Guangzhou Lion TCR Co., Ltd.

肿瘤特异性抗原（Tumor-specific antigens, TSA）也叫新抗原，是仅在肿瘤细胞中表达的抗原，与肿瘤发生相关，由基因突变或者病毒诱导产生。以新抗原作为靶标的免疫治疗毒副作用小，因为这些抗原在人体正常组织中不表达。另外，针对这些新抗原的高活性T细胞在胸腺细胞阴性选择中存活下来，储存在T细胞库中，可以从病人的肿瘤或者健康人外周血中分离得到。[1] 1. 基因突变相关的新抗原       基因突变相关的新抗原来自于与致癌基因事件或者基因组不稳定性相关的非同义突变。“公共”新抗原表位涉及到一些来源于高频突变的驱动基因，如TP53、KRAS和PIK3CA，它们在具有同一HLA的不同患者之间共享。如今，已有不少以这些公共新抗原表位作为靶点的TCR-T临床试验。       美国国家癌症研究所（NCI）最近的一项研究中，研究人员试图从共享的TP53突变中筛选鉴定出新抗原表位及其对应的特异TCR。一位乳腺癌病人接受了以新抗原表位p53R175H为靶点的TCR-T治疗，产生部分应答并伴随有限的毒副反应。然而，6个月后这位病人由于一类MHC表达的缺失而病情恶化。       美国普罗维登斯癌症研究所一项针对KRAS的项目中，Eric Tran等研究人员对一个胰腺癌病人开展个例研究，评估KRASG12D特异性TCR-T细胞治疗的安全性和耐受性。6个月后，病人的肿瘤仍在持续消退，而且没有伴随毒副反应，血液循环中持续存在功能性的TCR-T细胞。此外，针对另一个突变位点KRASG12V的TCR-T细胞治疗的临床试验（NCT03190941）也在进行中。       美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心Christopher A. Klebanoff等研究人员通过高通量筛选鉴定得到能识别由HLA-A*03:01患者间共享的突变型PIK3CA公共新抗原的TCR。针对这个新抗原的TCR-T细胞对小鼠体内负荷的突变型PIK3CA肿瘤有抗肿瘤应答，而对野生型PIK3CA肿瘤则无应答反应。       综上可见，这些结果证明了靶向突变癌症驱动因子新抗原的TCR-T细胞治疗的临床价值。然而，由于需要同时包含公共突变且具有HLA限制性，鉴定的表位能成为潜在靶点的数量有限。这个问题可以通过靶向“乘客突变”部分地解决，这种突变来源于癌基因的遗传不稳定性，而不是参与致癌过程的基因。个性化TCR-T细胞治疗的开发具有挑战性，甚至比开发癌症疫苗还要复杂。       美国PACT Pharma公司Stefanie J. Mandl等最近发表的一项开创性的研究表明，CRISPR基因编辑可以应用于个性化的TCR-T细胞治疗。研究人员从16位病人的血液中各自分离了新抗原特异性TCR，并对TCR进行克隆和鉴定。随后，他们将病人T细胞的两个内源性TCR基因敲除，同时插入挑选后的新抗原特异性TCR基因。在一个细胞剂量爬坡中，病人接受了多达三种不同的TCR-T细胞，均未发现主要的安全问题。另外，肿瘤中还发现了浸润其中的TCR-T细胞。根据治疗结果，5位病人病情稳定，其余11位病人疾病进展。虽然这项研究的临床疗效不大明显，却为优化的个体化TCR-T细胞治疗的开发开辟了道路。另外，与抗PD-1抗体联合的临床试验目前也正在开展（NCT03970382和NCT04520711）。 2. 病毒抗原       一些病毒的持续感染可以导致癌症的发生，例如人类乳头状病毒（HPV）、乙型肝炎病毒（HBV）、默克尔细胞多瘤病毒（MCPyV）、爱泼斯坦-巴尔病毒（EBV）。       美国国立卫生研究院Christian S Hinrichs研究组分别以病毒抗原E6和E7作为HPV相关癌症的靶点开展了两次临床试验。第一次试验使用HPV16-E6特异性TCR-T细胞，12例病人中有2例（17%）具有临床应答且没有明显的毒副反应。第二次试验使用HPV16-E7特异性TCR-T细胞，12例病人中有6例（50%）达到部分缓解并持续了9个月，且没有明显的毒副反应，但是部分病人由于抗原提呈的减少导致肿瘤逃逸。       王福生院士团队与来恩生物Antonio Bertoletti教授合作开展HBV特异性TCR-T细胞治疗临床试验（NCT03899415），8位病人中有一位病人（ORR，12.5%）达到部分缓解，缓解期持续了27.7个月，且只有较小的毒副反应。       福瑞德·哈金森癌症研究中心的Aude Chapuis研究组在使用MCPyV特异性TCR-T细胞治疗PD-1抑制剂难治性的转移型梅克尔细胞癌中取得初步成果，ORR为25%，5例病人中有1例表现为混合反应。然而，由于同时使用了其他有效的治疗方法，所以很难解释这个结果。       靶向其它病毒蛋白的TCR-T临床试验目前也正在进行中。例如在EBV相关鼻咽癌中的潜伏膜蛋白（LMP1和LMP2）（NCT03925896、NCT04509726、和NCT03648697）。       尽管病毒抗原的应用只局限于部分由病毒引起的癌症，但其内在的肿瘤特异性可以使患者受益于对正常组织无毒副作用。另外，这些病毒抗原可以在由相同病毒诱导的癌症和相同HLA型的患者中共享。 3. 另类/非传统的肿瘤特异性抗原      “另类/非传统肿瘤特异性抗原”（alternative tumor-specific antifens, ATSAs）来源于非编码基因组、另类的开放阅读框、异常转录、异常翻译或翻译后修饰。其中一个例子是突变移码得到的新抗原，这种新抗原源自于由基因的插入或者缺失（“得失位”）（insertions/deletion, INDELs）所产生的多肽。       Roudko等研究发现，由微卫星序列得失位导致的特异性移码突变，在微卫星高度不稳定的肿瘤病人中共享。这些新抗原表位表现出很强的体外免疫原性。       异常的mRNA剪切也能产生肿瘤抗原，例如内含子保留或者外显子拼接。       异常的翻译过程也能产生ATSAs。Charpentier等研究发现，黑色素瘤特异性抗原MELOE-1和MELOE-2来源于meloe长链非编码RNA的“内部核糖体进入位点依赖性翻译（IRES–dependent translation）”。从黑色素瘤患者体内已经鉴定得到针对这些新抗原特异的TIL（肿瘤浸润淋巴细胞），这些新抗原在体外也有很强的免疫原性。       鉴定另类开放阅读框和“非编码”序列翻译的技术发展，使科学家得以发现所谓的“隐性/神秘抗原”。Laumont等通过质谱分析MHC I类分子的免疫肽组，预估在白血病患者中有大约10%的MHC I类抗原表位是神秘抗原。       最近，Ouspenskaia等对29份健康和癌症样本以及细胞系进行核糖体分析，为神秘抗原的质谱鉴定建立数据库。结果显示，在10个癌症样本中，新的或未被注释的开放阅读框（unORFs）占MHC I类分子免疫肽组的1.5~2.2%，其中有一半的unORFs不止在一个样本中发现。       逆转录因子也是ATSAs的来源之一。人类内源性逆转录病毒（HERVs），是由远古的逆转录病毒感染而来，占据了人类基因组的8%。通常在正常组织中沉默的HERVs基因，可以通过DNA去甲基化在肿瘤中重新活化。一些HERVs仅在肿瘤中表达，例如肾细胞癌（RCC）的HERV-E。由于在临床前研究中展示出抗肿瘤活性，HERV-E TCR-T细胞目前正在进行RCC患者的临床试验。       虽然以上非常规的肿瘤特异性抗原缺乏临床数据，但是这些发现扩展了用于TCR-T细胞治疗潜在的可靶向的肿瘤抗原库。 1. Baulu E, Gardet C, Chuvin N, Depil S: TCR-engineered T cell therapy in solid tumors: State of the art and perspectives. Science advances 2023, 9(7):eadf3700.

2024年，细胞免疫疗法在实体瘤治疗方面迎来新契机：本年度全球已成功上市两款针对实体瘤的细胞疗法，包括全球首款肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法Amtagvi以及一款T细胞受体（TCR-T）疗法Tecelra，这无疑是细胞免疫治疗在实体瘤领域的重大突破。 01 2款创新疗法上市 （一）TIL疗法 2024年2月，美国Iovance Biotherapeutics的Lifileucel（商品名：Amtagvi）获FDA加速批准上市，用于治疗PD-1/PD-L1抗体治疗后进展的黑色素瘤，成为全球首款上市的TIL疗法。 根据Iovance发布的第三季度财务业绩报告，其全球首款获批的TIL疗法Amtagvi在今年第二季度销售额达到1280万美元，而到了第三季度，销售额迅速增长至5860万美元，收入呈现出快速增长的强劲态势。 Iovance预计本年度全年营收将在1.60亿至1.65亿美元之间，并且预计到2025年全年营收将进一步增长至4.5亿至4.75亿美元，销售峰值有望超过10亿美元。 （二）TCR-T疗法 Immunocore Holdings plc公司开发的Kimmtrak，作为全球首个获得批准的TCR-T疗法，最早于2022年1月26日获得了FDA的批准。 Kimmtrak是一款靶向gp100的TCR与靶向CD3的scFv的融合蛋白，用于治疗HLA-A*02:01基因型、转移性或不可切除的葡萄膜黑色素瘤。目前，Kimmtrak已在包括美国、欧盟、加拿大、澳大利亚和英国等在内的30多个国家获批，随着其市场推广的持续深入，销售额呈现出持续上扬的良好态势，其中2022年全年销售额约为1.44亿美元，而到了2023年，全年净销售额达到了2.38亿美元。 在2024年8月1日，FDA又批准了Adaptimune Therapeutics公司的工程化T细胞疗法Afami-cel（商品名：Tecelra），该疗法用于二线治疗既往接受过化疗治疗的不可切除或转移性滑膜肉瘤成人患者。 值得一提的是，Tecelra是过去十多年来针对滑膜肉瘤治疗的首个被证实有效的疗法，据市场分析预测，其年销售额峰值有可能达到4亿美元。 表1 全球已获批TCR-T疗法产品 数据来源：公开数据 02 研发热度高涨 （一）TIL疗法 国外布局TIL疗法的代表公司有Achilles Therapeutics、Instil Bio、Obsidian和Turnstone等。国内布局TIL疗法的公司接近20家，其TIL疗法适应症涵盖肝癌、宫颈癌、乳腺癌、非小细胞肺癌等实体瘤。 国内首个获批临床的TIL细胞药物为苏州沙砾生物的GT101注射液，I期临床试验结果显示14例复发或转移性实体瘤患者的客观缓解率（ORR）为35.7%。值得关注的是，在11名宫颈癌患者中，ORR达到45.5%，疾病控制率（DCR）高达90.9%，在宫颈癌治疗中表现出色。 表2 国内重点在研TIL疗法 数据来源：药智数据，公司官网 （二）TCR-T疗法 国外布局TCR-T疗法的代表公司有Immatics、TScan Therapeutics、Alaunos Therapeutics和Adaptive Biotechnologies等。国内布局TCR-T细胞疗法的企业约有17家，大部分都已经进入临床研究阶段，如香雪生命科学、来恩生物、星汉德、天科雅、百吉生物、可瑞生物、恒瑞医药、东北制药、鼎成肽源、镔铁生物等。 国内TCR-T细胞疗法进展最快的是香雪制药，其TAEST16001已进入II期，Ⅱ期临床试验数据显示TAEST16001治疗软组织肉瘤的最佳缓解率达到50%，展现出良好的治疗效果，2024年7月30日TAEST16001被CDE纳入突破性治疗品种名单。 表3 国内重点在研TCR-T疗法 数据来源：药智数据，公司官网 03 挑战与趋势 TIL疗法 （一）面临挑战 1.制备工艺复杂，需要技术支持与严格质控，提高效率与降低成本是关键。 2.个体差异大，预测和筛选合适患者群体困难。 3.肿瘤微环境抑制TIL细胞疗效和持久性。 4.依赖新鲜肿瘤组织，限制了适用患者范围。 （二）发展趋势 1.基因编辑技术应用：通过敲除抑制性基因或导入增强基因，提高TIL细胞特异性识别和杀伤能力，非病毒载体基因修饰技术有望成为主流。 2.联合治疗策略：与免疫检查点抑制剂、化疗、放疗等联合，发挥协同作用。 3.个性化治疗深化：精准筛选患者，制定个性化方案，如DC细胞与TIL细胞共培养扩增新生抗原TIL细胞。 TCR-T疗法 （一）面临挑战 1.TCR-T的生产过程复杂，成本高昂。 2.靶向正常组织引起的免疫毒性。 3.T细胞耗竭和功能障碍。 4.肿瘤免疫逃逸。 5.疗法的有效性受限于患者的MHC类型，大多数癌症患者缺乏有效的肿瘤特异性抗原作为靶点。 （二）发展趋势 1.优化靶点选择与设计：深入研究肿瘤相关抗原，筛选出更为特异性的靶点，同时优化TCR的设计，提高其对肿瘤细胞的亲和力和特异性，减少对正常组织的毒性。 2.克服耐药机制研究：开发能够增强T细胞功能、克服肿瘤细胞内在抗性的方法，以及寻找抑制免疫检查点配体上调和维持MHC I类分子稳定表达的手段。 3.技术改进与创新：探索前沿技术来突破个体化治疗的复杂性和MHC限制性，如采用基因编辑技术开发通用型TCR降低成本并拓宽适用患者群体。 04 展望 攻克实体瘤是肿瘤治疗领域的重大飞跃，TIL和TCR-T疗法有望成为未来肿瘤治疗的核心手段之一。但TIL和TCR-T疗法在攻克实体瘤的道路上依然面临诸多挑战，科研人员、企业和监管机构应携手合作，加大研发投入，优化治疗方案，克服现有挑战，在各方的共同努力下，TIL和TCR-T疗法将在实体瘤治疗领域取得更大的突破，为患者带来更多福祉。 声明：本内容为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。 责任编辑 | 八角 转载开白 | 马老师 18996384680（同微信） 如需定制医药咨询服务，请扫描下方二维码咨询！  阅读原文，是受欢迎的文章哦

yuan Bio·News 药 监 资 讯 CDE | 《抗体偶联药物分段生产试点注册申报技术要求》 2024年11月7日，CDE发布《抗体偶联药物分段生产试点注册申报技术要求》的通告自发布之日起施行。（点击查看相关阅读） 本文件适用于纳入分段生产试点的ADC产品所涉及的上市申请或上市后变更补充申请，指导小分子、原液或制剂分段生产相关研发和注册申报工作。  （来源：国家药品监督管理局药品审评中心） 受 理 情 况 CDE受理情况 2024年11月7日-11月13日期间，中国国家药监局药品审评中心（CDE）共受理药品361个，其中生物制品46个（新药22个和进口4个）。 滑动查看（点击可查看大图） （来源：国家药品监督管理局药品审评中心） 企 业 动 态 1、石药集团 | mRNA治疗性疫苗获批临床，针对宫颈癌前病变 2024年11月12日，CDE官网公示，石药集团巨石生物申报的1类新药SYS6026注射液获批临床，拟开发治疗人乳头瘤病毒（HPV）16/18型相关高级别鳞状上皮内病变（HSIL）患者。据公开资料，这是一款治疗性疫苗，靶向HPV16和18亚型早期蛋白抗原E6和E7蛋白。本次为该产品首次在中国获批IND。 （来源：石药集团官微） 2、来恩生物 | mRNA编码TCR-T获批临床，精准攻克肝细胞癌 2024年11月12日，据CDE官网显示，广州来恩生物医药有限公司（以下简称“来恩生物”）自主研发的 First-in-Class“GZL-016注射液”获临床试验默示许可，适应症为乙肝病毒相关肝细胞癌。这是全球首个针对乙型肝炎病毒（HBV）的mRNA编码TCR-T细胞疗法，也是来恩生物继取得美国FDA和新加坡HSA默示许可后的又一重要成果，同时标志着该疗法正式在国内进入临床试验阶段，为未来在全球上市奠定了基础。 截图来源：CDE官网 （来源：CDE官网） 3、正大天晴 | KRAS G12C靶向药格索雷塞获批上市 2024年11月8日，国家药监局官网显示，正大天晴联合开发的KRAS G12C抑制剂格索雷塞片（商品名：安方宁）获批准上市，适用于治疗至少接受过一种系统性治疗的鼠类肉瘤病毒癌基因（KRAS）G12C 突变型的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。这是正大天晴今年获批的第四款1类创新药，也是公司在肺癌领域取得的又一突破。 （来源：正大天晴官微） 4、Autolus Therapeutics | 新一代CAR-T疗法获FDA批准 2024年11月8日，Autolus Therapeutics宣布，其新一代CAR-T疗法 Aucatzyl （ Obecabtagene autoleucel，obe cel）的生物制剂许可证申请（BLA）已获得美国 FDA 批准，用于治疗复发/难治（r/r）成人B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）患者。据公开资料显示，Aucatzyl 是 FDA 批准的首个无需 REMS 计划（风险评估缓解策略）的CAR-T疗法。 （来源：细胞与基因治疗领域） 5、维立志博 | 就三特异性抗体新药达成超6亿美元授权合作 2024年11月7日，维立志博与风险投资公司Aditum Bio宣布，基于维立志博CD19xBCMAxCD3三特异性T细胞衔接器抗体LBL-051成立新药研发公司Oblenio Bio（简称“Oblenio”），并达成了独家选择权及许可协议。Aditum将为Oblenio提供资金，双方将合作迅速推进LBL-051进入临床研究。 根据协议条款，维立志博将授予Oblenio公司在全球范围内开发、生产和商业化LBL-051的独家选择权和许可，并有权获得3500万美元的首付款和近期付款，在达成开发、监管注册、销售里程碑事件后，维立志博还将有权获得最高达5.79亿美元的总交易额款项，以及未来产品的销售分成。此外，维立志博还将有权获得Oblenio的股权。 （来源：维立志博生物科技官微） END 编辑：芝麻核桃 声明：本文仅代表作者个人观点，不代表任何组织及本公众号立场，如有不当之处，敬请指正。如需转载，请注明作者及来源：蒲公英Biopharma。 近期活动/课程推荐 11月16日：PET第十一届（厦门）峰会 11月21日：药企实验室用水法规解读和应用宝典 11月27日：计算机化系统风险评估要点分析 11月28日：消毒剂效力验证解析及案例分享 关于「蒲公英生物」 蒲公英生物，隶属于蒲公英十大板块之一的媒体板块，是专注生物医药制造及供应链企业媒体市场合作的专业模块。2022年起由蒲公英上海药知科技有限公司独立运营，总部位于上海张江科学城。 服务内容：基于蒲公英Ouryao及旗下媒体矩阵（120万+制药垂直用户），含市场策划、媒体宣发、线上直播、征文调研、撰稿采访、品牌峰会六大业务，并承接线上线下定制化活动。 团队构成：管理层由行业年资超15年的生物制药人组成，团队全员全日制本科以上学历，涵盖生物、制药、广告学、新闻学及英语专业。擅长为企业量身定制专属及精准的市场方案，助力品牌宣传和市场转化。 蒲公英生物，助力100家生物医药供应链企业做好市场！ 联系咨询： 张老师，13062776509（微信注明：蒲公英生物） 邮箱：bio@ouryao.com