Osiris Therapeutics, Inc.

作为生物制药的一大前沿，细胞疗法越来越受业界重视，也成为不少国家抢占的高地，日本就是这样的代表。 2012年，因发现诱导多能干细胞（iPSC）技术，日本京都大学教授山中伸弥获得诺贝尔奖。此后，日本政府开始积极在细胞治疗领域布局。 通过建立《再生医学促进法》《再生医学安全法》等特殊法规监管途径，十多年来，日本不遗余力地鼓励细胞疗法的开发和商业化，批准了许多产品。它们大部分是由日本公司推出的，但也包括来自欧美MNC的CAR-T疗法。 然而，由于某些产品的疗效缺乏可预测性，日本近期修改了该领域的法规，谨慎地缩小附条件批准范围，降低价格补贴。 商业探索喜忧参半，一些细胞产品已退出日本市场。对于其他国家，能从日本的处境看到多少自己的影子？ 1 18种获批细胞疗法 到目前为止，日本已经批准了18种细胞疗法，包括两款基于附条件批准框架的产品。 适应症分布上，用于治疗血液瘤的产品最多，共计6种。在神经、眼科、骨科等其他疾病领域，也都有疗法覆盖。 从地域看，12种疗法来自日本，占比近七成。其中，光是J-TEC就推出5种。2015年之前，J-TEC的Jace（自体培养表皮）和Jacc（自体培养软骨）是日本仅有的两款获批细胞产品。 改变日本细胞疗法产业环境的关键之年是2012年，山中伸弥因相关研究获得诺贝尔奖。此后，被视为具有广阔前景的iPSC领域，也开始受到日本政府层面的支持。 很多适应症都是在那之后获得批准的。最近一款上市产品，是由日本公司SanBio开发的同种异体间充质干细胞疗法Akuugo，用于改善与创伤性脑损伤相关的慢性运动性麻痹。7月底，Akuugo首次获得附条件批准。 2 安倍“十年战略” 2013年，时任日本首相安倍晋三在其经济政策中指出，政府应牵头推动创新医疗研发的全国性举措，并承诺到2022年这10年间，投资1100亿日元（约合7.53亿美元）支持再生医学发展。 到2014年，安倍政府通过内阁府推动《健康医疗战略推进法》出台，并于2015年成立了专门负责协调和支持国内药物研发项目（不仅仅是细胞疗法）的日本医学研究开发机构（AMED）。 AMED旨在通过横跨厚生劳动省（MHLW）、经济产业省（METI）以及文部科学省（MEXT）三个部门，架起政府、公司和学术机构的桥梁。 从2015年到2020年，AMED每年提供约140亿到160亿日元（约合0.97亿到1.11亿美元）用于支持国内药物研发，其中近一半（65亿日元）用于iPSC领域。 3 附条件批准框架 大约在安倍政府提供资金支持的同一时间，日本颁布了《再生医学促进法》，对《药品和医疗器械法案》进行修订，引入细胞和基因疗法等再生医学产品的附条件批准框架。 改革前，小分子药物等疗法必须经过昂贵且繁琐的三个阶段临床试验，才能获得日本药品和医疗器械管理局（PMDA）的批准。 为了缩短上市时间，该方案允许在若干条件下，提前批准已证实安全性和具备“潜在”疗效的疗法。之后，这些产品需要开展上市后的试验以确认疗效，并在附条件批准期内提交申请以获得全面批准。 Nature刊登的一篇文章介绍，基于这个框架，再生医学疗法开发商将不必按照阶段推进临床，而是在一项试验研究中证明疗效。如果变化足够显著，则一次试验中至少要有10名患者；如果改善幅度较小，则要有几百名患者。 2014年11月，PMDA在一份解释性文件中表示，对iPSC相关产品的高期望和解决潜在安全风险的监管方法是该方案的关键。 从2017年开始，附条件批准框架扩大到包括非再生创新药物。 4 分化的商业市场 得益于这些转变，监管部门自2015年以来越来越频繁地对细胞和基因疗法产品点头。然而，日本也不得不的面临随之而来的问题，例如，产品附条件批准后的疗效不及预期，日本国民健康保险（NHI）计划中的成本与效益平衡压力。 2015年，JCR Pharmaceuticals申报的同种异体骨髓源间充质干细胞（MSC）产品Temcell、Terumo申报的自体成骨肌源性细胞片产品HeartSheet，分别获得附条件批准。 Temcell基于2003年由Osiris Therapeutics授权的MSC技术开发，被批准用于移植物抗宿主病，这是一种发生在同种异体骨髓移植患者中的严重并发症。Temcell每次治疗价格约为1400万日元，并成为日本最成功的细胞疗法之一，在2023年创造32亿日元（2210万美元）的收入。 不过，HeartSheet就没那么幸运了。最初，HeartSheet获得治疗严重心力衰竭的5年有条件批准，但由于其适应症小等诸多限制，后来在上市后试验中招募患者时遇到困难。 附条件批准期延长至8年后，Terumo在2023年申请全面批准，但未能证明其有效性。最终，Terumo决定在今年将HeartSheet撤出市场。 另一个与之相似的案例，是日本公司Nipro开发的自体骨髓来源MSC产品Stemirac，附条件批准期间从2018年到2025年，用于改善与创伤性脊髓损伤相关的神经症状和功能障碍。 自COVID-19以来，Nipro在Stemirac商业化方面受阻。最近该公司表示，它的目标是在2025年申请全面批准，并扩大与医疗机构的合作，以获得收入。 5月，Nipro披露的最新财务报告说：“COVID-19的两年中，由于优先考虑重症患者，对Stemirac的管理一直很困难，其收入未能达到最初的预测。” 5 收窄加速通道 附条件批准框架施行十年后，今年3月，MHLW发布一项新指南，以说明如何通过上市后的研究计划来认定细胞疗法的有效性。 指南提到，药企和监管机构应事先明确附条件批准后所开展试验的适当性，应涉及病例数、开展试验的地点数、参数的客观性、病例的随机化、评价的盲法、对照组的建立等方面。为此，指南还提出了统计学上可推测有效性的参考基准。 MHLW此举的背景是，2020年到2023年，日本政府根据此前“十年战略”的框架，对未来的创新药品政策进行一系列讨论。 6月，因为附条件批准期限届满，AnGes撤回了日本首款基因疗法Collategene的制造和营销批准申请。随着Collategene、HeartSheet等几款产品证明其疗效的失败，MHLW认为，通过哪种类型的数据，并以怎样的准确性“推测”疗效，成为日本的关键挑战之一。 “重要的是要有某种指导方针来推定有条件批准的效力。”去年，MHLW在就这一问题撰写的最终报告里写道。 截至2024年，没有任何附条件批准的细胞治疗产品在日本成功获得全面批准。 6 国家医保“砍价” 日本细胞疗法开发商面临的另一个挑战是，NHI降低了报销价格。有几种产品由于价格昂贵，已根据成本效益评估（CEA）框架进行了审查。 CEA框架自2019年推出，旨在通过增加另一种价格评估选项，来“补充日本的药品定价体系”，帮助维持NHI报销费率内的财务平衡。CEA导致的最大降价幅度为15%。MHLW指出，如果产品在初始定价中获得的溢价低于25%，则降价幅度将限制在10%以内；如果溢价超过25%，则降幅最高不超过15%。 数种CAR-T细胞疗法——包括吉利德的Yescarta，BMS的Breyanzi和Abecma，诺华的Kymriah——已在日本获得了报销价格。 MHLW最初通过成本计算方法，在2019年将Kymriah的报销价格定为约3411.37万日元（约合23.43万美元）。这是在诺华的基因疗法Luxturna于2023年登陆日本市场前，在NHI获得的最高价格。 2021年，通过CEA审查，和安进的Blyncito、辉瑞的Besponsa等其他几种疗法进行比较后，MHLW将Kymriah的价格下调了4.3%，至3264.78万日元。该机构指出，Kymriah在首次定价时的生产成本缺乏透明度（低于50%）。 Yescarta、Breyanzi和Abecma预计也将在日本的CEA框架下接受审查。 7 本土尚有后来者 尽管监管立场日趋谨慎，日本目前还有其他细胞疗法处于临床开发当中。 Healios K.K.的同种异体骨髓来源的多能祖细胞候选药物HLCM051，目前正处于治疗急性呼吸窘迫综合征的III期研究。1月，在美国开展的另一项治疗缺血性卒中的III期项目中，HLCM051错过了主要终点。 另一家专注于CAR-T疗法的日本公司Noile-Immune，旗下NIB101、NIB102已处于I期临床，分别靶向GM2和GPC3。 2023年6月，Noile-Immune在本土IPO，但目前股价跌幅超过70%。 Noile-Immune遭遇了几次挫折，包括终止与武田就NIB102的研发合作。不过，该公司近期表示，它仍将继续推进NIB102。 参考资料： 1.Progress Or Hype? Looking At A Decade Of Cell Therapy In Japan；Pink Sheet 2.Japan to offer fast-track approval path for stem cell therapies；Nature 3.医薬品医療機器総合機構（PMDA）のウェブサイト；PMDA 4.BRIEF—Collategene sales rights deal terminated in Japan and the USA；Pharma Letter 5.Japan’s CEA Scheme: How It Works And Impact So Far；Pink Sheet 6.Cell Therapy HLCM051 Fails to Improve Stroke Outcomes Despite Safe Profile；NeurologyLive 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓

移植物抗宿主病（GvHD）是由于移植物的抗宿主反应而引起的一种免疫性疾病，是同种异体造血干细胞移植的主要并发症和造成死亡的主要原因。 移植物抗宿主病（GvHD）是由于移植物的抗宿主反应而引起的一种免疫性疾病，是同种异体造血干细胞移植的主要并发症和造成死亡的主要原因。 GvHD 分为 2 种形式，即急性和慢性，可影响多种器官系统，最常见的受累器官为皮肤、消化道和肝脏。临床上，大多数患者采用糖皮质激素治疗，这是一类类固醇药物，长期使用会导致严重的健康并发症。发生类固醇难治急性 GvHD 的患者可发展为严重的疾病，一年死亡率约为 70%。据估计，每年约有一半的急性 GvHD 患者对类固醇治疗应答不足。 澳大利亚生物技术公司 Mesoblast（NASDAQ: MESO）就在开发治疗类固醇难治性急性移植物抗宿主病（SR-aGvHD）儿童的间充质干细胞疗法 remestemcel-L。 但 FDA 于近日再次拒绝了批准该疗法的上市申请。受此消息影响，公司股价在盘前交易中下跌超 60%。 （来源：Google） 首席执行官 Silviu Itescu 在新闻稿中指出，FDA 对该生物技术生产过程的检查“没有发现任何问题”，监管机构也没有对在各种试验中接受 remestemcel-L 的 1300 多名患者提出任何安全问题。 在完整回应函（CRL）中，监管机构要求在重新考虑申请之前提供更多成年患者的数据。为了满足这一要求，Mesoblast 计划对死亡率最高的高危成年人进行一项对照研究，成人患者占类固醇难治性急性患者的 80%。迄今为止，现有的治疗方法未能显著改善死亡风险最高的成年患者的预后，90 天生存率停滞在 20%-30% 之间。 Mesoblast 于 2019 年 5 月首次尝试获得批准，其提供的临床数据显示治疗反应率和患者存活率很高。Mesoblast 还在 2020 年 8 月赢得了 FDA 肿瘤药物咨询委员会的大力支持，当时该小组以 9 比 1 的投票赞成批准；然而，FDA 于 2020 年 10 月拒绝了该药物。 同期，JAK 抑制剂芦可替尼成功在美国获批用于治疗 12 岁以上类固醇难治 aGVHD 患者，进一步为 remestemcel-L  的上市增加了阻碍。 2023 年 3 月，FDA 接受了 Mesoblast 重新提交的文件，其中包括至少四年的长期生存结果以及高风险患者的结果数据。在重新提交之前，监管机构还完成了对 Mesoblast 生产设施的许可前检查，没有发现任何问题。 Mesoblast 计划在未来 45 天内与 FDA 举行 A 类会议，以敲定试验细节。Silviu Itescu 透露试验将覆盖多达 40 个美国站点。鉴于参与者对治疗没有反应并且病得很重，因此不会有安慰剂组。 Remestemcel-L 是一种人骨髓来源的间充质干细胞产品。它已在日本、加拿大和新西兰被批准用于儿科治疗类固醇难治性急性移植物抗宿主病。 ▲图 | Mesoblast 管线（来源：公司官网） Mesoblast 成立于 2004 年，源自阿德莱德和汉森医学研究所十多年来开发的技术。其先后收购了 Silviu Itescu 创立的 Angioblast Systems Inc，以及美国制药集团 Osiris Therapeutics 的知识产权。前者专门从事心脏干细胞治疗；GvHD 项目则衍生于后者收购的平台。 此外，Mesoblast 还在研究用于心力衰竭以及椎间盘退变引起的慢性腰痛等的药物。 心脏项目进展不太顺利。2016 年，合作伙伴 Teva 放弃了一项为心脏项目提供资金的交易；2018 年，一项由 159 名患者参与的研究人员主导的治疗慢性心力衰竭的 III 期试验未能达到使患者暂时脱离左心室辅助装置的主要终点；在 2020 年一项针对 537 名患者的心脏试验中，也未能达到减少慢性心力衰竭患者心力衰竭事件的主要终点；Mesoblast 现在计划针对 II-III 级和濒临死亡的晚期患者启动两项后续 III 期试验。 截至 3 月底，Mesoblast 仅有 4880 万美元可用现金储备，另有 4000 万美元通过私募股票筹集。

DUBLIN, June 23, 2023 /PRNewswire/ -- The "US Cell & Gene Therapy Market - Focused Insights 2023-2028" report has been added to ResearchAndMarkets.com's offering. This report offers market size & forecast data for the cell & gene therapy market in the US. The report covers commercial cell & gene therapy products, such as conventional cell therapies, CAR-T cell therapies, gene therapies, cell-based immunotherapies, and oncolytic virus therapies. Cell therapies sourced from mesenchymal stem cells, cell-based immune modulation therapies, and cell/tissue-based products derived from patients' blood are also covered in the report. Tissue-engineered products and tissue grafts/scaffolds with synthetic mechanical structures are excluded from the report's scope. This report provides a comprehensive and current market scenario of the US cell & gene therapy market, including the US cell & gene therapy market size, anticipated market forecast, relevant market segmentations, and industry trends. The study considers a detailed scenario of the present cell and gene therapy market and its market dynamics for 2023-2028 in the US. It covers a detailed overview of several market growth enablers, restraints, and trends. The report offers both the demand and supply aspects of the market. It profiles and examines leading companies and other prominent players operating in the market. In recent years, growth in the cell and gene therapy market has fueled some high-profile mergers and acquisitions, including bluebird bio/BioMarin, Bristol-Myers Squibb/Celgene/Juno Therapeutics, Gilead Sciences/Kite, Novartis/AveXis and the CDMO CELLforCURE, Roche/Spark Therapeutics, and Smith & Nephew/Osiris Therapeutics. Over 20 cell therapy launches and as many as 31 gene therapy launches - including more than 29 Adeno-associated viruses (AAV) therapies - are projected to be approved by 2024. KEY HIGHLIGHTS OF THE REPORT The US cell and gene therapy market was valued at $3.22 billion in 2022 and is projected to reach $25.58 billion in 2028, with a compound annual growth rate (CAGR) of 41.25%, during the study period. Among all commercial cell & gene therapies, Zolgensma is the first and only product to achieve the blockbuster drug tag. Zolgensma generated a revenue of $1.37 billion in 2022 and could reach around $5.00 billion by 2026. Drug developers are prioritizing developing and commercializing CAR-T cell-based gene therapies. Globally, more than 1,000 clinical trials are being conducted on CAR T-cell therapies, of which at least 500 clinical trials are for cancer alone. Kymriah (Novartis), Yescarta (Gilead Sciences), Tecartus (Gilead Sciences), Breyanzi (Bristol Myers Squibb), Abecma (Bristol Myers Squibb), and Carvykti (Janssen Biotech / Legend Biotech) are the commercial CAR-T therapies available in the market. In 2022, the US was the fastest-growing market with a high market share in North America. The market is driven by an increased target patient population, regulatory body support, and higher access to healthcare due to well-established healthcare infrastructure. The Food and Drug Administration (FDA) has approved over twenty cell and gene therapy drugs. Still, the new product pipeline has approximately 365 investigational therapies, with more than half of these in Phase 2 clinical trials. Oncology and rare diseases remain the top areas targeted by gene therapies from preclinical through pre-registration. Approximately 1,604 clinical trials are under investigation for various cell and gene therapies in the US. This increase could be because of increased funding for cell and gene therapy. The industry-sponsored trials are continued to dominate with a share of 51.81%. Novartis, Gilead Sciences, Spark Therapeutics, Amgen, Orchard Therapeutics, Bristol-Myers Squibb, BioMarin, PTC Therapeutics, and Organogenesis are the leading players in the US cell and gene therapy market. The market offers tremendous growth opportunities for existing and future/emerging players because of a large pool of target patient populations with chronic diseases such as cancer, genetic and rare diseases, and other complex disorders. Key Topics Covered: CHAPTER - 1: Cell & Gene Therapy Market Overview Executive Summary Introduction Key Findings Key Developments CHAPTER - 2: Cell & Gene Therapy Market Segmentation Data US: Projected Revenue of Cell & Gene Therapy (2022-2028; $Billions) Product type Application type End-user type CHAPTER - 3: Cell & Gene Therapy Prospects & Opportunities Cell & Gene Therapy Market Drivers Cell & Gene Therapy Market Trends Cell & Gene Therapy Market Constraints CHAPTER - 4: Cell & Gene Therapy Industry Overview Cell & Gene Therapy - Marketed Drugs Overview Cell & Gene Therapy - Pipeline Drugs Overview Cell & Gene Therapy - Competitive Landscape Cell & Gene Therapy - Key Players Cell & Gene Therapy - Key Company Profiles Cell & Gene Therapy - Mergers & Acquisitions Cell & Gene Therapy - Key Strategic Recommendations CHAPTER - 5: Pricing and Reimbursement Scenario Pricing, Reimbursement and Market Access Contract Manufacturing Organizations (CMOs) CHAPTER - 6: Appendix Research Methodology Abbreviations Companies Mentioned Novartis Gilead Sciences Amgen Roche bluebird bio Legend Biotech Bristol-Myers Squibb UniQure Ferring Pharmaceuticals Organogenesis Vericel Corp Dendreon Mallinckrodt Enzyvant Avita Medical Fibrocell 4DMT Abeona Therapeutics Autolus Therapeutics Candel Therapeutics Castel Creek Biosciences Cellectis Evox Therapeutics Freeline Therapeutics Generation Bio Gensight Biologics Krystal Biotech MeiraGTx Pfizer Gamida Cell Iovance Biotherapeutics Sarepta Therapeutics PTC Therapeutics Atara Bio Adaptimmune CRISPR Therapeutics Carsgen Therapeutics Orchard Therapeutics Biomarin StemCyte Helixmith For more information about this report visit About ResearchAndMarkets.com ResearchAndMarkets.com is the world's leading source for international market research reports and market data. 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