Idarubicin Hydrochloride

精彩内容 近日，南京正大天晴的1类新药NTQ3617片、NTQ5082胶囊相继获批临床，苯磺酸美洛加巴林片国内首家报产……今年以来，南京正大天晴已有4个品种获批上市，累计46个品种过评（12个首家），12个品种备战第十批集采。目前公司有5款新药处于申报临床及以上研发阶段；15个新分类报产品种在审，7个暂无首仿获批。 5款新药发力，1类新药瞄准1100亿市场 近日，南京正大天晴2款1类新药NTQ3617片、NTQ5082胶囊相继获得临床试验默示许可。其中，NTQ3617片拟用于MTAP缺失的晚期恶性实体肿瘤患者；NTQ5082胶囊拟应用于补体参与介导的溶血性疾病。 近年来，南京正大天晴坚持“自主创新”和“合作创新”，围绕心脑血管用药、抗肿瘤和老慢病用药，形成“一体两翼” 的研发战略，每年研发费用占营收比超10%。 自2021年以来，南京正大天晴保持每年至少一款1类新药申报IND的态势，累计有4款1类新药NTQ1062片、NTQ2494片、NTQ3617片、NTQ5082胶囊申报IND并获得批准。此外，公司的首款生物类似药艾美赛珠单抗注射液在国内首家提交IND申请并获得CDE承办。 南京正大天晴主要在研新药 目前，南京正大天晴已有5款新药处于申报临床及以上研发阶段。其中，抗肿瘤和免疫调节剂有4款，3款1类新药NTQ1062片（治疗乳腺癌）、NTQ2494片（治疗晚期恶性血液肿瘤）、NTQ5082胶囊（治疗溶血性疾病）均已启动Ⅰ期临床试验。 米内网数据显示，2023年中国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心以及乡镇卫生院（简称中国公立医疗机构）终端抗肿瘤和免疫调节剂化药销售额超过1100亿元，其中抗肿瘤药占据超60%的市场份额。 NTQ2494片、NTQ1062片均属于AKT抑制剂创新药，全球首款获批上市的AKT抑制剂为阿斯利康的Capivasertib（卡帕塞替尼）片，该药于2023年11月获美国FDA批准上市，用于治疗乳腺癌。值得一提的是，目前国内布局AKT抑制剂的药企屈指可数，南京正大天晴有望在该赛道脱颖而出。 拿下4大重磅品种！7个首仿冲刺 仿制药方面，今年以来南京正大天晴已有4个品种获批上市，包括氯苯唑酸葡胺软胶囊、沙库巴曲缬沙坦钠片、舒更葡糖钠注射液、来特莫韦片，进一步丰富了公司的产品线。其中，来特莫韦片为国内首仿+首家过评，氯苯唑酸葡胺软胶囊为国产第2家。 2024年至今南京正大天晴获批品种来源：米内网中国上市药品（MID）数据库 来特莫韦片是由默沙东研发的抗病毒新药，用于接受异基因造血干细胞移植(HSCT)的巨细胞病毒(CMV)血清学阳性的成人受者[R＋]预防巨细胞病毒感染和巨细胞病毒病。米内网数据显示，2023年默沙东的来特莫韦片全球销售额超过6亿美元。目前，国内仅有南京正大天晴获批仿制来特莫韦片。 氯苯唑酸葡胺软胶囊是由辉瑞研发的一款罕见病药物，可用于治疗成人转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病（ATTR-PN）I期症状患者，并可有效延缓周围神经功能损害。米内网数据显示，2023年辉瑞的氯苯唑酸全球销售额超过33亿美元。目前，国内仅有齐鲁制药、南京正大天晴获批仿制氯苯唑酸葡胺软胶囊。 沙库巴曲缬沙坦钠片是由诺华研发的全球首款血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（ARNI），用于射血分数降低的慢性心力衰竭和原发性高血压。米内网数据显示，2023年中国公立医疗机构终端沙库巴曲缬沙坦钠片销售额大涨62.80%，一举突破30亿元。目前，国内已有13家企业获得了沙库巴曲缬沙坦钠片的仿制批文。 舒更葡糖钠注射液是目前唯一的特异性、结合性氨基甾类肌松药拮抗剂，可快速、彻底、可靠地逆转不同深度的肌松，改善全麻手术患者预后。米内网数据显示，2023年中国公立医疗机构终端舒更葡糖钠注射液销售额超过6亿元，同比增长93.75%。目前，国内已有18家企业获得了舒更葡糖钠注射液的仿制批文。 8月2日，南京正大天晴的苯磺酸美洛加巴林片仿制4类注册申请获得CDE承办，打响首仿争夺战。目前南京正大天晴还有15个新注册分类品种上市申请在审，获批生产后将视同通过一致性评价，其中抗肿瘤和免疫调节剂、血液和造血系统药物、神经系统药物各有3个。 南京正大天晴新注册分类在审且暂无首仿获批的品种7个品种在国内暂无仿制药获批上市，包括苯磺酸美洛加巴林片、奥贝胆酸片、氘丁苯那嗪片、复方维生素C聚乙二醇(3350)钠钾散、达格列净二甲双胍缓释片、来特莫韦注射液、磷酸芦可替尼片等，南京正大天晴有望拿下国内首仿。 46个品种过评，12个备战第十批集采 截至目前，南京正大天晴已有46个品种通过/视同通过一致性评价。其中，12个品种为国内首家过评，包括来特莫韦片、芦比前列酮软胶囊、马来酸阿伐曲泊帕片、马昔腾坦片、注射用盐酸伊达比星、西格列汀二甲双胍缓释片、磷酸特地唑胺片等。 南京正大天晴通过/视同通过一致性评价品种 46个过评品种涵盖9个治疗大类，主要集中在抗肿瘤和免疫调节剂（9个）、心脑血管系统药物（9个）。米内网数据显示，这两大治疗领域药物2023年在中国公立医疗机构终端销售额均超过1000亿元。 第十批集采备受瞩目，南京正大天晴已有12个过评品种满足集采门槛，符合申报资格企业数达5家及以上。12个品种涉及7个口服常释剂型、2个注射剂、1个缓释控释剂型，其中公司的达格列净片、瑞戈非尼片、马昔腾坦片、舒更葡糖钠注射液、沙库巴曲缬沙坦钠片等为2023年以来新获批品种，若被纳入第十批集采，可借助集采中标快速打开市场。 南京正大天晴过评但未集采且已满足5家及以上条件的品种 12个品种2023年在中国公立医疗机构终端销售额合计超过120亿元，其中达格列净片销售额超过39亿元、沙库巴曲缬沙坦钠片销售额超过30亿元、磷酸西格列汀片销售额超过20亿元。值得关注的是，这3大重磅品种达格列净片、沙库巴曲缬沙坦钠片、磷酸西格列汀片目前已分别有13家、13家、31家企业过评，竞争日趋激烈。 资料来源：米内网数据库注：米内网《中国公立医疗机构药品终端竞争格局》，统计范围是：中国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心以及乡镇卫生院，不含民营医院、私人诊所、村卫生室；上述销售额以产品在终端的平均零售价计算。 本文为原创稿件，转载请注明来源和作者，否则将追究侵权责任。投稿及报料请发邮件到872470254@qq.com稿件要求详询米内微信首页菜单栏商务及内容合作可联系QQ：412539092 【分享、点赞、在看】点一点不失联哦

导读：纳米材料作为补充传统药理学的新型药物递送系统的治疗潜力得到广泛认可，能有效递送细胞毒性化疗药物、抗生素和核酸治疗药物，LNP因可保护药物免受降解、提高溶解性、调节药物释放及改变药物生物分布等显著的药理学性能和能实现靶向药物递送至疾病部位等优良的治疗效果，在临床前及临床研究中受到极大关注 本文全面汇总比较了不同LNP包封方法的优缺点，包括薄膜水合法、乙醇注入法、微流控混合法、冲击射流混合器、纳米沉淀、乳化、蒸发等。 纳米颗粒合成通常涉及两种方法：（1）自下而上：通过气相合成、嵌段共聚物合成、Turkeyvich法或微生物合成将原子大小的材料核化为纳米颗粒；（2）自上而下：使用研磨、火花烧蚀和激光烧蚀将大块材料物理分解成纳米级碎片。LNP的合成主要遵循自下而上的方法。 图1 LNP总体示意图 01  薄膜水合法 薄膜水合法是实验室和商业化规模广泛使用的生产LNP的方法。这种被动包封方法是磷脂自组装成囊泡时产生的。脂质溶解在有机溶剂（如乙醇或氯仿）中后经旋蒸形成薄脂质层，当薄层被含核酸的水性缓冲溶液水合时，脂质的疏水性和亲水性部分是自组装的，导致形成不均匀、纳米级的多层囊泡（MLV）。随后通过挤压或超声处理对MLV进行均质化，以形成小或大的单层囊泡（SUVs和LUVs）来进行有效的治疗。其中挤压过程通过反复迫使非均相悬浮液通过所需尺寸的过滤器完成，施加的压力、温度、膜孔径、挤出力和循环次数等各种参数都会影响所制备纳米颗粒的平均尺寸和多分散性，该工艺因其低能量需求、污染风险及实现窄粒径分布而受到青睐；与挤压相比，超声处理（探针或水浴式）对尺寸结果的控制有限。 薄膜水合法的优点：1）制备步骤简单，2）不涉及昂贵、复杂实验室设备的使用，3）无需维持高压或高温。但该法封装率普遍较低，且在生产过程中使用过量的脂质来提高包封效率，导致成本和毒性增加；随生产量增加，蒸发所需有机溶剂时间增加；挤出机进行大规模生产可能导致过滤器撕裂和膜堵塞。 图2 薄膜水合法 02  乙醇注入法 乙醇注入法是形成单层脂质体的另一种通用技术。于1973年由Batzri和Korn首次引入和开发，将脂质溶解于乙醇中，在搅拌下快速注入含有用于包封的药物或化合物的水性缓冲液中形成囊泡，囊泡大小由脂质浓度及类型、搅拌速率、注射速率等控制，其中水性缓冲液体积相对高于脂质溶液。该法优点是操作简单，Gouda等人报道当乙醇含量低于总体积（v/v）的7.5%时，采用该法可生产均质SUVs，其是薄膜水合法的最早替代方法之一，无需超声处理。 另一种乙醇注入法用于大规模制备脂质体。这种替代装置由两根十字形的不锈钢管组成，在管之间的交叉处有一个小的注射孔。经横流管，通过改变氮气调节装置压力，将含有脂质的乙醇溶液注入缓冲溶液中形成脂质体。但这些乙醇注入法使用高脂质浓度，且生产的非均质纳米颗粒尺寸大、封装率低、可重复性差。 图3 乙醇注入法 03  微流控技术 微流控工艺是工业生产各类LNP的一种非常成功的技术。与传统混合方法相比，微流控通道的小尺寸在传热和传质方面具有优势，微流控装置在微观尺度上的快速混合可实现更均匀、可重复的纳米颗粒形成，且可用于大批量生产。通过控制流速、浓度和混合比等参数，可针对性地定制LNP大小、载药能力和稳定性。但该法的缺点之一是在生产中需用到大量有机溶剂。用于生产LNP的微流控装置分为：（1）基于芯片的装置：在专门设计的芯片内控制有机相和水相的混合；（2）基于毛细管的装置：有机相通过由多个管包围的中心管引入，以便用流出的水相快速稀释。 图7 微流控技术 下述为基于芯片的混频器： 6.1 T型或Y型混合器。T型和Y型微通道是最早、最简单的生产LNP的微芯片（图8A）。在入口处引入脂质和缓冲溶液后，LNP通过基于分子扩散的有机溶剂稀释在液体界面上形成。T型或Y型混合通过高流速（40-60 mL/min）产生大量LNP（>100μL）。该混合器对LNP尺寸的有限控制（30-250 nm）可能无法产生理想的LNP。 6.2 流体动力聚焦。流体动力聚焦（HFF）是最常用的微混合器之一（图8B），具2D（基于芯片）和3D（基于毛细管）结构。2D HFF：流体通过三个入口同时注入，含有纳米颗粒前体成分的有机相被引入中心流，水相流垂直挤压中心通道并形成窄聚焦流，产生基于快速扩散的混合。研究表明，HFF器件可产生平均尺寸为38nm的小siRNA-LNP，封装率高。但低通量（<10mL/h）限制了2D HFF的应用，且微流体通道壁上发生的脂质聚集会影响粒度控制并导致通道阻塞。DeVoe团队开发的3D HFF：该装置为7个小毛细管阵列嵌入一个较大的毛细管中，脂质流入口位于中间，水溶液被注入外部通道。与2D HFF相比，其可产生均匀的脂质体，通量提高四倍，但操作复杂、设备昂贵，且当制备小粒径LNP时，高流速比会稀释样品浓度，进而影响体内性能。 6.3 交错人字形微混合器（SHM）。其微通道中具有不对称的人字形凹槽（图8C）。人字形结构破坏了层流，导致快速、可控的混合（<10ms），形成具有高重现性的均匀的小LNP（30 nm），但SHM的低通量（<100mL/h）限制其临床应用潜力。 并行微流控设备（PMD）的开发满足了LNP合成领域对高效和多功能制造工艺的迫切需求。PMD包含128个同时运行的SHM混合通道阵列，与单个微流控通道相比，生产率提高100倍以上。验证研究证实其显著的治疗潜力，在体内siRNA和mRNA递送方面超越了传统的批量混合方法。 NanoAssemblr的NxGenTM混合器是一项突破性进步，专为大规模生产LNP而设计，实现了相较于传统混合器25倍以上的产量。其创新的芯片设计具有众多分支混合器，可诱导混沌流和快速混合，能以高达200mL/min的速率生产LNP，同时保持LNP封装率和多分散性控制（图8D）。 图8 微流控装置中的不同微芯片 总之，微流控技术生产的LNP成为包封各类核酸（如siRNA和mRNA）的主要平台。 04  冲击射流混合器 冲击射流混合（IJM）是用于小规模生产mRNA-LNP的创新微流控混合技术。它是一种可产生高速流体流，并将其导向另一种流体流，产生强烈混合力和剪切力的装置，可有效使两种流体均质化。即使用IJM将脂质与含有目标药物或治疗剂的水溶液混合，高压射流迫使脂质形成小液滴，后经表面活性剂稳定形成LNP，可通过调整流体的压力、流速等参数控制颗粒大小和性质。 图9 冲击射流混合器 IJM已被Knauer和Pfizer等多家公司用于mRNA-COVID-19疫苗生产，其是可以为药物递送应用生产均匀稳定的LNP的强大工具。 05  纳米沉淀法 纳米沉淀法由Fessi等人于1989年首次开发，主要用于封装疏水性药物，将有机相和水相在适度的磁力搅拌下连续混合促进LNP自发形成，颗粒形成后使用透析、超速离心、旋蒸和冻干等方法去除有机溶剂。有机相含成膜聚合物、药物分子、聚合物、亲脂性表面活性剂和有机溶剂，水相含水和稳定剂。其中用于生产LNP的聚合物分为：不可生物降解聚合物（如丙烯酸树脂）及可生物降解聚合物（如聚丙交酯（PLA）、聚丙交酯-co-乙内酯（PLGA）和聚-ε-己内酯（PCL））。该法制备所得LNP的粒径和药物包封率受到搅拌速率、水相/有机相比、两相混合均匀程度、脂质/表面活性剂/药物浓度等多种参数的影响。 沉淀过程中的不完全混合会影响LNP的整体质量。为解决上述问题，通过控制速度、持续时间和溶剂比等关键混合参数，实现脂质和药物分子更好地均质化。 图4 纳米沉淀法 06  单/双乳化法 Gasko发明的单一油/水溶剂乳化法常用于制备携带疏水性药物的LNP，含低熔点脂质（如硬脂酸和Compritol 888 ATO）、表面活性剂（如Epikuron200和Tween80）、乳化剂（如聚山梨醇酯20和600）及水。将溶剂混合物预热后加水乳化，生成水包油乳液后转移至冷水中，连续搅拌以进行LNP结晶。 开发负载亲水性药物（如巴氯芬、伊达比星、酮洛芬、奈韦拉平和妥布霉素等）的LNP双乳化技术。水性溶液在熔化的脂质溶剂中乳化，形成的初级油包水（w/o）乳液以液滴的形式分散在另一种含有亲水性乳化剂的水溶液中，使用超声或膜乳化形成双层水包油包水（w/o/w）乳液。通常使用疏水性表面活性剂稳定油包水（w/o）内部乳液的界面及亲水性表面活性剂稳定油球的外部界面。 尽管乳化法具有机械能输入低的优势，但其分散度低、乳液不稳定、脂质不溶于有机溶剂及需额外的溶剂去除程序。 图5 单/双乳化法 07  无溶剂乳化 无溶剂乳化技术以熔化的脂质作为液相来制备水包油乳液。熔化的脂质与药物和含有表面活性剂的预热水相混合，混合物经几次高压均质化，达到所需纳米粒径；或超声法包括用高速搅拌将水相与表面活性剂和融化的脂质均质，后用超声波将大颗粒分解成较小的液滴。 该法步骤多、工艺复杂，导致潜在的批次间差异。均质/超声时间、脂质表面活性剂比例、药物浓度和脂质/表面活性剂类型的变化会导致LNP的粒径、多分散指数、zeta电位和药物捕获率的不同，因此上述参数的控制优化对保证产品质量至关重要。 图6 无溶剂乳化法 08  总结 LNP因其可保护药物免受降解、提高药物溶解度和疗效、实现靶向药物递送等优点而在药物递送领域得到广泛应用，其中LNP合成方法的选择直接影响其物理化学性质、载药效率、稳定性和体内行为，每种方法产生的LNP都具有独特的特性。 总之，各类LNP制备方法具有其明显的优势和挑战，在设计药物递送系统时需认真考量。 参考文献  [1] Jung HN, Lee SY, Lee S, Youn H, Im HJ. Lipid nanoparticles for delivery of RNA therapeutics: Current status and the role of in vivo imaging. Theranostics. 2022 Oct 24;12(17):7509-7531. doi: 10.7150/thno.77259. [2] Mehta M, Bui TA, Yang X, Aksoy Y, Goldys EM, Deng W. Lipid-Based Nanoparticles for Drug/Gene Delivery: An Overview of the Production Techniques and Difficulties Encountered in Their Industrial Development. ACS Mater Au. 2023 Aug 21;3(6):600-619. doi: 10.1021/acsmaterialsau.3c00032. 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。