在线，提示了基于细胞因子的新型mRNA-LNP疫苗的重大潜力。推荐阅读：JEM | 清华傅阳心/梁永团队开发膜锚定IL-12新型mRNA疫苗，激活全新T细胞抗肿瘤军团03mRNA技术新突破！Nat Commun｜mRNA纳米脂质粒让艾滋病“潜伏的敌人”无处可逃近日，一篇发表在国际杂志《Nature Communications》上题为“Efficient mRNA delivery to resting T cells to reverse HIV latency”的研究报告中，来自墨尔本大学等机构的科学家们通过研究探索了mRNA纳米脂质粒（LNP）如何成为逆转HIV潜伏的新希望。HIV病毒的潜伏状态是艾滋病治愈的最大障碍，传统抗逆转录病毒疗法（ART）虽能有效抑制病毒复制，却无法清除潜伏的病毒库。因此，寻找一种能激活HIV潜伏转录、进而清除感染细胞的新策略成为研究焦点。推荐阅读：mRNA技术新突破！Nat Commun｜mRNA纳米脂质粒让艾滋病“潜伏的敌人”无处可逃04Nat Cardiovasc Res | 郭宇轩/董尔丹团队开发新型基因开关技术DreAM控制基于AAV的心脏修复再生2025年6月13日，北京大学血管稳态与重构全国重点实验室的郭宇轩-董尔丹教授团队在Nature Cardiovascular Research杂志上以长文技术报告（technical report）形式在线发表题为“The drug-elicitable alternative splicing module for tunable vector expression in the heart”的文章。该文章报道了一种受FDA批准的口服小分子药物利司扑兰诱导的新型基因表达开关技术DreAM，在心肌梗死小鼠的心脏再生干预中显著提升了AAV基因治疗的有效性和安全性。推荐阅读：Nat Cardiovasc Res | 郭宇轩/董尔丹团队开发新型基因开关技术DreAM控制基于AAV的心脏修复再生资本速递01国内一基因治疗公司完成新一轮融资，专注于AAV等基因载体创新与临床应用6月12日，北京因诺惟康医药科技有限公司宣布完成数千万元的A+轮融资，本轮投资由天创资本领投，新投资人及老股东跟投。所募集的资金将主要用于公司产品管线的临床验证和推进以及基因递送平台的创新。推荐阅读：国内一基因治疗公司完成新一轮融资，专注于AAV等基因载体创新与临床应用0212.5亿！BioNTech收购CureVac，mRNA先驱成“先烈”近日，德国生物技术巨头BioNTech宣布以股票交易形式收购mRNA领域先驱CureVac，交易总额达12.5亿美元。根据协议，CureVac股东每持有1股股票可置换约5.46美元的BioNTech美国存托凭证（ADS），较CureVac前一日收盘价溢价55%。交易完成后，CureVac股东将持有BioNTech 4%-6%的股份，德国政府持有的13.32%股权也将通过交易退出。此次收购已获双方管理层一致批准，预计2025年内完成，需满足至少80%股权的最低接受门槛及监管审批。推荐阅读：12.5亿！BioNTech收购CureVac，mRNA先驱成“先烈”关于派真生物