Pfizer Pharmaceutical (Wuxi) Co. Ltd.

▲5月30-31日 第八届广州生物医药创新者峰会 扫码立即报名 注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需得到授权。罕见肿瘤新药获批，获NCCN指南1类推荐药融云数据www.pharnexcloud.com显示，2023年11月27日，美国FDA正式批准Ogsiveo（Nirogacestat）片剂用于治疗需要全身治疗的进展性硬纤维瘤成人患者。该药是FDA批准的首个也是唯一一个硬纤维瘤治疗药物，也是FDA批准的首个罕见非癌性肿瘤治疗药物。截图自FDA官网硬纤维瘤（DT）又称为侵袭性纤维瘤病，是一种罕见的软组织肉瘤亚型，是非癌性的，但可具有局部侵袭性。虽然硬纤维瘤并非癌症，但会像癌症一样生长到附近的结构和器官中，因此，硬纤维瘤患者通常由癌症医生负责治疗。该病的特征是非癌性软组织生长，通常导致严重的疼痛、影响运动能力、生活质量降低以及毁容。虽然手术切除历来是该病的首选治疗方案，但肿瘤复发风险（高达77%）或其他健康风险依然很高。Ogsiveo（Nirogacestat）的有效性已在一项国际、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验中进行了评估，该研究包括了142例不适合手术的进行性硬纤维瘤患者。结果表明，与安慰剂相比，Ogsiveo在无进展生存期方面提供了具有临床意义和统计学意义的改善，疾病进展风险降低了71%。同时，Ogsiveo组的客观缓解率为41%，安慰剂组为8%，具有统计学差异。Ogsiveo组患者报告的疼痛评估也支持了无进展生存期的改善。药融云数据www.pharnexcloud.com显示，Ogsiveo（Nirogacestat）此前被FDA授予优先审评资格、突破性疗法认定、快速通道资格，以及孤儿药资格认定，用于治疗硬纤维瘤（侵袭性纤维瘤病）。截图自药融云数据库Ogsiveo（Nirogacestat）是一种新型口服选择性小分子γ分泌酶抑制剂，γ分泌酶是一种蛋白酶复合物，可切割多种跨膜蛋白，包括Notch蛋白，而Notch蛋白被认为能够激活导致硬纤维瘤生长的信号通路。据了解，Nirogacestat入围了Drug Hunter 2023年度十大小分子药物榜单。来源：Drug Hunter在Ogsiveo（Nirogacestat）获批两周之内，2023年12月，美国NCCN肿瘤临床实践指南更新，Nirogacestat获NCCN指南1类推荐，作为硬纤维瘤的首选治疗方案。除了在美国推出以外，2024年2月，欧洲药品管理局（EMA）验证了Nirogacestat的上市许可申请（MAA），并开始了集中审查程序。从辉瑞分离的公司，新药“身世曲折”Ogsiveo（Nirogacestat）是美国制药公司SpringWorks Therapeutics(NASDAQ:SWTX)的第一个商业化产品，最初SpringWorks是辉瑞设想的一家独立公司，该公司设立的目标是在患者迫切需要的治疗领域推进有前景的研究性治疗药物。据报道，Nirogacestat（PF-03084014）一开始是辉瑞为阿尔兹海默症开发的药物，2006年启动1期临床，但在2009年停止阿尔兹海默症临床研究。而在肿瘤领域，Nirogacestat最先也是针对乳腺癌开发，但当时在美国国家癌症研究所（National Cancer Institute）领导早期临床试验开发的Shivaani Kummar博士从1期篮式实体瘤试验中看到了该药物在硬纤维瘤患者中的阳性反应。Shivaani Kummar博士2014年，Kummar博士领导了一项在进展性硬纤维瘤成人患者中开展的开放标签2期试验，并受到了硬纤维瘤肿瘤研究基金会的帮助，在不到6个月的时间里招募了17名患者。2017年9月，SpringWorks正式推出，获得了来自贝恩资本生命科学、Bain Capital Double Impact、奥博资本、辉瑞、LifeArc（原英国MRC Technology）的1.03亿美元的A轮融资，并从辉瑞引进了包括Nirogacestat在内的共4种临床阶段项目资产。融资历程 截图自药融云数据库辉瑞制药将SpringWorks Therapeutics视为一种开创性的合作新模式，旨在通过与各种利益相关者（包括科学家、生物制药合作伙伴、患者团体、资助者和慈善家）的合作，提供社会和财务回报。当时辉瑞的全球研发战略和产品组合解决方案副总裁Lara Sullivan博士是SpringWorks的创始人兼总裁，前辉瑞执行副总裁兼首席医学官Freda Lewis-Hall博士加入SpringWorks的董事会。在SpringWorks Therapeutics的首款产品Ogsiveo（Nirogacestat）获批之后，四周之内，该药卖出了540万美元。同时，SpringWorks还推出了CareConnections™患者支持计划，为符合条件的患者提供全面的个性化服务。研发进展SpringWorks Therapeutics目前拥有差异化、靶向肿瘤的小分子资产组合，研发管线主要聚焦于罕见肿瘤类型和高度流行的、基因驱动的肿瘤。除了全资项目外，SpringWorks还与工业界和学术界的创新者进行合作，以释放产品潜力。更新截至2024年2月·γ分泌酶抑制剂Nirogacestat：潜在BCMA靶向药物增强剂Ogsiveo（Nirogacestat）获批治疗进展性硬纤维瘤成人患者的同时，小儿适应症的研究也在进行。目前，Nirogacestat用于治疗小儿硬纤维瘤的研究处于2期临床阶段。作为一种新型口服选择性小分子γ分泌酶抑制剂，Nirogacestat有治疗多种疾病的潜力。除了硬纤维瘤，Nirogacestat针对卵巢颗粒细胞瘤正在开展一项2期试验，2023年5月完成患者入组，预计将在2024年下半年报告该研究的初步数据。由于γ分泌酶能够直接切割细胞膜上的BCMA（B细胞成熟抗原），而BCMA是经临床验证的多发性骨髓瘤治疗靶点（包括ADC药物、CAR-T疗法、单克隆抗体、双特异性药物）。因此γ分泌酶的抑制剂已被证明能够增加多发性骨髓瘤细胞上BCMA的表达，从而有望在临床上增强BCMA靶向治疗的效果，提高应答率、延长临床获益的持续时间或通过低剂量给药减少副作用。SpringWorks正与多个合作伙伴共同研究Nirogacestat与BCMA靶向药物联用治疗多发性骨髓瘤的潜力，包括葛兰素史克（与BCMA靶向ADC药物Belamaf联用）、再生元（与靶向BCMA/CD3双抗Linvoseltamab联用）、强生（与靶向BCMA/CD3双抗Teclistamab联用）、辉瑞（与靶向BCMA/CD3双抗Elranatamab联用）、Seagen（与靶向BCMA单抗SEA-BCMA联用）、艾伯维（与靶向BCMA/CD3双抗ABBV-383联用）。·MEK抑制剂Mirdametinib：潜在best in class罕见肿瘤药物Mirdametinib（PD-0325901，也是来自辉瑞）是一种口服变构MEK1/2（丝裂原活化的细胞外信号调节激酶1和2）小分子抑制剂。MEK蛋白在MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）通路中占据着关键位置，MAPK通路是调节细胞生长和存活的关键信号网络，在多种肿瘤和罕见疾病中起着核心作用。SpringWorks正在研究将Mirdametinib用于治疗1型神经纤维瘤相关丛状神经纤维瘤（NF1-PN）。NF1-PN是一种罕见的疾病，由NF1基因的突变引起，其特征是MAPK通路畸变，引起周围神经鞘肿瘤的生长，从而导致明显的疼痛、毁容，极少数情况下是致命的。目前尚无药物获批治疗NF1-PN。药融云数据www.pharnexcloud.com显示，Mirdametinib此前已获得孤儿药资格认定、快速通道资格，以及罕见儿科疾病用药资格认定，用于治疗NF1-PN。截图自药融云数据库2023年11月16日，SpringWorks宣布了Mirdametinib在成人和儿童NF1-PN患者中关键2b期ReNeu试验的阳性结果。结果显示，儿童患者的确认客观缓解率为52%，成人患者的确认客观缓解率为41%；在儿童与成人患者队列中，靶肿瘤体积相对于基线的最佳百分比变化中位数分别为-42%和-41%。通过多个患者报告结果（PRO）工具的评估，在ReNeu试验中，儿童和成人患者在疼痛、生活质量和身体功能方面也经历了统计学上的显著改善。基于这些结果，SpringWorks认为Mirdametinib有望成为治疗儿童和成人NF1-PN的潜在best in class治疗方案。2024年3月4日，SpringWorks宣布已向美国FDA滚动递交Mirdametinib的NDA申请，用于治疗NF1-PN儿童和成人患者。此外，SpringWorks正在评估Mirdametinib单药治疗或采用联合疗法，用于治疗MAPK信号通路基因相关实体肿瘤。例如，该公司正与百济神州合作研究Mirdametinib与RAF二聚体抑制剂Lifirafenib（BGB-283）联用治疗携带NRAS突变的晚期或难治性实体肿瘤患者（双方在2018年8月建立合作）；Mirdametinib治疗儿童和青年成人低级别胶质瘤患者的研究正在由圣犹大儿童研究医院进行1/2期临床试验。·RAF抑制剂：来自百济神州合资公司2019年，SpringWorks与百济神州成立合资企业MapKure，以开发一种由百济神州科学家发现的在研高选择性新一代口服小分子RAF激酶抑制剂Brimarafenib（BGB-3245）。MapKure正在推进Brimarafenib用于BRAF驱动突变和BRAF融合的实体瘤，这些患者在临床前研究中被观察到对该化合物敏感。MapKure、百济神州与SpringWorks正在开展一项1期临床研究，评估Brimarafenib在MAPK通路畸变的晚期或难治性实体瘤患者中的疗效，预计将在2024年下半年分享最新的数据。2023年2月，SpringWorks在一项1/2a期开放标签、剂量递增和扩展试验中完成首例患者给药，该试验旨在评估Brimarafenib（BGB-3245）联合MEK1/2抑制剂Mirdametinib治疗携带MAPK激活突变的晚期实体肿瘤患者的潜力，目前正在美国和澳大利亚招募患者。2023年8月，MapKure递交了Brimarafenib与靶向EGFR的单克隆抗体帕尼单抗联用，治疗已知MAPK通路畸变的结肠直肠和胰腺癌患者的IND申请，MapKure预计将在2024年第一季度启动1b期试验。·TEAD抑制剂早期研究项目SW-682是一种口服小分子TEAD（转录增强缔合域）抑制剂，由SpringWorks于2021年从鲁汶大学和弗兰德斯生物技术研究所获得全球独家许可，目前正在评估用于治疗Hippo河马信号通路突变的实体瘤。2024年第一季度，FDA批准了SW-682的临床试验申请，公司预计在2024年上半年启动1a期临床试验。·EGFR抑制剂项目2021年10月，SpringWorks宣布与达纳-法伯癌症研究所签订全球独家许可协议，据此引进了一种新型小分子EGFR抑制剂，用于治疗EGFR突变肺癌。与此同时，SpringWorks与斯坦福医学院签订了一项为期多年的研究赞助协议，以资助斯坦福医学实验室以及达纳-法伯合作实验室的研究和开发工作。该项目中的领先资产最快已进入先导化合物优化阶段，针对C797S耐药突变。·两度转手的FAAH抑制剂，现终止研发2020年10月，爵士制药以3500万美元预付款从SpringWorks引进了一款脂肪酸酰胺水解酶（FAAH）抑制剂PF-04457845（后称JZP150），用于治疗创伤后应激障碍（PTSD）及相关症状。该产品由辉瑞于2017年许可给SpringWorks。2023年12月，爵士制药宣布了其JZP150治疗PTSD的2期临床试验的初步结果。该试验没有达到其主要或次要终点。爵士制药预计将不再推进JZP150用于PTSD的进一步研究。（相关阅读：收购医药大麻第一品牌，爵士制药肿瘤与CNS双管齐下）截图自药融云数据库财务状况自2017年成立以来，SpringWorks将资源投入于候选产品研发、执行业务发展战略、建立知识产权组合、组织和配备公司、建设商业化能力、商业规划、筹集资金和提供销售，以及一般和行政支持。截至2023年底，SpringWorks拥有现金、现金等价物和有价证券共6.626亿美元。成立至今公司累计赤字为8.95亿美元。2024年12月，SpringWorks Therapeutics的首款产品Ogsiveo（Nirogacestat）在美国正式开始销售，为2024财年贡献了544.7万美元业绩收入。2023全年，SpringWorks公司研发费用为1.505亿美元，与上年同期相比持平；全年销售、一般和行政费用为1.976亿美元，同比增长47%，主要归因于支持美国市场推出Ogsiveo（Nirogacestat）的商业准备活动；年度净亏损为3.251亿美元，或每股亏损5.15美元。具体项目研发支出：截至2024年5月8日，SpringWorks Therapeutics（NASDAQ:SWTX）总市值为31.31亿美元。此文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息，不代表平台立场，不作任何用药推荐参考：NMPA/CDE；药融云数据www.pharnexcloud.com；FDA/EMA/PMDA；相关公司公开披露（正文图片均来自企业官方，除非另有说明）；https://springworkstx.com/pipeline/；https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-therapy-rare-type-non-cancerous-tumors；https://drughunter.com/molecule/nirogacestat/；https://www.fiercepharma.com/pharma/fda-approves-pfizer-spinout-springworks-ogsiveo-first-treatment-disfiguring-rare-tumor-type；https://www.prnasia.com/story/221878-1.shtml；https://investor.jazzpharma.com/news-releases/news-release-details/jazz-pharmaceuticals-provides-update-phase-2-trial；等等 活动推荐  5月 • 第八届大湾区生物医药创新者峰会  关键词：  小分子，XDC，多肽及GLP-1热点话题，80+行业专家（点击下方图片查看详情）▼【关于药融圈】药融圈PRHub旨在帮助生物医药科技型企业进行品牌推广及商务拓展服务，针对客户的真实需求制定系统化解决方案，通过“翻译-降维-场景化”将客户的品牌信息以直白易懂的方式被公众知悉，同时在流量渠道覆盖100万+垂直用户基础上实现合作目的，帮助合作伙伴完成从品牌开始到商务为终的闭环营销服务。我们已经完成了数十场线下1000人规模的生物医药研发类会议，涵盖小分子新药，大分子新药，改良型新药，BD跨境交易等多个领域，服务了百余家上市/独角兽/生物技术/制药企业。

点击上方的 行舟Drug ▲ 添加关注吉非罗齐原料药及制剂的有关物质研究来源《华西药学杂志》 第39卷 2024，39(1)∶ 084~088作者李文莉，程智，傅萍四川省药品检验研究院摘要目的：控制吉非罗齐胶囊中的有关物质。方法：结合国内外标准研究吉非罗齐原料药及制剂中的有关物质，对抽验样品进行检验并分析结果。结果：共抽取6家企业共计样品143批次，按法定标准检验，合格率为100%。但现行法定标准无法完全检出吉非罗齐的已知和未知杂质，现建立了专属性更高的杂质检查方法，并通过质谱图，推测出2个未见报道的杂质(吉非罗齐三聚物和吉非罗齐异丁酯)。并进一步发现了从胶囊壳中迁移至药品中的杂质山梨酸。结论：进一步提高了吉非罗齐原料药的有关物质标准，控制了杂质A和杂质I，参照国外药典建议收紧单个杂质与总杂限度、增订吉非罗齐胶囊的有关物质检查项。关键词吉非罗齐; 吉非罗齐胶囊; 国家评价性抽验; 杂质; 有关物质; 胶囊壳; 抑菌剂; 山梨酸钾_正文_辉瑞制药开发的吉非罗齐为氯贝丁酸衍生物类血脂调节药，于1981年首先在美国上市，剂型为胶囊剂及片剂[1]。吉非罗齐用于治疗高血脂症，不良反应主要为胃肠道不适。在药物相互作用上，存在较多禁忌，最典型的为拜斯亭事件(即吉非罗齐与西立伐他汀合用引起严重横纹肌溶解症)，西立伐他汀已下市，但应重视吉非罗齐与其他他汀类药物合用引起不良事件的发生，并尽量避免联合使用[2-3]。原研药品未在中国进口注册。国内外涉及吉非罗齐的制剂为胶囊，鲜有对吉非罗齐及制剂有关物质研究的报道。吉非罗齐胶囊列为2018年国家药品监督管理局全国药品质量评价性抽验计划。国内共有7家企业取得吉非罗齐原料药批准文号，39家企业取得吉非罗齐胶囊批准文号，规格均为300mg。吉非罗齐原料药与胶囊的现行标准为2020年版《中国药典》; 另《美国药典》USP43、《欧洲药典》EP11.0、《英国药典》BP2023均收载吉非罗齐原料药，USP43、BP2021同时收载胶囊剂。此次计划性抽检对6家企业的143批次吉非罗齐胶囊的质量进行评价。国家药审中心公布的参比制剂为吉非罗齐胶囊(美国辉瑞，300mg)。吉非罗齐胶囊执行2015年版《中国药典》二部(与2020年版的方法和限度一致)。结果143批次均符合规定，合格率100%。但国内现行吉非罗齐的质量标准仅对杂质I、单个最大杂质以及总杂的限度进行了控制，质控能力不足，现结合BP2018(与BP2023方法和限度一致)对其有关物质进行了深入研究，对有关物质成分进行了扩展并且给出了限度的建议[4]。1实验部分1.1 仪器与试药1260高效液相色谱仪(美国Agilent); 2695高效液相色谱仪(美国Waters); Q-TOF高分辨质谱仪(美国Bruker)。吉非罗齐、杂质I(吉非罗齐甲酯，《美国药典》USP43)、山梨酸钾对照品(中国食品药品检定研究院); 系统适用性试验对照品(含杂质C、D、E，《欧洲药典》EP10.0)、杂质A(2，5-二甲基苯酚，市售); 甲醇为色谱纯; 其余试剂为分析纯。1.2 方法与结果1.2.1 色谱条件采用Thermo-C18色谱柱(250mm×4.6mm，5μm)，以0.3%冰乙酸为流动相A、甲醇为流动相B，梯度洗脱(0~35min、40%A，35~45min、20%A，45~50min、20%~15%A，50~55min、15%A，55~55.1min、15%~40%A，55.1~65min、40%A)，检测波长276nm，进样量10μL，流速1.0mL·min-1。采用MS法对未知杂质的结构进行预测。ESI正、负离子模式，离子扫描范围为m/z50~600，离子源电压为4.5kV，加热模块温度180℃，雾化气流速为1.5bar，干燥气流速8.0L·min-1，质量数校准以外标法校准。1.2.2 溶液的制备称取100mg吉非罗齐对照品，置10mL量瓶中，加甲醇溶解并定容，得吉非罗齐对照品溶液; 称取杂质A、I各10mg，分别置10mL量瓶中，加甲醇使溶解并定容，得相应杂质溶液; 取系统适用性试验对照品1支，精密加入1mL乙腈使溶解，得对应溶液; 精密量取杂质A、I对照品贮备液各0.2mL，置同一10mL量瓶中，用吉非罗齐对照品溶液定容，精密量取1mL与对应溶液混合，摇匀，作为混合对照品溶液。取吉非罗齐原料以及混合辅料进行酸破坏实验(2mol·L-1盐酸，于90℃水浴中加热6h)，制得酸破坏溶液。1.2.3 杂质谱的测定比较了《英国药典》(BP2018)和《中国药典》中吉非罗齐及其胶囊的杂质检查方法，对BP2018中胶囊有关物质的色谱条件进行了优化，参照其杂质命名，建立有关物质的梯度洗脱HPLC测定法。在优化后的系统中，已知杂质和破坏杂质均得到了有效的分离，且胶囊中的辅料不会干扰。采用酸破坏溶液(产生杂质I)中加入杂质A，作为系统适用性试验溶液，基线分离了已知杂质A、C、I、D、E(图1A)。测定中发现其他杂质多集中为相对保留时间约为0.62和1.70的两个峰位上(图1B)，为与已知杂质区别，暂将其命名为杂质1和杂质2。采用LC-MS法，推测出2个未见报道的吉非罗齐三聚物(杂质B)和吉非罗齐异丁酯杂质(图2)。图1 混合对照品( A) 、原料酸破坏( B) 、有关物质样品测定供试品( C) 溶液的色图谱Figure 1 HPLC chromatograms of the mixed reference solution ( A) ，raw material acid destruction ( B) and raw material acid destruction solution ( C)图2 未知杂质吉非罗齐三聚物( A) 和吉非罗齐异丁酯( B) 的典型飞行时间质谱图Figure 2 Typical time of flight mass spectrograms of Gifelozide trimer ( A) and isobutyl Gemfibrozil ( B)1.2.4 校正因子的测定杂质A、E、I有单独的对照品，在BP2018中的校正因子分别为0.5、0.2、1.0。其中，杂质A、I即为工艺杂质，也可为降解杂质，杂质E为工艺杂质，国内的合成路线与欧美的不同，欧美路线中的工艺杂质国内的产品基本不会涉及。采用2台不同品牌高效液相色谱仪(Waters-2695、Agilent 1260)、2根不同品牌的C18色谱柱(Waters Symmetry C18色谱柱、Thermo C18色谱柱)进行比较。精密称取适量吉非罗齐对照品、杂质A、杂质I，加甲醇溶解并制成一定范围的线性溶液，作为校正因子测定溶液。按“1.2.1”项色谱条件，用不同仪器、色谱柱，采用斜率比法对杂质A、I的校正因子进行了测定，结果与BP2018基本一致，可沿用其校正因子(表1)。对建立的有关物质方法还进行了专属性考察、重复性、溶液稳定性等方法学研究工作，结果表明: 吉非罗齐胶囊的辅料对有关物质的检测无干扰。1.2.5 胶囊壳中山梨酸钾的测定通过稳定性考察发现，在高湿(25℃、RH90%)条件下，2个厂家的样品，在未带内包装放置情况下，均出现一个未知杂质，并随着放置的天数增加，通过对比杂质的紫外光谱，初步确定为同一未知杂质。通过考察6家企业胶囊涉及的明胶空心胶囊，确定该杂质为胶囊壳在水分变化时发生交联而迁移至内容物中的抑菌剂(山梨酸钾)。采用Waters Thermo C18色谱柱(250mm×4.6mm，5μm)，流动相0.3%冰乙酸-甲醇(45∶55)，检测波长276nm，柱温45℃，样品温度35℃，进样量为10μL，流速1.0mL·min-1。精密称取约50mg山梨酸钾对照品，置25mL量瓶中，加水溶解并定容，即得对照品贮备溶液。精密称取胶囊壳3粒，置25mL比色管中，加10mL水浸泡5min，涡旋震荡10min，溶液用0.45μm滤膜滤过，取续滤液即得供试品溶液。采用上述HPLC法，考察抽验涉及所有批次样品的胶囊壳。A厂家胶囊壳处方中标示含有该成分(处方量0.2%)，测得量0.16%~0.20%; B厂家所有样品(0.07%~0.09%)及C厂家1批样品(0.42%)均检出，这2家企业胶囊壳的处方中均未涉及山梨酸钾; 其他样品均未检出。1.2.6 吉非罗齐及其杂质毒性的预测按人用药品技术要求国际协调理事会(ICH) M7的要求，采用定量构效关系技术筛选评估，对具有警戒结构的杂质进行体外基因突变研究。ADMET Predictor软件(Version7.2.0001，Simulations Plus，Inc. ，USA)提供了12个预测模型，预测结果呈阳性，代表该化合物具有潜在致突变性并且预测了化合物染色体变异的可能性。试验对吉非罗齐、9个已知杂质及4个潜在杂质产生不良反应的可能性及多种毒性进行了预测，其中，杂质A的毒性最大(表2)。1.2.7 有关物质的测定分别对国内的原料药及获得的1批进口原研制剂进行了有关物质测定。原料药中的工艺杂质较少，且批间及批内的差异不大，杂质A、I更多的时候是制剂过程中产生的工艺杂质; 原研制剂由于所用原料及工艺处方均不同，故杂质情况有所差异，其中，杂质I检出明显，是吉非罗齐胶囊中的主要杂质。按建立的有关物质检查方法对本次抽验的143批次吉非罗齐胶囊进行测定。67批次样品检出杂质A，含量为0.01‰~0.09‰; 12批次样品检出杂质I，含量为0.04‰~0.36‰; 其他单个最大杂质的含量为0.1‰~2.6‰; 杂质总量为0.1‰~2.9‰。1批吉非罗齐胶囊检测不合格(山梨酸0.26%)，合格率为99.3%，不合格率为0.7%(图3)。图3 吉非罗齐胶囊中杂质A( A) 、杂质I( B) 、其他单个最大杂质( C) 、总杂质( D) 的含量统计分析图Figure 3 Statistical analysis chart of impurities A ( A)， impurities I ( B) ，other single maximum impurities ( C) ，and total impurities ( D) in Gemfibrozil capsules文章内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明【来源：凡默谷公众号】。2讨论建议企业加强对明胶空心胶囊供应方的评估及对胶囊壳与内容物相容性的评价，尽量选用不含抑菌剂的胶囊壳。鉴于吉非罗齐各杂质的毒性及文中检测数据，建议修改及增加吉非罗齐原料药及制剂有关物质的限度。建议杂质A、I的限度参照《英国药典》BP2018，杂质A原料及胶囊的限度校正后均为0.1%，杂质I在原料及胶囊的限度均为0.2%; 其他最大杂质限度参照BP2018原料(0.10%)、BP2018胶囊(0.2%)、《美国药典》USP43原料(0.1%)，在原料中的限度为0.10%，在胶囊中的限度为0.2%; 总杂质限度参照测定结果及BP2018原料(0.5%)、BP2018胶囊(0.5%)、USP43原料(0.5%)，在原料及胶囊中的限度均为0.5%。实验进一步提高了吉非罗齐原料药的有关物质标准，控制了杂质A、I，参照国外药典建议收紧单个杂质与总杂限度、增订吉非罗齐胶囊的有关物质检查项。参考文献详见《华西药学杂志》 第39卷 2024，39(1)∶084~088文章信息源于公众号凡默谷，登载该文章目的为更广泛的传递行业信息，不代表赞同其观点或对其真实性负责。文章版权归原作者及原出处所有，文章内容仅供参考。本网拥有对此声明的最终解释权，若无意侵犯版权，请联系小编删除。学如逆水行舟，不进则退；心似平原走马，易放难收。行舟Drug每日更新 欢迎订阅+医药大数据|行业动态|政策解读

「  本文共：15条资讯，阅读时长约：3分钟 」今日头条鞍石脑胶质瘤新药获批上市。鞍石生物旗下浦润奥生物c-Met抑制剂伯瑞替尼肠溶胶囊获国家药监局批准新适应症，用于治疗经放疗和替莫唑胺（TMZ）治疗后复发或不可耐受的、具有PTPRZ1-MET（ZM）融合基因的异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变型WHO 4级星形细胞瘤或既往有较低级别病史的胶质母细胞瘤（GBM）成人患者。在Ⅱ/Ⅲ期临床中，伯瑞替尼相比化疗降低了患者48%的死亡风险。国内药讯1.传奇/强生CAR-T获批新适应症。传奇生物与强生开发的BMCA CAR-T疗法西达基奥仑赛（Carvykti，cilta-cel）获欧盟委员会（EC）批准，用于治疗至少经一线治疗（包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂）、并对来那度胺耐药的复发和难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者。在III期CARTITUDE-4研究中，Carvyktii二线治疗改善了患者无进展生存期（HR=0.41，p<0.0001）。2022年5月，该新药已被EC附条件批准上市，治疗至少接受过3种前期疗法的RRMM患者。2.信达引进胆管癌新药获批澳门上市。信达生物从Incyte引进的FGFR1/2/3抑制剂pemigatinib（达伯坦）获澳门药监部门（ISAF）批准上市，用于治疗FGFR2融合或重排、局部晚期或转移性胆管癌经治患者。在Ⅱ期临床FIGHT202中，pemigatinib在这类患者中经影像学确认的ORR达到37.0%（95% CI: 27.94%, 46.86%），中位DOR为8.08个月。信达拥有该新药在中国大陆、香港、澳门和台湾地区的商业化权益。3.百利天恒双抗ADC获批II期临床。百利天恒HER3/EGFR双抗ADC创新药BL-B01D1获国家药监局临床默示许可，即将开展评估BL-B01D1与PD-1抑制剂信迪利单抗双药不联合或联合化疗治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的Ⅱ期临床。BL-B01D1此前已被CDE拟纳入突破性治疗品种，用于既往经PD-1/PD-L1单抗治疗且经至少两线化疗（至少一线含铂）治疗失败的复发性或转移性鼻咽癌（NPC）患者。4.华东双靶点减肥药获批美国临床。华东医药旗下中美华东GLP-1R/GIPR双靶点激动剂HDM1005获FDA批准开展Ⅰ期临床，用于成人超重或肥胖人群的体重管理。HDM1005可通过激活GLP-1受体和GIP受体，促进胰岛素释放、抑制食欲，具有降糖和减重的潜力。今年3月，该新药已在国内获批临床许可，拟开发用于2型糖尿病和超重或肥胖人群的体重管理。5.熙源安健融资开发止痛新药。熙源安健宣布完成超亿元Pre-A和Pre-A+融资，用于推进产品管线疼痛管理领域创新性候选药物（BR005和BR01T等）的临床开发。BR005是一款小分子CGRPR拮抗剂，旨在选择性结合CGRP受体以抑制该通路，从而发挥治疗作用，目前正在国内开展用于治疗成人有先兆或无先兆急性偏头痛的Ⅰ期临床。BR01T是一款TrkA抗体，正在美国针对慢性下腰痛患者开展Ⅰ期临床。国际药讯1.ImmunityBio公司膀胱癌新药获批上市。ImmunityBio公司IL-15超级激动剂Anktiva（nogapendekin alfa inbakicept）获FDA批准上市，联合卡介苗（BCG）用于治疗对BCG无应答且伴有原位癌（CIS）的非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）成年患者。在II/III期研究QUILT 3.032中，患者的完全缓解（CR）率达到62%（95% CI：51，73），有58%的患者持续缓解时间超过12个月，40%的患者持续缓解时间超过24个月。此前，FDA已授予Anktiva突破性疗法认定。2.辉瑞/艾伯维复方抗生素获批上市。辉瑞制药与艾伯维联合开发的复方抗生素Emblaveo（aztreonam/avibactam）获欧盟委员会（EC）批准上市，用于治疗成人复杂性腹腔内感染（cIAI）、医院获得性肺炎（HAP，包括呼吸机相关性肺炎[VAP]），以及复杂性尿路感染（cUTI，包括肾盂肾炎）。在Ⅲ期研究中，Emblaveo的治愈率相比活性对照药物达到了非劣效标准，对cIAI患者的治愈率达到76.4%（vs74.0%），对于HAP和VAP的治愈率达到45.9%（vs41.7%）。3.拜耳心衰基因疗法获快速通道资格。拜耳旗下公司Asklepios基因疗法AB-1002获FDA授予快速通道资格，用于一次性冠状动脉内输注，治疗充血性心力衰竭（CHF）。AB-1002旨在促进产生CHF相关蛋白质抑制剂1（I-1c）的组成型活性形式，阻断蛋白磷酸酶1的作用，以达到治疗目的。目前，AB-1002正在Ⅱ期临床中评估用于治疗患有非缺血性心肌病伴有纽约心脏病协会（NYHA）III级心衰症状的成年患者的安全性和有效性。4.血癌小分子新药获突破性疗法认定。Kura Oncology公司选择性menin抑制剂ziftomenib获FDA授予突破性疗法认定，用于治疗携带NPM1基因突变的复发/难治性急性髓系白血病（AML）患者。在Ⅰ期临床KOMET-007中，ziftomenib联合标准疗法一线治疗NPM1突变型和KMT2A重排型AML患者，达到了100%的完全缓解（CR）率；在难治/复发（R/R）性AML患者中，达到了56%的完全缓解或完全缓解伴部分血液学恢复（CRh）率。5.卫材与BioArctic公司再次合作开发AD新药。卫材与BioArctic公司就后者基于专有穿越血脑屏障技术开发的下一代阿尔茨海默病（AD）候选药物BAN2802达成合作许可协议。双方将共同分担研究评估计划的费用，卫材将拥有开发BAN2802用于治疗AD的选择权。值得一提的是，两家公司此前合作开发的Aβ抗体Leqembi（lecanemab）已在去年7月获得FDA完全批准上市，可以减缓早期阿尔茨海默病的进展。6.Marinus公司癫痫调节剂Ⅲ期临床失败。Marinus公司GABAAR正变构调节剂加奈索酮（Ganaxolone）治疗难治性癫痫持续状态（RSE）的Ⅲ期临床RAISE未达到预设的终止标准。独立数据监测委员会（DMC）建议继续评估经静脉注射Ganaxolone在难治性RSE的未来发展。2022年3月，FDA已批准该产品口服混悬制剂上市，商品名为ZTALMY，用于治疗与CDKL5缺乏症（CDD）相关的癫痫发作。医药热点1.石药创新制药高管辞任。石药创新制药（新诺威）发布公告，宣布董事会收到总经理韩峰先生及董事王怀玉先生的书面辞任报告。因工作调整需要，韩峰先生申请辞任公司总经理职务，将继续担任公司董事职务，并分管公司功能性原料相关业务。王怀玉先生因个人原因申请辞任公司董事职务，辞职后不再担任公司任何职务。2.全国胰岛素集中采购在上海开标。国家医保局近期组织全国各省份开展胰岛素集采协议期满后接续采购，并于23日在上海开标。本次接续采购全国共有35000多家医疗机构参加，填报胰岛素需求量超过2.4亿支，涵盖临床常用的二代和三代胰岛素。2021年11月，国家组织胰岛素集中采购首次将生物药纳入集采范围，中选产品平均降价48%，我国胰岛素价格从全球价格高地降至全球较低水平。3.上海：三级医院50%号源提前5天下放。4月19日，上海市卫健委党组书记、主任闻大翔做客“2024民生访谈”栏目时谈到，上海持续推进社区卫生服务中心能力建设，其中为进一步做好“上下联动”，今年将大力推进上级医院号源下放社区卫生服务中心，即三级医院50%的号源将提前5天给到社区卫生服务中心，优先向家庭医生、向社区居民开放，没有用掉的号源回到号源池，上级医院再向社会其他平台开放。评审动态  1. CDE新药受理情况（04月23日) 2. FDA新药获批情况（北美04月22日）股市资讯上个交易日 A 股医药板块 +0.27%涨幅前三     跌幅前三迪哲医药+10.99%  拓新药业-13.15%甘李药业 +9.99%  智飞生物-11.99%奥 赛 康 +9.98%  富 士 莱 -8.43%【通化东宝】4月23日公司在全国药品集中采购(胰岛素专项接续)投标中，产品人胰岛素注射液、精蛋白人胰岛素注射液、精蛋白人胰岛素混合注射液(30R)、精蛋白人胰岛素混合注射液(40R)、精蛋白人胰岛素混合注射液(50R)、甘精胰岛素注射液、门冬胰岛素注射液、门冬胰岛素30注射液、门冬胰岛素50注射液多个规格产品获得拟中选资格。【甘李药业】4月23日公司在全国药品集中采购(胰岛素专项接续)投标中，产品精蛋白人胰岛素混合注射液(30R)、赖脯胰岛素注射液、门冬胰岛素注射液、甘精胰岛素注射液、精蛋白锌重组赖脯胰岛素混合注射液(25R)及门冬胰岛素30注射液等品种获得拟中选资格。【新产业】公司产品“抗Ro-52抗体IgG测定试剂盒(磁微粒化学发光法)”和“氨测定试剂盒(谷氨酸脱氢酶法)”获得医疗器械注册证。【百克生物】公司“鼻喷流感减毒活疫苗”上市许可申请获得受理。【百济神州】欧盟委员会批准“百泽安(替雷利珠单抗注射液)”用于三项非小细胞肺癌适应症的一线及二线治疗。- The End -戳“阅读原文”，了解更多医药研发及股市资讯。