D3 Bio (Wuxi) Co. Ltd

▎药明康德内容团队编辑今年4月份，全球范围内有众多医药公司获得融资，这些资金在新一年将继续被用于创新医药技术发展。据创鉴汇不完全统计，4月共有68家生物医药公司获得融资，已披露融资总额超252亿元，36家公司融资过亿元。其中，值得关注的数据包括：细胞基因疗法受关注：所有融资事件中，11家获融资的公司开发细胞基因疗法，涉及实体瘤同种异体细胞疗法、溶瘤病毒疗法、新一代基因编辑工具等。抗肿瘤药物仍为主要药物关注方向：68家获融资公司中，过半数公司研发疾病领域方向包含抗肿瘤领域，其中，值得关注的公司有抗体药物研发公司TORL BioTherapeutics、共价变构剂药物开发公司Alterome Therapeutics及肿瘤放射性诊疗药物开发公司蓝纳成等。中国获融资公司集中于长江三角洲地区：4月获融资的20家中国公司中，有7家来自上海，3家来自江苏，3家来自浙江。#   德昇济医药完成6200万美元A+轮融资4月8日，德昇济医药宣布完成由欧洲生命科学投资企业Medicxi主导的6200万美元A+轮融资。德昇济医药是一家面向全球、临床阶段的生物技术公司，专注于肿瘤及免疫精准治疗药物的研发及商业化。根据德昇济医药新闻稿，本轮融资资金将用于加速德昇济医药产品管线在临床前和临床阶段的开发，特别是推动首款产品D3S-001的全球临床试验。D3S-001是新一代小分子KRAS G12C抑制剂。目前，D3S-001正在进行全球2期临床开发，适应症包括非小细胞肺癌、结直肠癌和胰腺癌。#   英派药业完成4亿元人民币D+轮融资4月19日，英派药业（IMPACT Therapeutics）宣布完成4亿元人民币D+轮融资。该公司以DNA损伤修复通路（DDR）自主研发产品为基础，构建了广泛的DDR产品组合，并且正在逐步拓展到更多的全新的"合成致死"靶点。目前英派药业研发管线包括PARP抑制剂塞纳帕利、WEE1抑制剂IMP7068、ATR抑制剂IMP9064、PARP1选择性抑制剂IMP1734以及多个其他DDR靶点抑制剂。其中，塞纳帕利已于2023年在中国递交新药上市申请，用于FIGO III-IV期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者对一线含铂化疗达到完全或部分缓解后的维持治疗。#   蓝纳成完成3亿元B+轮融资4月25日，东诚药业宣布，其控股子公司烟台蓝纳成生物技术有限公司（简称蓝纳成）以增资扩股方式拟引入投资者。蓝纳成创立于2021年，由东诚药业与国际分子影像及纳米医学领域专家陈小元教授联合创立，专注于全球创新的1类诊疗一体化创新肿瘤核药研发平台的打造，致力于为肿瘤患者提供更加精准和有效的治疗方案，并推动核医学在全球的发展。目前，蓝纳成多个用于癌症的1类诊疗一体化创新药物已经进入临床试验阶段。其中包括靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA）的放射性体内治疗药物177Lu-LNC1003注射液、用于前列腺癌诊断的1类创新核药氟[18F]思睿肽注射液、伴随诊断试剂68Ga-FAPI-46注射液、靶向FAP的放射性体内诊断药物氟[18F]纤抑素注射液、靶向FAP的放射性体内治疗药物177Lu-LNC1004注射液等等。#  滨会生物完成数亿元C轮融资4月22日，滨会生物宣布完成数亿元C轮融资。滨会生物是一家溶瘤病毒创新药研发企业，以溶瘤病毒（oHSV2）免疫治疗和孤儿药开发为特色，多平台协同开发1类生物新药。公司已建立病毒载体、核酸药物、蛋白药物及细胞治疗四大核心技术平台，核心产品BS001注射液是被中国CDE纳入突破性治疗品种的溶瘤病毒候选药物，并获得美国FDA孤儿药认定、被授予快速通道资格，在黑色素瘤、脑胶质瘤等适应症的临床试验中取得良好的安全性和突出的有效性数据。据悉，本轮融资将用于推进滨会生物临床研究、注册申报以及团队建设。#   跃赛生物完成超亿元A轮融资4月3日，跃赛生物宣布完成超亿元A轮融资。根据跃赛生物官方新闻稿，此次融资资金将用于加速推进公司的在研管线与临床试验进程，进一步深化创新细胞治疗药物的规模化开发和产业化建设。跃赛生物成立于2021年，致力于开发新一代基于人多能干细胞技术的细胞治疗药物，其在研管线覆盖了帕金森病和其他神经退行性疾病。近年来，跃赛生物取得了重大进展，预计在2024年完成IND临床试验申请，并计划于2025年初开始试验入组。该公司的多项研发成果已发表于Nature Methods、Cell Stem Cell等国际权威学术期刊。#   Obsidian Therapeutics完成超1.6亿美元融资4月4日，Obsidian Therapeutics宣布完成超额1.605亿美元C轮融资。融资所得将用于推进Obsidian主打项目肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法OBX-115的开发。Obsidian致力于开创工程化的细胞和基因疗法，其OBX-115已进入治疗黑色素瘤与非小细胞肺癌（NSCLC）的1/2期临床试验。OBX-115是一种新型工程化的TIL疗法，该TIL具有表达于细胞膜上受调节的白介素-15（IL-15）蛋白，因此患者在接受OBX-115治疗时不需要同时接受高剂量的白介素-2（IL-2）治疗。#   Nvelop Therapeutics完成1亿美元种子轮融资4月9日，Nvelop Therapeutics宣布正式启动，以开发针对广泛疾病的下一代基因药物。该公司基于病毒样蛋白颗粒（VLPs）的独有递送平台有潜力高效和细胞特异性地递送广泛的治疗性载荷。该公司已完成1亿美元的种子轮融资。Nvelop的模块化平台基于两种已经经过体内验证的递送方法。这些方法是基于基因编辑先驱刘如谦博士和Keith Joung博士实验室的研究。这些方法有望解决目前递送平台的局限性，实现基因药物的潜力。#   Corner Therapeutics完成5400万美元融资4月19日，Corner Therapeutics宣布已完成5400万美元的A轮融资，用于研发能够终身保护人体免受癌症和传染病侵害的疫苗。Corner公司的技术让免疫系统能够生成对抗疾病，并长久生存的T细胞。Corner的技术专注于释放人体树突状细胞（DCs）的免疫调节能力，以提供终身的疾病保护。在临床前研究中，Corner的方法已被证明能够诱导对癌症和感染的保护性免疫——特别是在老年人或免疫力低下的受试者中效果显著。去年11月，mBio发表的研究证实，Corner的催化佐剂平台能够增强脂质纳米颗粒疫苗的免疫原性。2022年，Nature Reviews Immunology发表了由Corner的科学联合创始人Jonathan Kagan博士主导研究的文章，概述了超激活的DCs如何刺激抗肿瘤的细胞免疫。#   TORL BioTherapeutics完成1.58亿美元融资4月10日，TORL BioTherapeutics宣布完成了超额的1.58亿美元B2轮融资，获得的资金将用于推动该公司研发管线中的多款潜在“first-in-class”和“best-in-class”抗体偶联药物（ADC）的临床开发。该公司的主打在研疗法TORL-1-23是一款靶向CLDN 6的潜在“first-in-class” ADC，目前正在1期临床试验中接受评估，预计在今年下半年启动2期临床试验。这一临床试验旨在支持TORL-1-23的监管审评和潜在批准。读者们请星标⭐创鉴汇，第一时间收到推送免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文由药明康德内容团队根据公开资料整理编辑，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转发/复制至其他平台。转发授权请在「创鉴汇」微信公众号留言联系我们。更多数据内容推荐点击“在看”，分享创鉴汇健康新动态

关注并星标CPHI制药在线随着医学研究的不断深入，癌症治疗领域取得了令人瞩目的成就。作为全球知名的癌症研究盛会，AACR（美国癌症研究协会年会）一直致力于推动癌症治疗的创新与发展。美国癌症研究协会（AACR）年会是全球历史悠久、肿瘤领域最具影响力的学术盛会之一。会议关注高质量肿瘤研究及创新研究，聚焦肿瘤领域热点，汇集前沿进展和科研成果。第115届AACR年会于美国东部时间2024年4月5~10日在美国举行。会议共收录353篇摘要，KRAS靶点热度十足，首次跻身2024 AACR摘要数量 TOP15 靶点前列。       一、关于KRAS       自被发现以来，KRAS基因作为人类癌症的元凶已有四十年历史，其在膀胱癌中的首次突变表明了其潜在的复杂性。这个基因在哺乳动物中表现为三个成员：HRAS、KRAS和NRAS，其中KRAS是最为突出的成员。       在人类肿瘤中，KRAS突变是最为常见的致癌突变之一，占据了RAS突变的大部分，约85%左右。KRAS突变具有多种类型，如G12C、G12D、G12V以及pan-KRAS等，这些突变与多种人类疾病息息相关。在众多癌症中，KRAS突变的存在非常普遍。以美国和中国为例，结直肠癌（CRC）病例中，美国约有45%的病例涉及KRAS突变，而中国则有约49%的病例出现KRAS突变。在胰腺导管腺癌（PDAC）方面，美国的病例中有约90%携带KRAS突变，而中国约为89%。此外，肺腺癌（LUAD，即非小细胞肺癌的一种亚型）在美国约有35%的病例出现KRAS突变，而在中国这一比例约为13%。值得注意的是， KRAS（G12C）突变在41%的LUAD病例中被发现，而KRAS（G12D）和KRAS（G12V）则是CRC和PDAC中最常见的两个等位基因。       二、从无到有：探究KRAS G12C共价抑制剂的发展历程       尽管KRAS具有关键的重要性，其致癌突变的特性也已被深入了解，但针对该靶点的药物研发却历经考验，长时间被视为是一个"难以成药"的目标。背后的原因主要有如下几点。首先，KRAS蛋白的空间结构缺乏足够的疏水口袋，这限制了高亲和力抑制剂的有效识别。其次，由于KRAS作为GTP酶的工作方式，其与底物之间的皮摩尔级别结合亲和力远超过一般激酶（Kinase）的纳摩尔级别。同时，考虑到细胞内GTP的高浓度，这进一步加大了开发直接针对GTP口袋的核苷酸竞争抑制剂的难度。最后，KRAS蛋白表面的平滑性质使得除GTP结合位点外，几乎难以找寻适合小分子结合的其他口袋。这些因素共同构成了KRAS药物研发的重大挑战。       好在科学家们发现了一种KRAS的特殊突变--G12C突变，该突变指的是第12位的甘氨酸（Glycine）转变为半胱氨酸（Cystine）。这一发现为药物研发提供了新的契机。这一特殊的突变在蛋白表面上创造了一个可以与小分子共价抑制剂结合的半胱氨酸位点。       据相关统计，KRAS突变约影响了13%的非小细胞肺癌患者和3%的结直肠癌患者，其中大约一半的患者具有G12C突变。因此，针对KRAS G12C突变的研究，如果能够取得成功，就有望为治疗这些癌症提供重大进展。这为医药领域带来了新的希望和机会，让科学家们能够更加深入地研究并开发出针对这种突变的创新药物，以更好地服务于患者的治疗需求。图1 KRAS药物开发里程碑图片来源：参考资料1       经过临床前期的研究验证，一种专门针对KRAS G12C突变位点的小分子抑制剂能够抑制KRAS下游的信号传导途径。鉴于此，多家制药公司推出了一系列KRAS G12C抑制剂进入临床试验阶段，并且取得了令人瞩目的突破。       AMG 510，即sotorasib，是首个正式进入临床试验的KRAS G12C抑制剂。根据I期临床试验的结果，该药物在治疗部分KRAS G12C突变型肺癌患者时，展现出了明显的肿瘤缩小效果。       另一款KRAS G12C小分子抑制剂，名为MRTX849或adagrasib。在其I期临床试验中，也观察到了部分肺癌和结直肠癌患者的肿瘤局部缓解现象。除了单独使用的疗效外，将MRTX849与其他治疗方式相结合，例如免疫检查点抑制剂、靶向受体酪氨酸激酶、mTOR或细胞周期分子等，已在多种肿瘤模型中揭示了其增强的抗癌活性，尤其是在那些单药治疗难以奏效的肿瘤类型中。       尽管AMG 510和MRTX849等靶向KRAS（OFF）状态的药物为癌症治疗开辟了新的天地，但它们仍面临着复杂的耐药机制所带来的挑战。近年来，AACR大会上陆续报道了国内外多个新一代KRAS广谱抑制剂和针对KRAS G12D的小分子药物，这些新兴药物有望突破现有KRAS抑制剂的局限性，从而进一步优化癌症治疗的效果。       三、AACR 2024上的KRAS药物       多家生物技术和医药公司，包括BMS、Lilly、Boehringer Ingelheim、Verastem Oncology、Frontier Medicines、Revolution Medicines、劲方医药和益方生物，纷纷发布了针对KRAS靶点抑制剂的临床或前期数据。这些公司均致力于开发针对KRAS的新型药物，期望通过抑制KRAS靶点来改善癌症患者的治疗效果。       这些发布的临床（前）数据为医药界对KRAS靶点抑制剂的研究提供了宝贵的信息。尽管这些数据只是初步结果，但它们已经引起了广泛的关注。各大公司都在竞相展示他们的研究成果，并通过不断优化和改进药物来提高其疗效和安全性。       BMS       Bristol Myers Squibb在会议上展示了Adagrasib（MRTX849）与西妥昔单抗（cetuximab）联合疗法在既往治疗过且具有KRAS（G12C）突变的局部晚期或转移性结直肠癌（CRC）患者中的疗效与安全性数据。经过评估的28名KRAS G12突变CRC患者的客观应答率（ORR）为46%，对应的95%置信区间为28%-66%。同时，这些患者的中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分别为6.9个月（95%置信区间为5.4-8.1）和13.4个月（95%置信区间为9.5-20.1）       Lilly       Lilly发布的LY3962673临床前研究结果显示，该药物在突变细胞系和体内模型中具有针对野生型 (WT) KRAS的独特抑制作用。无论是具备KRAS G12D突变、非G12D突变，还是KRAS WT的癌细胞系，LY3962673均能有效抑制MAPK信号传导，并对KRAS G12D突变癌细胞生长产生选择性抑制，而对KRAS (WT)和非G12D突变细胞则相对宽容。值得一提的是，在多种代表不同肿瘤类型的KRAS G12D突变PDX模型中，LY3962673显示出了显著的抗肿瘤活性，其效果从抑制肿瘤生长到显著抑制肿瘤生长不等。更重要的是，当与其他抗癌药物联合使用时，LY3962673的疗效更为显著。       BoehringerIngelheim       Boehringer Ingelheim所研发的新型KRAS小分子抑制剂BI 3706674，凭借其强效的抑制作用以及高度的口服生物利用度，正成为携带KRAS（G12V）突变和KRAS野生型扩增肿瘤患者的新希望。此种药物能够通过与GDP结合，与各类KRAS突变等位基因形成非共价键连接，有效阻断致癌信号的传导路径。目前，针对那些携带KRASG12V突变及KRAS wt扩增的晚期实体癌患者，BI 3706674正在进行I期临床试验。这一阶段的试验旨在全面评估BI 3706674的安全性、患者的耐受程度、药物在体内的代谢及动力学特性，以及更关键的治疗效果。这一研发成果为肿瘤患者提供了新的治疗选择，并为药物研发的进一步推进奠定了坚实的基础。       Verastem Oncology       Verasstem Oncology近期与合作伙伴GenFleet Therapeutics发布了其共同开发的口服、具有高度选择性的KRAS（G12D）抑制剂GFH375/VS-7375在胰腺癌和结直肠癌小鼠模型中的临床前研究数据。这款新型药物GFH375/VS-7375凭借其独特的ON/OFF结合机制，能够有效抑制活化/失活状态下的KRASG12D突变蛋白。       GFH375/VS-7375通过与KRASG12D突变蛋白的非共价结合，直接抑制与GTP结合的活化状态KRAS蛋白，并阻断其与RAF等效应蛋白的结合。此外，它还能抑制KRAS蛋白上的GDP-GTP交换过程，从而阻止靶蛋白的活化。       在临床前研究中，GFH375/VS-7375单药治疗展现出强大的抗肿瘤活性以及对肿瘤脑转移的治疗潜力同时，当与avutometinib联合使用时，其抗肿瘤活性得到进一步提升，并且在动物实验中表现出良好的安全性。       Frontier Medicines       Frontier Medicines公开了关于KRAS（G12C）抑制剂FMC-376的临床前研究数据。研究表明，FMC-376能够显著减小非小细胞肺癌和结直肠癌小鼠模型中肿瘤的大小。当FMC-376与PD-1抑制剂联合使用时，能够使PD-1抑制剂在肺癌小鼠模型中的疗效得到进一步增强。这一研究为癌症治疗提供了新的潜在武器，有望为患者带来更好的治疗效果。       Revolution Medicines       Revolution Medicines发布了其KRAS（G12D）抑制剂RMC-9805的临床前研究数据。这款药物通过阻断活化状态的KRAS蛋白来发挥其效用。根据实验结果，在胰腺导管腺癌（PDAC）和非小细胞肺癌（NSCLC）的动物模型中，RMC-9805作为单一疗法能够有效抑制肿瘤生长。目前，这款药物正处于1期临床试验阶段，正在对非小细胞肺癌、胰腺导管腺癌、结直肠癌以及其它类型的实体瘤患者进行研究评估。这一系列探索将使治疗胰腺癌等非小细胞类恶性肺炎各类患的的目标有望进一步推向实用层面，推动着更多人期待有效率且治疗方法推动重要的实现突破性癌症治疗措施的实施可能性。       Quanta Therapeutics       Quanta Therapeutics近期公布了关于KRAS（G12V）抑制剂QTX3544的临床前研究结果。这些数据显示，QTX3544在胃癌、胰腺癌、肺癌和卵巢癌的小鼠模型中展现出了显著的肿瘤生长抑制作用。此次公布的成果展示了该药物在治疗上述癌症方面的潜在应用价值，为该领域的临床试验和研究提供了重要参考。       Incyte       作为Incyte公司研发的一种杰出药物，INCB161734展现出了其强大的治疗潜力。这款药物以其高度的选择性、优秀的口服生物利用度及对多种KRAS G12D突变的高效抑制作用了凸显的价值，具有很高的实用价值。INCB161734不仅能够被机体良好吸收，而且在体内代谢过程中的清除率及代谢周转率较低，表现出相当稳定的治疗效果。多项实验结果证实，INCB161734对多种G12D突变肿瘤及异种移植瘤有显著的治疗效果，它可显著抑制肿瘤的生长，甚至在某种程度上可以促进肿瘤消退，这对于患者来说是无比振奋的好消息。它的这些卓越表现预示了其广阔的未来应用前景，我们有理由相信它会在癌症治疗中扮演重要角色。       劲方医药       劲方医药披露了其口服泛RAS（ON）抑制剂GFH547的临床前研究数据，这项研究成果亦荣登了本次年会的Late-Breaking Research（突破性研究）榜单。       GFH547是一款口服小分子泛RAS（ON）抑制剂，其独特之处在于采用了三复合物作用机制（GFH547-CypA-RAS），能够有效抑制多种肿瘤中常见的KRAS突变型（G12C、G12D、G12V等）以及NRAS、HRAS亚型蛋白。与那些仅针对RAS蛋白或RAS-RAF复合物的治疗药物相比，GFH547通过捕获并重构亲环素（CypA）蛋白，能够更加高效地抑制RAS蛋白及其与下游效应物如RAF激酶的相互作用。       在针对NSCLC和PDAC等荷瘤小鼠模型的研究中，GFH547单次口服给药后即显现了对KRAS通路的深度抑制此外，GFH547在多种KRAS突变型肿瘤模型中呈现出剂量依赖式的抗肿瘤活性，并能够促进肿瘤消退。       益方生物       益方生物发布了关于其创新药物garsorasib（D-1553）在非小细胞肺癌（NSCLC）治疗领域的最新突破。这款药物特别针对那些携带KRAS（G12C）突变的非小细胞肺癌患者。据报告，在非小细胞肺癌患者中，D-1553表现出令人赞叹的疗效，显著提升了患者的肿瘤缓解率和延长了缓解时间，同时显示出良好的安全性。       这项研究共涉及了123名非小细胞肺癌患者，结果显示，有1名患者实现了完全缓解，60名患者实现了部分缓解，而另有48名患者的病情保持稳定。这些数字反映出了D-1553的强大疗效，其客观缓解率达到了50%，疾病控制率高达89%。此外，中位缓解持续时间为12.8个月，中位无进展生存期也达到了7.6个月。这两项数据均验证了D-1553在治疗非小细胞肺癌方面的卓越表现。       泰励生物       泰励生物公布了TSN1611的临床前研究成果，数据将表明 TSN1611在抑制 KRAS G12D 靶点方面所呈现的良好成药性，以及动物体内疗效和安全性。       贝达药业       贝达药业公布了其研发的BPI-585359临床前研究成果。这款药物是专门针对KRAS蛋白设计的PROTAC分子，经实验验证，在多种带有KRAS G12位点突变的细胞内，它能够高效地降解KRAS蛋白并抑制肿瘤细胞的增殖。在G12D突变的肿瘤模型中，通过每周一次的静脉注射，BPI-585359完全抑制了肿瘤的生长。同时，这款药物在肿瘤内部有效地降解了KRAS，阻断了KRAS下游通路的激活。此外，BPI-585359在动物模型中也表现出出色的药物代谢动力学（ADME）特性和安全性。       豪森药业       豪森药业公布了HS-10370 I 期剂量递增研究，结果表明在晚期实体瘤患者中表现出良好的安全性和耐受性；同时，该研究药物在治疗 KRAS （G12C）突变的晚期实体瘤（尤其是 NSCLC）方面也被证明具有良好的疗效       德昇济       德昇济公司推出的D3S-001药物，作为新一代KRAS（G12C）抑制剂，其设计理念在于通过优化KRAS G12C靶点的结合度，以期在临床治疗中取得更好的效果。在前期临床研究中，D3S-001展现出了卓越的共价活性、中枢神经系统的渗透能力以及在临床相关剂量下迅速、全面结合KRAS G12C靶点的能力。       作为口服剂型的D3S-001，已经完成全球一期临床试验的开发，并成功应用于治疗携带KRAS G12C突变基因的晚期实体瘤患者，这其中包括非小细胞肺癌(NSCLC)和结直肠癌(CRC)。目前，该药物正处于全球II期临床试验的开发阶段。       四、展望未来的挑战与希望       在医药的战场上，KRAS致癌基因扮演着一位狡诈的指挥官，类似于小说《魔戒》中的索隆，其千变万化的致癌策略使众多英勇的斗士们深感无解。KRAS以其特有的方式，利用癌细胞的异常突变，展现出令人惊叹的适应性和灵活性，不断塑造自身，让众多原本具有潜力的靶向药物黯然失色。       然而，在医药的广阔天地中，新的思路和策略如同春风吹拂，带来了新的曙光。例如，新型的广谱KRAS抑制剂以及新一代的非共价抑制剂，它们就像是江湖中的新武器，为对抗KRAS的恶势力带来了新的希望和可能。经过猎药人的不懈探索和研发，这些新的治疗策略已逐步进入临床试验阶段，预示着它们在未来的战场上将会大放光彩，为众多受到病痛困扰的人们带来真正的福音。       图2 Pan-KRAS非共价抑制剂结合WT、G12C、G12D、G12V和G13D突变KRAS的共晶结构及活性数据。       图片来源：参考资料5       参考文献：       1.2022综述KRAS 药物：当前视角和最新进展 DOI:10.1186/s13045-022-01375-4   2.Revolution Medicines公司发现口服共价三复合 KRASG12D(ON) 抑制剂RMC-9805       www.abstractsonline.com/pp8/#!/20272/presentation/9826    3.癌症研究所RAS专题pdf资料       https://deainfo.nci.nih.gov/advisory/joint/0623/McCormick.pdf       4.Nature论文 Pan-KRAS inhibitor disables oncogenic signalling and tumour growth       DOI：10.1038/s41586-023-06123-3       5.共价抑制剂综述Recent advances in targeting the "undruggable" proteins: from drug discovery to clinical trials       DOI:10.1038/s41392-023-01589-z       【智药研习社近期线下课程预告】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

众所周知，医药领域的资本市场下行趋势已经持续较长一段时间，而作为产业最前端的投融资市场也必然是首当其冲。2023年5月至今的1年内，国内新药领域的投融领域内，共计发生了307起事件，总金额达471.36亿元，对比巅峰时期的2021年，数据下降明显，资本谨慎态度依旧；而从月度数据上看，近1年的融资事件数与融资总金额的下行趋势这更加清晰。（见下图）。数据来源：药智数据截至目前，4月的融资数与融资总金额已经达到了近一年里的最低水平（14项融资、19.36亿元的融资总金额），令人感慨。虽然新药投融资市场整体趋势不佳，但是国内仍有14家创新biotech企业选择逆流而上，并顺利完成了融资。并且，在这些顺利完成融资的biotech企业中，又存在着怎么样的共性？哪些细分领域更容易获得资本市场青睐？疾病分布肿瘤仍为融资主战场其实，随着资本下行，国内肿瘤领域的融资水平较2021年的巅峰水平已明显下降，据数据显示，国内肿瘤领域总融资额在2021年冲上巅峰，达到101.63亿美元，随后腰斩到2022年的39.67亿美元，再在2023年进一步下探至20.18亿美元。而与之相对的，市场对非肿瘤领域的重视却越来越高，投资意愿越来越强，如免疫、心脑血管、内分泌及代谢、感染、神经、消化、眼科、呼吸等相关领域的融资数量与金额近年来都在明显提升。但纵然如此，就现阶段而言，肿瘤领域却仍是最主要的赛道，且未来趋势也不会有大的变化，毕竟肿瘤领域的支付意愿可是有目共睹的。所谓支付意愿，即药品商业化最核心步骤，也是药品成功的关键所在，正如之前所述，在决定患者对药品支付意愿的三大因素中，疾病后果的影响因子最高，肿瘤关乎生死的后果，也使其创新药的高价更容易被接受。反观主要影响生活质量的疾病（自免、消化、感染、代谢等），面对高价的创新药，患者大概率会选择“忍”或“传统治疗”。数据来源：药智数据正如意料之中，2024年4月完成融资的创新药企中，肿瘤仍是占比最高的存在，共有9家企业专注于肿瘤新药研发；其次是临床较刚需的罕见病领域，共计3家企业完成融资；剩下自免、神经、代谢、镇痛等领域各有1家企业。百花齐放细分领域关键词突出在细分赛道上，4月完成融资的企业中涵盖大多较热门的研究方向，如专注细胞疗法的羿尊生物、跃赛生物；专注小分子药物的奕拓医药、清普生物与英派药业；专注基因编辑的篆码生物与引正基因；专注核药领域的智核生物；专注小核酸药物的昂拓生物等等。时间融资方轮次金额疾病领域技术领域细分(专注)领域核心管线2024年4月19日英派药业D+轮RMB4.00亿元肿瘤小分子DDR靶向抗癌药Senaparib2024年4月18日深圳细胞谷未公开RMB1.00亿元肿瘤细胞与基因疗法CGT CDMO-2024年4月17日滨会生物C轮RMB1.00亿元肿瘤免疫治疗溶瘤病毒BS0012024年4月16日篆码生物种子轮RMB1,000.00万元罕见病、遗传病基因编辑alphaCas®-2024年4月15日羿尊生物A+轮RMB1.00亿元肿瘤细胞与基因疗法CNK-TCNK-UT0022024年4月11日长乘医药PreA轮RMB1,000.00万元肿瘤小分子-POC1012024年4月9日智核生物C+轮RMB1.00亿元肿瘤核药核药人促甲状腺素注射液、SNA002、SNA014、SNA0252024年4月8日昂拓生物A轮RMB3.55亿元代谢疾病、罕见病核酸药物siRNA及ASO-2024年4月8日德昇济医药A+轮RMB4.40亿元肿瘤+自免小分子+双抗肿瘤和免疫疾病D3S-001、D3L-0012024年4月3日跃赛生物A轮RMB1.00亿元神经退行性疾病细胞与基因疗法人多能干细胞技术UX-DA0012024年4月3日引正基因PreA轮RMB7,094.90万元罕见病、遗传病基因编辑--2024年4月2日清普生物B+轮RMB1.00亿元疼痛小分子疼痛领域QP0012024年4月1日奕拓医药B+轮未披露肿瘤小分子肿瘤-2024年4月1日天鹜科技PreA轮RMB5,000.00万元AIAI医药研发AI蛋白质设计AccelProtein数据来源：药智数据数据来源：药智数据并且，这些完成融资的企业，除了集中在备受关注的热门领域外，企业自身细节方面也存在着更核心、更差异化的竞争优势。核药 - MNC竞争的不二之选过去三年，核素新药Telix与Pluvicto的上市，展现了核药赛道巨大的市场竞争力，而刚刚过去的2023与2024年第一季度全球核药赛道依旧火爆。一方面MNC强势入局，礼来、BMS分别收购了放射性核药公司POINT与RayzeBio，似乎意味着核药将成为MNC市场竞争的“不二之选”；另一方面，全球核药融资市场兴致继续高昂，截至目前，2024年的核药融资项目数与融资总金额已与2023全年水平相近。数据来源：药智数据而自去年科创板第五套标准上市难度大大增加，监管收严，投资机构出手愈发谨慎的情况下。对于核药领域而言，却能在政策、市场的诸多支持下，表现出区别于大多行业的欣欣向荣态势，数十家放射性药物公司得以成立与喜获融资。1. 智核生物2024年4月，核药新星“智核生物”宣布完成了近亿元的C+轮融资。募集资金将主要用于公司即将上市的首个产品—人促甲状腺素注射液（rhTSH，商品名智舒嘉®）的商业化。而其具有自主知识产权的Smart系列新靶点放射性药物开发平台，不仅具备低血液毒性、低肾脏毒性和高肿瘤摄取率等显著优势，还大幅提升了放射性药物的研发效率和治疗潜力，是智核生物最核心的竞争优势，而平台之下，智核生物也成功拥有了国内核药领域较丰富的管线布局。图片来源：智核生物官网据智核生物官网显示，其目前放射性药物研发管线已涵盖10多个创新核素诊断和治疗产品。首个针对甲状腺癌放射性碘治疗的重组人促甲状腺激素（SNA001）目前已获批上市，填补中国大陆用药空白；创新的针对肿瘤的治疗核药SNA014与SNA025的临床进展也相对顺利。基因编辑 -  新一轮研发热潮2023年，CRISPR/Vertex合作开发的Casgevy成为全球首款获批上市的基因编辑疗法，为基因编辑疗法领域注入了一针强心剂，激励了这一赛道进行更深入的探索与创新。也使得2023年被称为基因编辑疗法的元年。大环境之下，不少基因疗法创新药企开始从体外基因编辑转向挑战体内基因编辑，带动了新一轮新型基因编辑器、递送系统的研发热潮，基因编辑疗法由此走入快速增长期。据药智数据显示，国内基因工程领域近三年共有94起融资事件发生，其中2021年37起，2022年29起，2023年28起。其中种子轮与天使轮共有9起融资事件，A阶段（pre-A、A与A+轮）共有30起、B阶段（pre-B、B与B+轮）共有15起，C阶段（pre-C、C与C+轮）共有11起事件，D阶段（pre-D、D与D+轮）共有7起事件，其余融资阶段共计22起。2024年4月，篆码生物与引正基因两家初创企业顺利完成融资，加入了基因编辑的大家庭，并且其各自在基因编辑领域的差异化优势更是其融资的关键因素。1. 篆码生物作为一家2023才成立的初创企业，篆码生物致力于将高效的超小型基因编辑器临床转化为基因药物，于本月完成了数千万元人民币种子轮融资，其核心资产在于其独有的“超小型高效基因编辑器alphaCas®”以及其带来的工程化能力和快速的靶点筛选和管线开发能力。不同于传统CRISPR Cas9和Cas12a编辑器，篆码生物的alphaCas编辑器有着超小型与高效的两大优势，在尺寸更小的情况下，alphaCas仍然能够保证良好的活性。这相较众多biotech在小型基因编辑器的创新过程中，有着巨大的优势，做到了小型化和高活性的兼顾。同时，由于alphaCas编辑器尺寸原因，过程中还可以添加各类操作附件，其较小的尺寸可以放入单个AAV病毒载体，有助于高效肝外靶点基因编辑，解决了目前需要两个AAV病毒递送编辑器的局限性，实现了更大步的跨越。2. 引正基因4月3日，基因编辑平台型技术企业“引正基因”宣布完成千万美元的Pre-A+轮融资。其最初成立于2021年，是一家国际领先的基因编辑平台型技术企业，专注于基因编辑工具和相关递送系统的开发。其核心资产在于其专注开发的CRISPER下一代基因编辑工具，提高基因编辑的效率和精准度、降低脱靶效应，并已挖掘出数十种天然的、在人细胞内具有高效高精准度的Cas核酸酶，具有与常用的Cas9不同的特性，以适合不同的基因编辑应用场景。其目前已成功转化出了更安全、更精准的基因药物和疗法，多个产品线正处于前期研发中。细胞疗法－复苏下的井喷之势原则上来讲，这两年的细胞疗法过得并不那么如意，期间不仅GSK宣布放弃细胞疗法，多家biotech临床遇挫，甚至部分商业化细胞疗法也被FDA赋予了黑框警告，让整个细胞领域的投融资与市场陷入了低谷。但好在，这一趋势并没有一直延续下去，其早在2023下半年就隐隐有了复苏之势。一方面，期间礼来等高价收购细胞免疫疗法创新企业Sigilon，阿斯利康全资收购中国细胞疗法Biotech亘喜生物等，充分证明了MNC对细胞疗法依旧青睐。另一方面，资本市场方面对于细胞疗法的关注回升，相关创新企业的融资事件数明显提升，仅2024年4月就有3家专注细胞疗法的企业获得了不同阶段的融资。2024年，或许就可能是细胞疗法复苏的井喷之年。1. 羿尊生物4月15日，羿尊生物宣布完成近亿元的A+轮融资，本轮融资将用于推进羿尊生物临床研究、注册申报以及团队建设。羿尊生物作为国内细胞治疗领域的新锐企业，其主要针对实体肿瘤治疗及异体细胞通用型技术，其核心竞争力主要体现在其成功建立的CNK-T，VAC-T和UT三大核心技术平台，目前已在探索性临床试验中初步证实CNK-UT在晚期肝癌和神经母细胞瘤治疗中的显著疗效。尤其是其独有的CNK-UT技术平台突破性解决细胞疗法实体瘤，通用型等痛点。在技术平台的全面升级和验证之下，成功开发出了6大管线产品， 真正实现细胞药物对各类实体肿瘤和血液肿瘤的全面杀伤，并在临床上取得了明确的临床疗效；也初步验证了CNK-UT对T细胞介导的自身免疫疾病和病毒性感染疾病的潜在治疗价值。图片来源：羿尊生物目前，其研究最靠前的CNK-UT002已正式提交IND申请；创新型U-T技术平台，已实现健康供者细胞来源的T细胞制备和通用型细胞药物初步工业级规模的生产。2. 跃赛生物4月初，上海跃赛生物科技有限公司（以下简称“跃赛生物”）宣布成功完成超亿元A轮融资，此次融资资金将用于加速推进公司的在研管线与临床试验进程，进一步深化创新细胞治疗药物的规模化开发和产业化建设。自2021年成立以来，跃赛生物一直专注于开发基于人多能干细胞技术的细胞治疗药物，其研发管线广泛覆盖帕金森病等神经退行性疾病。从其最初诞生之际，其在资本市场就备受青睐，高瓴创投、复星医药、夏尔巴投资等明星资本争相陪跑。而跃赛生物专注的干细胞疗法虽原则上与羿尊生物所专注的传统细胞疗法有所差异，但其临床潜力同样巨大，尤其是在治疗PD方面，由于PD主要源于多巴胺能神经元的损失，因此通过直接补充这些神经元似乎是最直接的治疗方式。图片来源：跃赛生物目前，跃赛生物凭借自主研发的人多能干细胞创新技术平台，包括重编程技术、干细胞分化技术、SISBAR谱系示踪技术以及干细胞基因编辑技术，跃赛生物在细胞治疗领域取得了显著成果。多个项目陆续取得了重要进展，包括IND 临床试验申请2024年完成，计划2025年初入组，多项研发成果已登上Nature Methods、Cell Stem Cell等国际顶级学术期刊。3. 深圳细胞谷4月，深圳细胞谷生物医药有限公司（以下简称“深圳细胞谷”）成功完成了近亿元的天使+Pre-A轮增资扩股，为深圳细胞谷未来的发展注入了强劲动力。深圳细胞谷成立于2021年底，是一家专注于细胞与基因治疗产业领域的一站式综合外包服务商，由来自美国哈佛大学的史渊源博士和加州大学圣迭戈分校王建勋博士联合创办。是国内唯一掌握工业级逆病毒载体技术（PackRV-SS等系统）的CRO/CDMO一站式外包服务商，建有逆病毒、慢病毒等多种病毒载体生产管线，CAR-T、CAR-NK、TCR-T等细胞生产管线。据悉，深圳细胞谷将其商业化模式中的核心归于“原料”二字，例如基因改造这类的基因细胞免疫治疗中，其原料即病毒载体的制备尤为重要，若企业自建病毒载体生产线不但有难度，且运营效率较低，因此行业内生物制药企业倾向于将主要精力用于科研和临床，关键试剂则用外包服务，这样一方面可以提高产能、节约资源，还能有效降低生产成本与质检成本，保证整体质量。目前，深圳细胞谷已经具备规范化，标准化，工业化生产GMP级病毒载体产品及CAR-T等细胞产品的能力，并已在深圳、北京和中山三地进行细胞与基因治疗产业链的有效布局，建成共计超万平的B+A、C+A等符合国际GMP标准的病毒载体和细胞产品车间及GLP实验室。小结数据上，2024年4月国内新药领域的融资趋势，其整体上与之前Q1季度上的趋势相差不大，仅有一些细节上的区别。从疾病分布上看，尽管肿瘤领域的新药研发已经是内卷最集中的板块，但其与生俱来的强大支付意愿与临床需求也导致其仍是投融资市场最主要的对象，并且这个趋势即使在未来也很难有所改变；从细分赛道上看，4月新药投融资市场对于基因编辑技术的重视程度有所上涨，不少基因疗法创新药企开始从体外基因编辑转向挑战体内基因编辑，也因此带动了对新型基因编辑器、递送系统的研发热潮，后续有望快速增长。另外，核药与细胞领域的趋势也在本月继续延续，尤其是细胞疗法在经历了几年的低谷期之后，也在MNC企业的带动下逐渐有了复苏之势，越来越多创新细胞疗法biotech受到了资本市场的关注。总体上，对于资本下行的形势判断，其影响或许并没有大家想象中那么强烈，强者恒强，对于那些真正具备核心竞争力的创新企业，并不愁资本不青睐，或许从自身做起，强化核心竞争力更关键。来源 | 博药（药智网获取授权转载）撰稿 | 头孢责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。商务合作 | 王存星 19922864877（同微信） 阅读原文，是昨天最受欢迎的文章哦