Laboratoire HRA Pharma SA

2023年，行业从新冠疫情的影响中逐渐恢复，全年国家药监局共批准90个新分子（以分子名计），为十年来新高。本期，GBI 通过梳理2023年获批的新药，总览过去十年来新药获批趋势走向，并对未来新药获批和企业管线调整做出预测。新药批准为十年高点未来两年超140款创新药有望获批挥别了口罩限制，2023年新药批准也迎来一波反弹，新分子获批数量来到新的高点，共90款（图1），甚至高于2021年的84款。90个新分子中，创新药*共63款，也创历史新高。根据GBI SOURCE数据库预测，在2024~2025年期间，国家药监局将批准超过140种新药。来源：GBI SOURCE全球药品数据库，国家药监局注：创新药以注册分类为标准：2016年以前版本为化学1类、生物1类以及部分化学类未知；2016年及以后版本为化学1类，生物1类，化学5.1类，生物3.1类）；2024~2025E只计算创新药，国产1类+化学5.1/生物3.1类然而，创新药在批准的新分子中占比81%，并不是过去十年最高点，这主要与几个重磅政策有关。识别下方二维码，获取GBI2023年度新药报告在国家药监局正式加入ICH的2017年，药监局批准的创新药迎来最高峰，大批海外创新药开始进入中国，当年创新药占批准新药的93%。但在2021年，创新药比例突然下降，主要源于一个重磅政策——《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》，指出肿瘤药研发时，应关注阳性对照药是否反映和代表了临床实践中目标患者的最佳治疗选择。由此，一批单纯以安慰剂为对照进行开发的药品不再被当做创新药处理，众多biotech的估值也随之缩水。2023年8月25日，国家药监局综合司发布《药品附条件批准上市申请审评审批工作程序（试行）（修订稿征求意见稿）》，明确“某药品获附条件批准上市后，原则上不再同意其他同机制、同靶点、同适应症的同类药品开展相似的以附条件上市为目标的临床试验申请。”这对延缓同质化竞争起到了一定促进作用。当然，业内也有评论认为，如果是新一代或改良药品，应有证据证实其临床获益。在政策的约束下，新药获批数量在一段时间内有所减少，转而批准了一些鼓励仿制药和改良新药（图2）。来源：GBI分析；2016年及以前，新药的定义与之后不同（注册分类不同）识别下方二维码，获取GBI2023年度新药报告新药治疗领域覆盖最广2023年国家药监局批准的新药覆盖近20个疾病领域，为十年来覆盖最广（图3）。其中，肿瘤药依然占主流，共批准27款，占比28%，较前几年比重有所下降。主要由于第二批罕见病目录发布后，几款肿瘤疗法变为罕见病疗法。比如司美替尼和纳鲁索拜单抗，就是肿瘤领域中可用于罕见病的疗法。阿斯利康司美替尼是一种有丝分裂原活化蛋白激酶（MEK）抑制剂，2023年5月在中国获批，是国内首个也是唯一一个获批治疗3岁及3岁以上伴有症状、无法手术的丛状神经纤维瘤（PN）的Ⅰ型神经纤维瘤病（NF1）儿童患者的药物。石药集团纳鲁索拜单抗是全球首个获批上市的IgG4亚型全人源抗RANKL单克隆抗体，2023年9月获批上市，用于治疗不可手术切除或手术切除可能导致严重功能障碍的骨巨细胞瘤。来源：GBI分析；如果药品有罕见病适应证，则算作罕见病，不再其他治疗领域中重复显示识别下方二维码，获取GBI2023年度新药报告中枢神经系统药物批准有所增多，包括国内首个批准的偏头痛靶向药依瑞奈尤单抗。依瑞奈尤单抗是全球首个靶向作用于降钙素基因相关肽（CGRP）受体的全人源单克隆抗体，自2018年5月FDA首次获批上市以来，依瑞奈尤单抗已在全球70多个国家和地区获批，累计应用超过80万名患者。2022年7月，借助“港澳药械通”政策，依瑞奈尤单抗落地粤港澳大湾区，已惠及超过100名患者。感染领域药物也有所增加，其中包括4款用于新冠肺炎的药物。除了年初新冠疫情爆发时获批的先声药业先诺欣和君实生物民德维之外，众生药业乐瑞灵（来瑞特韦）和广生堂泰中定（阿泰特韦，利托那韦）也于后续获批。企业管线布局纵观10年来，在中国市场上占据绝对领导地位的创新药绝大多数还是来自跨国药企，在获批药品数量top 20的企业中，共有16家跨国企业（图4）。以诺华居首，累计已有22种药物在过去十年间在中国获批，到2025年将有25种。其次为罗氏、强生、辉瑞、阿斯利康等。本土企业有4家，分别为恒瑞医药、百济神州、豪森药业和再鼎医药。居首的是创新药研发起步最早的恒瑞医药，仅次于诺华，共18款药物在过去十年间获批，并预计在未来2年间另有9款药物获批上市，届时将超过跨国企业。来源：GBI分析在2022年时，进口药进入中国与国际的平均延迟缩短到了5年以内，但由于国际形势的变化，2023年，进口药进入中国的速度又有所延缓，平均7年左右（图5），主要由几款药物在中国的上市时间晚于国际最早上市太久导致。来源：GBI分析识别下方二维码，获取GBI2023年度新药报告延迟时间最长的是列入第二批临床急需药品名单的米托坦，与国际最早上市相比延迟了50余年。米托坦由Laboratoire HRA原研，最早于1970年7月在美国获批上市，用于治疗肾上腺皮质癌。肾上腺皮质癌（ACC）是最致命的内分泌恶性肿瘤之一。局部肿瘤的根治性手术切除是ACC的唯一治愈选择，但许多患者中，癌症已被诊断为晚期，需要药物治疗，转移性ACC的主要药物治疗是米托坦。2002年，米托坦获欧洲药品管理局列为罕见病药物，随后，该药在加拿大、巴西、韩国等多个国家和中国港台地区获批上市。直到2023年9月，米托坦终于获中国国家药监局获批上市。另外延迟较长的药物有梯瓦的多发性硬化疗法格拉替雷，以及苏庇医药旗下家族性地中海热治疗药阿那白滞素，在中国上市的时间晚于国外20年以上。格拉替雷最早于1996年在美国获批，在MS第一阶段症状出现时即可服用，有助于及早遏制病情。2015~2017年，梯瓦原研格拉替雷的多项专利在美受到山德士、迈兰等公司挑战，最终被判无效，继而掀起仿制热潮。目前全球除原研产品外，还有迈兰、山德士、武田等公司旗下的仿制药在美国、欧盟及日本等多个国家和地区上市。2019年，格拉替雷被中国国家卫健委纳入《第一批鼓励仿制药品目录》；2021年7月，梯瓦制药格拉替雷在中国申报上市。阿那白滞素由苏庇医药原研，最早于2001年在美国获批，成为美国FDA批准的唯一一种新生儿多发性炎症药物。2018年8月，阿那白滞素进入国家卫健委发布的《第三批鼓励研发申报儿童药品清单》。另外，还有19款进口/引进药品在中国的上市时间比国际上市晚5年以上（5~14年）。但新药在中国上市审查的时间并没有大幅延缓，在疫情之后已经逐步向疫情前的水平恢复，尤其对进口新药来说，2023年平均上市审查时长不到1年半，与2019年水平相当。识别下方二维码，获取GBI2023年度新药报告2024年即将获批的重磅新药展望按截至2023年底提交的创新药上市申请数量，如果药品上市申请资料都不会被要求补充资料，据GBI SOURCE预测，2024年共有超过100种创新药在中国获批上市，其中已有28种被纳入优先审评（表1）。来源：GBI SOURCE1ADC受到持续关注在ADC成为行业大热的环境下，即将获批的ADC成为重点关注对象。2024年预计有5种ADC将获批，分别是科伦药业的SKB264和A166、华东医药引进的索米妥昔单抗、瓴路药业/ADC Thera的泰朗妥昔单抗和安斯泰来的维恩妥尤单抗。SKB264为科伦药业靶向TROP-2的ADC，2022年5月曾由默沙东斥资14.1亿美元获得其中国以外商业化开发权。A166是全球首个通过赖氨酸定点定量偶联、具有创新连接子和高活性毒素小分子的第三代抗HER2 ADC，能靶向HER2表达的肿瘤细胞，通过内吞作用进入细胞后，在胞内溶酶体中被切割并释放毒素分子，从而高效杀伤肿瘤细胞。A166兼具抗体药物的靶向性以及化疗药物的高杀伤性等特点。索米妥昔单抗是靶向叶酸受体α（FRα）的ADC，最初由ImmunoGen开发（研发代号：IMGN853）；2020年10月，华东医药斥资逾3亿美元获得其大中华区独家权益。泰朗妥昔单抗是一种靶向CD19的ADC，2020年12月，ADC Thera和瓴路药业成立合资公司Overland ADCT BioPharma（CY）Limited，推进ADC Thera旗下泰朗妥昔单抗等4款ADC产品在大中华区和新加坡的开发和商业化。2021年4月，泰朗妥昔单抗获得美国FDA加速批准上市，单药用于治疗至少接受过2线及以上系统治疗的复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）成年患者，商品名为Zynlonta，该药也成为全球范围内首个也是唯一一个获批治疗DLBCL的靶向CD19的ADC药物。2022年12月，泰朗妥昔单抗又获得欧洲药品管理局（EMA）的附条件批准。维恩妥尤单抗是同类首创的直接作用于Nectin-4（位于细胞表面的一种蛋白，在膀胱癌中高度表达）的ADC，于2019年在美国获得有条件批准用于治疗成人局部晚期或转移性尿路上皮癌，并于2021年获得完全批准。这也是安斯泰来和美国Seagen合作后成功获批的唯一药物。2023年3月，辉瑞斥资430亿美元收购Seagen，加码ADC领域。识别下方二维码，获取GBI2023年度新药报告2后起新秀小核酸药物从2023年的药品许可交易来看，小核酸药物开始在众多交易中露头。尤其随着诺华siRNA调脂疗法英克司兰获批上市后的大获成功，小核酸疗法成为可商业化的潜力对象。渤健旗下SOD1突变肌肉萎缩性侧索硬化症（ALS）疗法托夫生有望于2024年在中国获批上市。Tofersen所针对的靶点是铜锌超氧化物歧化酶1（SOD1），SOD1是第一个被确定为家族性ALS的遗传基因，具有SOD1突变的患者约占所有ALS患者的2%，在中国的家族性ALS患者中，SOD1突变最为常见。目前国内已经上市的治疗ALS的药物只有利鲁唑和依达拉奉两种药物，尚无针对具有SOD1突变的ALS的靶向治疗药物。识别下方二维码，获取GBI2023年度新药报告联 系 我 们投稿 | 发稿 | 媒体合作▶ sylvia.hua@generalbiologic.com数据库 | 咨询服务 | 资讯追踪▶ 点击左下“阅读原文”完成表单填写点击 阅读原文 获取完整新药报告

关注并星标CPHI制药在线   9月8日，中国国家药品监督管理局（NMPA）官网最新公示，HRA Pharma Rare Diseases公司的米托坦片（mitotane）已在中国获批上市。根据优先审评公示信息，该药本次获批的适应症为肾上腺皮质癌（ACC）。       截图来源：NMPA官网       肾上腺位于肾脏上方，可产生激素，包括皮质醇、醛固酮和男性性激素。这些腺体中的肿瘤很常见，但肾上腺皮质癌（ACC）是一种罕见的侵袭性癌症，生长在腺体外部。肾上腺肿瘤会导致多种激素产生过多。肾上腺皮质癌的症状包括面部、胸部和背部毛发过度生长，以及恶心/呕吐、肌肉无力、背部和腹部疼痛、排尿次数增多、体重增加、高血压和高血糖。用手术切除受影响的肾上腺通常是首选治疗方法，目前仅有米托坦一款药物，获得批准用于治疗肾上腺皮质癌。       图片来源：香港迈极康医疗中心       米托坦是美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局批准的适应证为 ACC 的唯一药物，其通过抑制线粒体呼吸、引起线粒体相关膜功能障碍及内质网应激等途径减少 ACC 细胞增殖，同时通过调控多种类固醇激素合成酶的功能和表达水平进而降低 ACC 细胞分泌功能，是多个国际指南和共识推荐的 ACC 首选辅助治疗药物。米托坦治疗期间需维持血药浓度在 14 ～ 20 mg /L 之间，监测药物相关不良反应，并警惕与其他药物的相互作用。       2022年11月10日，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）已将米托坦片的上市申请纳入了优先审评，针对的适应症为：晚期（不可切除、转移性或复发性）肾上腺皮质癌（ACC）的对症治疗。10个月即获得快速批准，这也是该药本次在中国获批的适应症。       截图来源：CDE官网       米托坦是农药滴滴滴的片剂？       米托坦严格意义上来说，是一种剧毒杀虫剂。这款药物的中文名叫滴滴滴（DDD），是另一款农药滴 滴 涕（DDT）的同类化合物。DDT在国内一度家喻户晓。它在上世纪80年代是农村用于杀死老鼠与其他害虫的主流农药。关于米托坦的通俗解释是，它是细胞抑制剂和杀虫剂。作为肿瘤药物，它的基本成分"是一种类固醇激素合成抑制剂和抑制细胞生长的抗肿瘤药物"。       1945年，化学家Haller等从DDT的配方中，发现并合成了DDD（滴滴滴，二氯二苯二氯乙烷），性质与DDT类似，但毒性低于DDT。它的致毒原理引起了美国国家癌症研究所Bergenstal及其同事的注意。他们发现给狗口服使用DDD或Rothan这两款混合杀虫剂，会引起肾上腺皮质的细胞毒性和萎缩，包括肝损害。这两种农药混合后出现的潜在治疗作用于1949年首次得到认可，当时的一位医生Nelson在报告中说，这种农药在狗身上的作用较为强烈，在人身上的作用一般。当时人们普遍认为这是一种狗药。       1960年，Bergenstal及其同事在美国内科医师学会第41届年会上提出了对肾上腺皮质癌化学治疗的方法，并将这种改良后的"农药"，率先在转移性肾上腺皮质癌（ACC）患者中临床应用，并使肿瘤消退。随后的报告支持了这款"农药"在无法切除的ACC中的作用；这可能是人类历史上第一次使用农药"DDD"治疗肾上腺皮质癌，这也是自肾上腺皮质癌于1886年发现后，首次有一个针对性的药物。       Lysodren米托坦（mitotane）于1970年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗肾上腺皮质癌，并于2004年被欧洲药品管理局（EMA）列为罕见病药物。随后，米托坦在加拿大（1978年）、巴西（1988年）、中国香港（1989年）、韩国（2001年）等多个国家和地区批准上市。米托坦原由美国施贵宝公司（Bristol Myers Squibb SpA） 生产，后转让至欧洲法国HRA公司生产，目前法国Laboratoire HRA公司是米托坦片的全球唯一生产持证商，且全球仅有该药厂一家生产。2018年、2019年中国曾通过临时进口途径（不用临床试验）进口了部分药品，但并未能解决国内肾上腺皮质癌病人的用药难问题。据估计，在中国可能有10000名左右的肾上腺皮质癌病人。       杰谛医药将米托坦收入囊中       公开资料显示，HRA Pharma Rare Diseases已委托杰谛医药作为大中华地区唯一指定的米托坦独家授权代理商，负责米托坦在中国大陆、中国香港、中国澳门、中国台湾地区等地的药品注册、医保申请、推广服务和患者支持工作。杰谛医药是一家专注于罕见病医药服务的公司。除米托坦外，杰谛医药近两年还计划在中国大陆上市肝豆状核变性治疗药物盐酸曲恩汀；杜氏肌营养不良症（DMD）治疗药物爱塔乐伦；I型酪氨酸血症治疗药物尼替西农；N-乙酰谷氨酸合成酶缺乏症（NGASD）、丙酸血症和急性高氨酸血症治疗药物卡谷氨酸等等，致力于满足国内对于罕见病治疗药物缺乏之需求。       米托坦血药浓度监测一直是困扰肾上腺皮质癌治疗医生和患者的重大问题。因为米托坦的有效治疗浓度窗极窄（2021版米托坦治疗肾上腺皮质癌专家共识建议建议为14-20mg/L）。低于这个浓度无法达到最佳治疗效果，高于这个浓度患者又承受了不必要的药物副作用和额外的经济压力。据了解，北京协和医院药剂科、上海的瑞金医院等多所医院已建立米托坦血药浓度测定的高效液相色谱法，并进行了上百例临床研究。但目前，中国大陆大部分医院尚不能对米托坦药物浓度进行监测，米托坦的有效性和安全性仍存在不确定性。       基于以上情况，杰谛医药科技（上海）有限公司，广州阿尔法互联网医院，香港迈极康医疗中心，上海锦测医学检验所联合在中国大陆地区推出了米托坦血药浓度监测服务，旨在为目前广大通过HRA PHARMA RARE DISEASE药厂授权渠道在海外获取米托坦药物的中国大陆患者提供这项服务。       据了解，米托坦这款药物在美国500毫克的价格，约为1,359美元（100片）。香港药房价格则为9000多港元。患者若按最大剂量服用，可能每月需要服用3瓶左右，平均每月需花费4000美元左右。       目前这款药物在中国大陆的定价还未可知，期待这款肾上腺皮质癌药物不是天价并且能顺利进入医保，造福更多的患者。       参考来源：       1. 吉帝药品公司官网. From http://giddi.cn/productservice/show.php?id=136    2. HRA Pharma Rare Diseases官网. From https://www.hra-pharma-rare-diseases.com/our-expertise/adrenocortical-carcinoma       3. 香港迈极康医疗中心官网       智药研习社近期课程报名来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

The FDA on Thursday approved Perrigo's Opill (norgestrel) for over-the-counter (OTC) use, making it the first hormonal oral contraceptive available in the US without a prescription. "When used as directed, daily oral contraception is safe and is expected to be more effective than currently available non-prescription contraceptive methods in preventing unintended pregnancy," stated Patrizia Cavazzoni, director of the FDA's Center for Drug Evaluation and Research.Roughly half the 6.1 million pregnancies in the US each year are unplanned, according to the FDA. It said the OTC approval "is expected to remove barriers to access and reduce the risk of unintended pregnancies."The progestin-only drug was initially approved by the FDA for prescription use in 1973. The latest decision followed a 17-0 advisory panel vote earlier this year in favour of recommending Opill for approval despite questions over some data on its proper use. These included whether women with certain medical conditions that would ordinarily preclude them from taking oral contraceptives – such as those with breast cancer and undiagnosed vaginal bleeding – will follow the warnings and avoid the product.FDA scientists also questioned whether younger people and people with limited literacy would be able to properly follow the dosing directions. In addition, agency staff suggested that researchers likely used methods that exaggerated positive results for the drug.However, in its decision Thursday, the FDA said that studies showed that consumer understanding of information on Opill's drug facts label was "high overall and that a high proportion of consumers understood the label instructions, supporting their ability to properly use the drug when it is available as an [OTC] product." The most common side effects of Opill include irregular bleeding, headaches, dizziness, nausea, increased appetite, abdominal pain, cramps or bloating. The agency noted that Opill is not for use as emergency contraception and does not prevent pregnancy after unprotected sex.Expected launch in early 2024The approval of Opill was granted to Laboratoire HRA Pharma, which was acquired by Perrigo last year for €1.8 billion ($2 billion). The company said the contraceptive would be available for purchase by early 2024, but would not provide specifics about pricing. However, Frédérique Welgryn, Perrigo's global vice president for women's health, said the company was committed to making the drug "accessible and affordable to women and people of all ages," adding it would also set up a consumer assistance programme to provide Opill at no cost to some women.Meanwhile, under a recent executive order by President Joe Biden, the federal government could soon take steps toward requiring insurers to cover OTC oral contraceptive medications.The FDA approval comes nearly three months after the Supreme Court blocked a controversial lower court order challenging access to the abortion drug mifepristone. The lower court sought to restrict access to mifepristone, after a district court judge in Texas ruled to toss the FDA's approval of the drug, which had been cleared for more than 20 years.