Tianjin First Center Hospital

9月26日-28日，第四届中国细胞与基因治疗大会在天津隆重举行，本次年会将汇聚国内外众多专家学者和业界精英，通过分享最新的科研成果、临床实践经验和技术创新，共同探讨细胞与基因治疗领域的热点问题和前沿趋势。 近期，由中国细胞生物学学会细胞与基因治疗分会主办的第四届中国细胞与基因治疗大会在天津隆重举行。在本次大会上，来自北京大学邓宏魁教授对“化学重编程技术及其在重大疾病治疗中的应用”进行了深度分享，本文梳理重点内容，以分享各位同道。 再生医学引领新的医学革命：为治疗重大疾病提供新手段 再生医学通过修复、替换或再生人体细胞、组织或器官来治疗疾病和损伤。这一领域的发展正在引领一场新的医学革命，为治疗重大疾病提供了前所未有的新手段。其中，多能干细胞技术是再生医学治疗重大疾病的基础。多能干细胞具有自我更新和分化成多种细胞类型的能力，这使得它们在组织修复、器官再生和疾病治疗中具有巨大的潜力。 多能干细胞能够分化产生构成人体的所有细胞类型，成人个体含有100余种细跑大类，共约30万亿个细胞。多能干细胞包括胚胎干细胞和诱导多能干细胞。胚胎干细胞是从早期胚胎（囊胚期）中分离而来，具有无限增殖能力和多向分化潜能，可以分化成所有类型的细胞。此外，诱导多能干细胞是通过将成体细胞（如皮肤细胞或血液细胞）重编程为多能状态而获得。诱导多能干细胞具有与胚胎干细胞相似的多向分化潜能，可以使用患者自身的细胞进行重编程，减少免疫排斥的风险。 传统的细胞命运重编程方法包括细胞核移植，转录因子介导的体细胞重编程及卵母细胞介导的重编程。细胞核移植将一个体细胞的细胞核移植到一个去核的卵母细胞中，通过电刺激或化学刺激促使重组细胞启动胚胎发育程序，最终形成一个克隆胚胎。转录因子介导的体细胞重编程则是过引入特定的转录因子（如 Oct4、Sox2、Klf4 和 c-Myc，简称 OSKM），将成体细胞（如皮肤细胞或血液细胞）重编程为诱导多能干细胞。 体细胞核移植技术 卵母细胞是天然的具有重编程能力的细胞。卵母细胞介导的重编程是一种通过将体细胞的细胞核移植到去核的卵母细胞中，利用卵母细胞中的细胞质因子重新编程体细胞核，使其恢复到全能状态的过程。这种方法最早在克隆动物研究中得到应用，特别是著名的克隆羊“多莉”的诞生。那么。能否不用卵母细胞，人为实现细胞的重编程? 诱导多潜能干细胞(iPS)：化学重编程 化学小分子可以重新激活细胞可塑性，提供外部刺激信号诱导细胞命运重编程。在原理和技术特点上超越了现有的细胞命运重编程手段。化学小分子具有以下特点：易于穿透细胞；不整合到基因组更安全；易于多靶点组合调控；作用可逆，时间浓度可控；可对细胞命运精准调控。 使用化学小分子将小鼠体细胞重编程为多潜能干细胞(CiPS细胞)。 激活类似再生的程序是人体细胞化学重编程的一个独特特征。 化学重编程诱导多能干细胞经历了全新的分子路径，在底层原理上完全不同于转基因重编程。 化学小分子诱导人体细胞重编程为多潜能干细胞(hciPs细胞)。 人体细胞具有更稳定表观遗传修饰状态和更低可塑性重编程难度更大。 此外，化学重编程早期阶段经历了类似再生过程中去分化的状态，具有高度可塑性的中间状态。 人化学重编程技术独特优势:激活人成体细胞的再生潜能 1）化学重编程早期激活类似低等动物再生的待征2）发现了激活人体细胞再生潜能的关健信号 阐明了人体化学重编程的独特路径和机制1）证明与传统多激能干细的诱导路经完全不同2）存在与低等动物再生相似的独特再生中间态3）发现炎症反应是化学重编程的重要障碍4）为化学重编程激发人成体细胞再生潜能提供新途径建立第二代人体细胞化学重编程体系 1）30天内高效诱导，最短16天诱导2）效率大幅提高，比转基因重编程高8-40倍3）17个不同个体来源的细胞100%稳定透导4）建立了符合临床应用标准的人CiPS细胞系 CiPS细胞的安全性优势：嵌合体小鼠存活率更高 CiPS细胞具有更好的基因组稳定性和安全性 化学重编程技术具备独特的应用优势 CiPS细胞的安全性优势：整体表观遗传学状态更类似于自然的胚胎干细胞 糖尿病治疗新手段：胰岛移植 糖尿病是全球面临的最广泛、最严重的代谢性疾病之一。中国是目前世界上糖尿病患者最多的国家，预计2045年中国糖尿病患者达1亿7千万。糖尿病可进一步导致严重的并发症，例如视网膜病变，神经病变，糖尿病脑病，肾脏病变，心血管病变等。 糖尿病致病关键因素为血糖稳态失调。葡萄糖作为人体所有器官的主要供能原料，其体内稳态对健康和生存至关重要。健康人能够控制血糖波动，空腹时血糖能稳定在3.8-6.1mmou之间，进餐后血糖不会超过7.8mmol/L。 胰岛对于血糖稳态的维持至关重要。胰腺中散布着许许多多的细胞群，叫做胰岛胰腺中胰岛总数约有100~200万个。胰岛多种内分泌细胞共同维持血糖稳态：β细胞分泌胰岛素，降低血糖；α细胞分泌胰高血糖素，提升血糖；δ细胞分泌生长抑素，调控α细胞和β细胞的分泌。 胰岛移植有望解决胰岛素治疗的缺陷，但缺乏胰岛来源。多能干细胞制备的胰岛β细胞有望解决胰岛的来源问题。由于胰岛移植长期受限于供体不足，部分患者需要接受多次不同供体来源的胰岛移植才能实现胰岛素脱离。 通过建立分化各阶段细胞标志蛋白的荧光标记体系，实现了分化进程及效率的实时追踪，为分化方案的进一步优化提供了有力的工具。模拟体内胰岛发育过程，有望在体外实现多潜能干细胸向胰岛细胞的分化。人CiPS细胞来源的胰岛在糖尿病猴模型中具有显著治疗效果。 建立全新胰岛移植策略：腹直肌前鞘下移植 建立全新的胰岛移植策略，特别是将胰岛移植到腹直肌前鞘下的方法，为糖尿病的治疗提供了新的希望。传统胰岛移植通常采用门静脉途径，但这种方法存在一些局限性，如移植后早期胰岛死亡率高、血栓形成风险等。腹直肌前鞘下移植作为一种新的移植部位，具有潜在的优势。 1）腹直肌前鞘有效支持多能干细胞来源胰岛的体内存活 2）腹直肌前鞘下移植多能干细胞来源胰岛实现与原代胰岛相当的功能。 3）采用该移植策略在非人灵长类糖尿病模型测试，结果显示其血糖控制得到显著改善。 化学重编程技术制备的胰岛细胞移植治疗1型糖尿病的临床研究 在卫健委的支持下，天津市第一中心医院沈中阳教授团队开展了一项名为“自体多能干细胞来源的胰岛样细胞移植治疗1型糖尿病的探索性临床研究”。这项研究旨在评估自体多能干细胞来源的胰岛样细胞移植在1型糖尿病患者中的安全性和初步疗效。 初步结果显示，第一例患者移植后75天脱离胰岛素，糖化血红蛋白水平降低至正常范国。BETA-2评分显著提高，移植物功能良好。另外，OGTT试验显示，血糖维持稳定，C肽持续改善，空腹内源性C肽分泌显著改善。空腹血糖在移植后逐渐进入正常水平。 肿瘤标志物化验结果显示，未发现畸胎瘤特异性标志物(AFP、HCG)升高，未见其他肿瘤标志物异常。在本研究中，受试者均未发现肿瘤发生的证据(最长时间已观察1年)。 撰文 | 梅斯医学 编辑 | Swagpp ● 哀悼！近期两名顶级科主任突然离世！享年均为59岁！15岁考上大学、天才医生、风湿免疫专家、糖尿病防治大咖！我们无比惋惜悲痛 ● 每一口外卖、瓶装水都影响生殖健康！柳叶刀子刊：微塑料恐侵入并损伤男性生殖系统，尤其是不粘锅涂层 ● 震撼！超百家医院、诊所、药店主动退出医保！国家医保局通报无锡骗保案，举报有奖！“上网比药价”实施，留给药店的时间不多了 版权说明：梅斯医学（MedSci）是国内领先的医学科研与学术服务平台，致力于医疗质量的改进，为临床实践提供智慧、精准的决策支持，让医生与患者受益。欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。 点击下方「阅读原文」 立刻下载梅斯医学APP！

一名患有1型糖尿病的25岁女性在接受重编程干细胞移植后不到三个月就开始产生自己的胰岛素。她是第一个使用从自己身体中提取的细胞来治疗这种疾病的人。“我现在可以吃糖了。”住在天津的这位女士在接受Nature采访时说道。 现在距离移植手术已经一年多了，干细胞治疗完全逆转了患者的糖尿病，在此之前患者需要大量的胰岛素。 这项里程碑成果于9月25日发表在Cell杂志上。北京大学、昌平实验室邓宏魁团队，天津市第一中心医院沈中阳、王树森团队主导了这项研究。今年4月，中国的另一个研究小组在Cell Discovery杂志报告称，他们成功将产生胰岛素的胰岛移植到一名59岁的2型糖尿病患者（有25年2型糖尿病病史）的肝脏中。移植的胰岛也是来源于患者自身的重编程干细胞，这名患者也已经停止使用胰岛素。 这些研究是利用干细胞治疗糖尿病的少数开创性试验之一。糖尿病影响着全球近5亿人, 大多数人患有2型糖尿病，即身体不能产生足够的胰岛素，或者使用这种激素的能力减弱。在1型糖尿病中，免疫系统攻击胰腺中的胰岛细胞。 胰岛移植可以治疗1型糖尿病，但供体不足以满足日益增长的需求，且受者必须使用免疫抑制药物来防止机体排斥供体组织。 干细胞可以用来在体内培养任何组织，并且可以在实验室中无限培养，这意味着它们可能提供无限的胰腺组织来源。通过使用由人体自身细胞制成的组织，研究人员还希望避免使用免疫抑制剂。 “变身”干细胞 北京大学邓宏魁教授及其同事在全球首次此类试验中，从三名1型糖尿病患者身上提取了细胞，并将它们恢复到多能干细胞状态，之后可以被塑造成体内任何类型的细胞。 这种重编程技术最早由日本京都大学的山中伸弥在近20年前开发，但邓宏魁教授及其同事改进了这项技术：他们没有像山中伸弥所做的那样使用转基因的方式将成体细胞重编程为多能干细胞，而是将细胞暴露在小分子中。 2013年，邓宏魁教授研究组在Science杂志发表了一项原创性的成果，仅使用外源性化学小分子就可以逆转细胞命运（称之为化学重编程），将小鼠体细胞重编程为多能干细胞(Chemically induced pluripotent stem cells，CiPS细胞)。在此基础上，研究团队进一步实现了利用化学小分子将人成体细胞诱导为多能干细胞(人CiPS细胞)，这一技术的建立开辟了人多潜能干细胞制备的全新途径，为细胞治疗及人造器官提供了更为理想的细胞来源。 在最新发表的这项研究中，科学家们使用这种化学诱导多能干细胞（CiPS细胞）生成了三维胰岛群。之后， 他们在小鼠和非人类灵长类动物身上测试了这些细胞的安全性和有效性。 患者病史、研究关键时间点以及患者源性CiPSC-islets制造过程中的工作流程和质量控制 2023年6月，在一次持续不到半小时的手术中，他们向首名女性1型糖尿病患者的腹部肌肉注射了大约150万个胰岛。腹部肌肉是胰岛移植的一个新部位。大多数胰岛移植被注射到肝脏中，在那里无法观察到细胞。通过将胰岛移植到腹部，研究人员可以使用磁共振成像来监测这些细胞，并在必要时将它们移除。 胰岛素“自由” 首位患者在移植后恢复了内源自主性、生理性的血糖调控，移植75天（两个半月）后完全稳定地脱离胰岛素注射治疗，目前疗效已稳定持续1年以上。该研究初步证明化学重编程多能干细胞制备的胰岛细胞疗法安全有效，实现了1型糖尿病的临床功能性治愈。 “这很了不起。如果这类疗法也适用于其他病人，那就太棒了。”京都大学的糖尿病研究员Daisuke Yabe说道。 研究1型糖尿病的迈阿密大学内分泌学家Jay Skyler表示，在认定为“治愈”之前，希望能够看到这位患者能在5年内继续产生胰岛素。同时，研究结果需要在更多人身上进行复制。 邓宏魁教授表示，试验的另外两名参与者的结果也“非常积极”，他们将在11月达到一年的目标，之后他希望将试验扩大到另外10-20人。 从“自体”到“供体” 值得注意的是，使用患者自身的细胞作为移植的来源具有优势，但这种方法很难规模化和商业化。因此，一些研究小组已经开始试验使用供体干细胞制造胰岛细胞。 由Vertex领导的一项试验的初步结果于今年6月公布。12名1型糖尿病患者接受了来源于捐赠的胚胎干细胞的胰岛（注射到肝脏中）。患者都接受了免疫抑制剂治疗。移植后三个月，当血液中有葡萄糖时，所有参与者都开始产生胰岛素。有些人已经对胰岛素不依赖了。 去年，Vertex启动了另一项试验，将来源于捐赠的干细胞的胰岛细胞放置在一个旨在保护它们免受免疫系统攻击的装置中。然后，他们将该装置移植到一名没有接受免疫抑制剂治疗的1型糖尿病患者身上。这项试验正在进行中，目标是招募17名参与者。 Daisuke Yabe团队也将开始一项利用供体iPS细胞产生的胰岛细胞治疗1型糖尿病的试验。研究团队计划开发胰岛片，并通过手术将其植入到三名1型糖尿病患者的腹部组织，这些患者将接受免疫抑制剂治疗。第一位参与者将于明年初接受移植。 备注：文中图片均来源Cell。 参考资料： [1]https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)01022-5 [2]https://www.nature.com/articles/d41586-024-03129-3#ref-CR2 [3]https://www.cpl.ac.cn/news/4028c1f1922ac53701922bff3c890005.shtml [4]https://www.nature.com/articles/s41421-024-00662-3 [5]https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2012/press-release/ [6]https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(06)00976-7 [7]https://www.nature.com/articles/s41586-022-04593-5 Copyright © 2024 PHARMCUBE. All Rights Reserved. 欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。 免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。

编者按：本文来自医学界，作者凌骏；赛柏蓝授权转载，编辑yuki 01 摆脱胰岛素，实现功能性治愈 两次肝移植史、11年1型糖尿病史，2017年行胰腺移植后又因血栓不得不摘除移植物，若不是在天津市第一中心医院尝试了最前沿的干细胞再生疗法，这位25岁的患者生存情况不容乐观。 9月25日，天津市第一中心医院沈中阳、王树森研究组，北京大学/昌平实验室邓宏魁团队在顶刊《细胞》发表重磅文章，全球首次通过创新性的干细胞胰岛移植，临床功能性治愈了1型糖尿病，患者在1年随访期内不再需要外源胰岛素治疗。 1型糖尿病通常好发于儿童和青少年，如果不能有效控制，患者会产生严重的并发症，甚至危及生命。几十年来，胰岛移植治疗糖尿病虽已取得较好的临床疗效，但碍于人胰腺供体短缺，严重限制了其广泛应用。 而以人体自身细胞为来源的再生胰岛移植，则有望彻底解决这一难题。 专家与患者合影 统计数据显示，我国1型糖尿病患者达百万，他们无法被治愈，只能依赖终身注射胰岛素、服用降糖药物等来控制血糖，维持生命。但血糖的精准调控仍是难题，糖尿病并发症风险长期存在，包括难以预防的微血管、大血管和神经病变。 本次入组试验的患者情况还要严重得多。 据研究人员介绍，这位25岁的女性患者有隐源性肝硬化史，在2014年和2016年进行了两次肝移植。同时，她在2012年就被诊断出1型糖尿病，因长期血糖控制不佳，2017年肝移植一年后，医生又为她做了全胰腺移植。 胰腺移植和胰岛移植是治疗1型糖尿病的手段之一，但并非完美的解决方案。由于存在需长期服用免疫抑制剂、供体稀缺等一系列痛点，这种治疗策略仅限于最严重的病例。 事实上，这位患者在完成全胰腺移植1年后，就因为严重血栓并发症，医生不得不又摘除了她的胰腺移植物。去往天津市第一中心医院前，她体内用于反映胰岛细胞功能的血浆C肽水平已低于检测下限，糖化血红蛋白则高于正常标准。 虽然已经多次接受了强化降糖治疗，但患者血糖控制始终无法达标，血糖波动大，还表现出了严重的低血糖危害。过去1年间，她发生了3次严重的低血糖事件。 起初，这位患者只能再做胰岛移植，但医生评估后发现，她相关的抗原检测呈阳性，意味着异体移植将面临严重的排异风险，失败率高。经过内分泌科、移植中心的多学科讨论，并征得患者知情同意后，医生决定对她开展全新的自体干细胞胰岛移植。 这次移植方式的原理，是基于多能干细胞（PSC）具有无限增殖的特性，能分化成生物体所有的功能细胞类型。而本次技术的开发者邓宏魁教授，刚在今年8月斩获了有“中国诺奖”之称的未来科学大奖，贡献是“开创‘化学诱导多能干细胞’（CiPSC），改变细胞命运和状态方面的杰出成就。” 2023年6月25日，在超声的引导下，研究团队将由CiPSC分化而来的胰岛注入患者体内。同时，为了避免自身免疫病发作从而攻击新的胰岛，医生还提前进行了预防排斥的诱导治疗。 在完成移植后的两周内，患者每日需要注射的胰岛素用量开始下降。术后第18天起，下降趋势逐渐趋于稳定，直到第75天时，患者彻底摆脱了胰岛素，疗效已稳定1年以上。与此同时，她的空腹血糖也在持续降低，长期维持在正常值。 移植后，患者胰岛素用量持续下降，直至无需再使用（上图）；空腹血糖水平长期稳定在正常值（下图） 在“葡萄糖耐量”试验中，医生分别观察了她在注射葡萄糖前后的情况。术前，患者在注射葡萄糖后3小时内，血糖迅速飙升，这表明她的胰岛β细胞功能已被完全破坏。而在移植后，即便注射了葡萄糖，患者的血糖也始终维持稳定。 值得一提的是，本次治疗还使用了“腹直肌前鞘下移植”的全新胰岛移植策略，相比传统的通过肝门静脉注射移植，这种方案创伤小、操作简便，移植后的胰岛细胞更易长期存活和功能维持。 “结果表明，开展CiPSC-胰岛移植治疗1型糖尿病的进一步临床研究，是有保障的。”研究人员表示。据了解，目前共有3位患者参与了这项试验，另两位也已完成了治疗，数据仍在整理分析之中。 02 干细胞，糖尿病治疗的新希望？ 此次的研究成果并非一蹴而就。虽然采取的治疗方案是全球首创，但通过相似的原理，多年来学界已经在糖尿病治愈的探索上取得了不小的突破。 多能干细胞，包括诱导性多能干细胞（iPSC）和胚胎干细胞（nESC） ，是在早期发育阶段提供可繁殖人类细胞的来源，具有在成人体内形成任何细胞类型的潜力。早在2006年，日本京都大学的山中伸弥教授就发现可以让成体细胞“返老还童”，诱导其回到类似胚胎发育早期的状态，创造了iPSC，并因此荣获了2012年“诺贝尔生理学或医学奖”。 邓宏魁教授也已在这一领域深耕了20余年。2013年，他在《科学》发文，证明仅通过化学方法，就能诱导小鼠的体细胞重编程为多能干细胞。邓宏魁教授记得，当时研究一经发表，全球再生医学领域都为之震动——没想到用这么简单的方式，就可以实现重编程。 2022年，经历了无数次失败后，邓宏魁教授团队终于在人身上成功复制，研究发表在《自然》。相比传统诱导方式，这种新技术无需对基因组进行操作，不仅更为便捷，也规避了安全性隐患。 除了用于1型糖尿病的治疗，分化而成的全新胰岛还可以应用于伴有胰岛功能衰竭的2型糖尿病患者。 邓宏魁教授获得2024未来科学大奖“生命科学奖” 中国科学院分子细胞科学卓越创新中心的程新教授团队，同样是这一领域的领军者，他们研发的新型“内胚层干细胞（EnSC）”，成功实现了体外再造胰岛组织。今年4月，团队和上海长征医院的学者们联合在《细胞发现》上公布了研究结果，全球首次利用iPSC来源的自体再生胰岛移植，治愈了一位严重2型糖尿病患者。 国际上，这一领域同样发展迅速。美国老牌生物科技巨头Vertex就在今年6月宣布，旗下干细胞疗法VX-880取得重要进展，10名1型糖尿病患者中，有7名不再需要使用胰岛素，2名用药量减少70%，所有患者的血糖情况均得到控制。 和前述国内的治疗策略不同，VX-880使用的是异体干细胞，也就是“别人的”，其好处是能够提前制备，有望实现“通用性”。但相比自体干细胞移植，异体移植也可能也存在更强的免疫排斥风险。 值得一提的是，去年6月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了首个治疗1型糖尿病的细胞疗法Lantidra，虽然不属于干细胞治疗，但该疗法利用已故捐献者的胰岛细胞，临床试验中有33%的患者超过5年都无需再使用胰岛素。 另一方面，利用间充质干细胞（MSC）来修复胰岛，也为治疗早发性1型糖尿病提供了契机，多项研究正在进行之中。 不过，由于存在免疫排斥反应、致癌风险等，现阶段，这些前沿研究只允许在小部分严重的患者中开展。比如，为了避免排斥反应，美国Vertex公司采取了将移植胰岛“封装”、基因编辑等策略，但对于能否起效、额外操作是否会增加安全性风险等问题，仍需长期验证。 至于天津市第一中心医院此次开展的“自体移植”，由于患者的1型糖尿病是自身免疫性疾病，免疫系统仍可能攻击新的“自体胰岛”，本来可能仍要采取免疫抑制方案。 “但由于这位患者此前接受过肝移植，已经在用免疫抑制剂了。因此，对单独干细胞胰岛移植后的免疫情况，我们的了解还很有限。”研究人员指出。 “还有很长的路要走。”上海长征医院器官移植科学术带头人丁国善教授此前在接受采访时表示，现有研究成果还是初步的，需要积累更多病例，开展更深入的临床试验，进一步分析，才能够真正让广大长期依赖胰岛素注射的糖尿病患者，拥有新的治愈疗法。 END 内容沟通：郑瑶（13810174402） 医药代理商产品交流群 扫描下方二维码加入 医药代表交流群 扫描下方二维码加入 左下角「关注账号」，右下角「在看」，防止失联