CD79A x CD20

内容来源：小药说药 前言 抗体偶联药物（ADC）是一种强大的抗癌治疗方法，通过靶向特异性抗原的单克隆抗体与小分子细胞毒性药物通过连接子链接而成。ADC利用抗体对其靶抗原的特异性，结合细胞毒性药物的效力，选择性地杀死表达靶抗原的肿瘤细胞。兼具传统小分子化疗的强大杀伤效应及抗体药物的肿瘤靶向性。 在ADC的开发中，选择在恶性细胞上高表达但在正常组织和免疫细胞上低表达的靶抗原被认为是实现选择性和效力的关键，同时最大限度地减少靶向肿瘤外毒性。除此之外，选择用于ADC的抗原需要考虑与靶抗原的表达模式和生物学特征相关的几个因素。 靶抗原选择的因素 在ADC中使用高效细胞毒性有效载荷需要合理的靶抗原选择，目的是最大限度地提高肿瘤选择性和抗肿瘤效力，同时最大限度地降低靶向肿瘤外剂量限制毒性。因此，在试图平衡安全性和有效性等因素的同时，尽可能地向癌细胞递送有效载荷对ADC设计至关重要。 根据目前公认的原则，有效ADC的理想靶抗原应在肿瘤细胞表面以足够的密度和均匀性表达，在正常细胞上以最小的表达量表达，以限制靶向肿瘤外毒性并优化治疗指数。除了特异性和过表达外，最佳的靶抗原还需要是细胞外的，以便抗体结合抗原表位。此外，ADC疗效通常取决于有效的靶向介导内化，肿瘤抗原与ADC结合后的内化率和内化溶酶体运输动力学可能直接影响有效载荷释放和癌细胞杀伤。 了解抗原靶点主要指向循环或溶酶体靶向途径也是至关重要的。抗原-ADC复合物再循环到质膜被认为会影响ADC向溶酶体的有效递送，并可能阻碍有效载荷向胞质的释放，从而损害ADC的效力。最后，影响ADC有效性的另一个因素是从细胞表面去除抗原的速率，通常由肿瘤细胞产生的蛋白酶介导，这一过程被称为抗原脱落。 靶标表达水平 达到ADC活性的抗原表达阈值水平根据几个参数而显著变化，其中许多参数尚未完全阐明。已知表达水平取决于特定靶点、识别的抗原表位和癌症适应症，这对于靶向实体瘤的ADC尤其明显。例如，评估Kadcyla对HER2阳性转移性乳腺癌疗效的临床经验表明，与HER2低表达亚组相比，高表达亚组的生存率更好。 然而，Enhertu对HER2低表达乳腺癌患者的突出疗效表明，没有广泛适用的靶抗原表达阈值来确保ADC的疗效。在体外和体内实验中，一些HER2阴性细胞系可能仍然保持活跃的HER2信号传导，并且对抗HER2疗法敏感。这表明，由于表面表达的HER2水平较低，导致的较低水平的促肿瘤信号传导仍可能支持肿瘤生长。其它的靶点也不尽相同，例如选择仅高表达FRα靶抗原的患者组似乎与治疗益处相关。而在肾细胞癌临床研究中的ADC靶点CD70，仅观察到抗原表达水平与CD70靶向ADC敏感性之间的有限相关性。 总的来说，针对ADC治疗几种癌症类型的临床前研究和临床评估表明，不存在将抗原表达水平与ADC活性相关联的总体范式。因此，需要根据经验确定每种肿瘤类型和ADC的抗原表达的理想Cut-off值。 脱靶毒性 ADC治疗在临床上观察到的毒性最常见是由于脱靶效应，而ADC的靶向-靶外肿瘤毒性可能受到靶抗原选择的影响。 为了减轻毒性，还必须考虑靶抗原的生理作用及其发挥这一作用的机制。因此，新ADC靶标的临床前毒性研究不仅需要研究靶标在肿瘤和正常组织之间的差异表达，还需要研究靶标的生理功能，以确定潜在的毒性。例如，CD44抗体bivatuzumab与DM-1的ADC用于治疗鳞状细胞癌的I期试验报告了致命的皮肤毒性，这可能归因于健康角质形成细胞表达CD44。 然而，尽管正常细胞表达靶抗原是一个值得考虑的重要因素，但它并不一定会阻碍ADC的开发和最终成功。例如，尽管TROP-2在一些正常组织中高水平表达，但Trodelvy已成功开发并获得FDA的批准，用于治疗转移性三阴性乳腺癌。这表明，对于抗TROP-2 ADC，与恶性组织相比，正常组织中抗原的表达差异可能足以避免严重的毒性。此外，也有人认为，TROP-2在正常细胞上的细胞内而非细胞表面表达，或在抗体或ADC无法接近的导管或腺上皮管腔侧等部位的表达，可能起到重要作用。 抗原脱落 当选择ADC靶点时，抗原的脱落率可能是一个重要的考虑因素。在基于抗体的治疗方法中，抗原脱落是指去除细胞表面表达的靶抗原，这一过程通常由蛋白酶介导，作为功能调节的一种手段。早期对免疫毒素的研究表明，抗原脱落的增加可能会减少可用于靶向和肿瘤结合的ADC的量，从而损害ADC的有效性。然而，其他使用数学和实验模型的研究表明，高抗原脱落率可能增加还是降低ADC的有效性取决于几个因素，包括ADC内吞率、ADC再循环率和通过肿瘤微环境的外渗率。例如，对于抗间皮素和抗CD25免疫毒素的相同模型表明，脱落率的增加会增加前者的效力，但会降低后者的效力。 血液肿瘤的ADC靶点 对于血液肿瘤，免疫谱系特异性生物标志物如CD19、CD20、CD22、CD33、BCMA和CD79在恶性血液细胞上以高水平广泛而均匀地表达，因此已被广泛探索为ADC发展的候选靶点。此外，批准的ADC的靶抗原在结合后都很容易发生内化，这也是有助于ADC疗效的一个重要特征。 CD33 CD33是一种67kda跨膜糖蛋白受体，是唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素（SIGLEC）家族成员，通常在正常髓系细胞上表达，由于其在AML细胞上优先过表达，是Gemtuzumab ozogamicin的靶点。CD33的胞内免疫受体酪氨酸基抑制基序（ITIM）调节CD33的内吞作用，可通过网格蛋白介导的内吞作用（CME）激活内吞作用。关于内吞效率，AML细胞中CD33的表达水平与其内吞率之间没有相关性。CD33是一种缓慢内化的抗原，此外，CD33交联并不能改善内吞作用。对GO无响应的AML患者可能与CD33受体内吞的功能低下有关。 CD22 CD22是一种140 kDa的跨膜糖蛋白，与CD33一样，它也是Siglec家族的成员，并与该家族共享多种结构特征。关键的区别在于CD22比CD33大得多，因为它有多个Ig结构域和ITIM/ITIM样基序。CD22的表达仅限于B细胞，CD22在各种B细胞恶性肿瘤（包括ALL）的大多数母细胞中表达水平升高。 CD22通过CME进行内吞作用。类天然配体通过CD22的结构性快速内吞在细胞内积聚。这些配体在溶酶体中被分类降解，而CD22则循环回到细胞表面。此外，CD22配体诱导的内吞激活细胞内池，补充或增加细胞表面CD22的表达水平。因此，CD22对ADC具有良好的内吞特性。 CD19 CD19被认为是一种泛B细胞标志物，也是成熟B细胞表面多分子复合物的主要信号传导成分。CD19的表达在大多数B细胞恶性肿瘤中高度保守，此外CD19具有快速内化动力学，不会脱落到循环中，使其成为理想的ADC靶抗原。 CD79b CD79b仅在未成熟和成熟的B细胞中表达，在恶性肿瘤≥80%的B细胞中过表达。CD79a和CD79b是两种非共价结合的跨膜蛋白，介导信号传导和内吞作用。对于后者，CD79a-CD79b异二聚体是控制BCR内吞的支架。BCR内吞作用主要由CME完成，并由AP-2介导。有趣的是，CD79a直接与AP-2的μ亚单位相互作用，进而激活CD79b并导致整个BCR复合物的内吞。 此外，对于ADC来说，CD79a可以作为单体内化，但CD79b却不能。如果CD79b的近端膜酪氨酸（Y195）发生突变，AP-2与CD79a的结合就会被阻断，内吞也被阻断。在18%的活化B细胞样DLBCL标本中，Y195发生突变。总之，有证据表明CD79b其内吞活性依赖于整个BCR复合体的内化，而不是作为单体的内化。 BCMA BCMA或CD269，也称为TNFR超家族成员17，转导诱导B细胞存活和增殖的信号。BCMA的分子量仅为20.2 kDa，其配体结合的胞外区域具有“臂椅”构象，由六个CRD组成。除了多发性骨髓瘤外，BCMA还表达于许多血液系统恶性肿瘤，如霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。 然而，关于BCMA所利用的精确内吞途径的知之甚少。与内吞作用有关，唾液酸化是一种调节功能，它可能诱导BCMA利用CME发生内吞作用。 CD30 CD30是一种120kda跨膜糖蛋白，属于肿瘤坏死因子受体（TNFR）超家族。其细胞外部分由六个扩展构象的富含半胱氨酸的结构域（CRD）组成。CD30在活化的T细胞和B细胞以及各种淋巴肿瘤（包括霍奇金淋巴瘤和ALCL）上表达。 CD30不具有内吞作用，相反，它因蛋白水解裂解而脱落，CD30的脱落由基质金属蛋白酶（MMPs）介导。脱落是CD30生物学的一个特征，高浓度的循环可溶性CD30可以作为监测肿瘤进展的血清标志物。对于ADC的疗效，升高的CD30循环水平似乎会隔离注射的ADC，从而减少能够定位于CD30阳性肿瘤部位的ADC的数量。因此，缺乏内吞作用的结果表明CD30不是理想的ADC靶点。 实体瘤的ADC靶点 设计用于治疗实体瘤的ADC针对一系列抗原，这些抗原通常包括可能与促肿瘤途径有关的肿瘤相关膜蛋白或受体。迄今为止，FDA批准用于治疗实体瘤的ADC靶向包括HER2、TROP2、Nectin-4、FRα和TF。 HER2 HER2是一种185kda跨膜糖蛋白，属于EGFR家族。HER2/neu基因的扩增是已知的人类恶性肿瘤和转移的驱动因素。由于HER2在癌症中的作用，几十年来一直被作为治疗靶点。HER2也一直是ADCs的靶点，T-DM1和T-DXT都被批准用于HER2阳性转移性乳腺癌患者。 HER2的内吞存在多种机制，首先是CME，共免疫沉淀清楚的显示HER2直接与AP-2结合，此外，dynasore能完全阻断SKBR3细胞的HER2内吞作用。另外，有研究证明HER2可以利用小窝介导的内吞途径和CLIC/GEEC的内吞途径。 TROP-2 Trop2是一种46kDa的单体糖蛋白，具有选择性过表达、结构性内吞作用和导向溶酶体等特性，使其成为ADC的一个非常有吸引力的靶点。Trop2的内化机制与CME有关。 此外，Trop2与多种配体结合，如claudin-1、claudin-7、cyclin D1和IGF1，然而，这些配体都没有证明在与Trop2结合或相互作用时被内化。因此，与正常细胞相比，Trop2在肿瘤细胞中发生的内吞作用更为强烈，这些都表明Trop2是ADC的一个很好的靶点。 Nectin-4 Nectin-4是一种66 kDa 的I型跨膜蛋白，其主要作用是促进细胞间的接触。Nectin-4作为ADC靶点很有吸引力，因为研究表明，它在几种肿瘤类型中过表达，但在正常成人组织中几乎不存在。 目前，没有发现天然配体或mAb/ADC与nectin-4的复合物内吞的信息，但是可以借鉴nectin-4结合病原体内吞的研究。Nectin-4也是麻疹病毒的受体，研究表明，麻疹病毒通过巨胞饮作用进入MCF7、HTB-20乳腺癌和DLD-1结直肠癌细胞。病毒进入需要PAK1，相反，dynamin抑制剂Dynasore对病毒进入没有影响。此外，表达显性负性小窝蛋白的细胞并不能消除病毒的内吞作用。基于这些间接研究，nectin-4表现出病毒受体所需的强大的内吞活。 TF TF（组织因子），也称为凝血活酶因子III或CD142，是一种具有促凝血活性的跨膜糖蛋白，具有与蛋白水解酶因子VIIa（FVIIa）复合诱导细胞内信号传导的能力。TF被认为通过调节细胞生存、增殖、转移和血管生成的FVIIa依赖性细胞内信号通路促进癌症进展。由于缺氧诱导的信号传导，它在各种实体瘤和肿瘤血管系统中上调。 这种抗原的内化特性是开发TF靶向ADC的理想选择。此外，已报道的TF-FVIIa介导的表面TF表达诱导的机制，其中TF-FVIIa复合物的形成导致TF从高尔基体释放，然后运输到膜，导致细胞表面TF表达增强。如果这种作用可以由抗TF ADC诱导，那么这可以允许重复靶向表达TF的恶性细胞。 FRα FRα（叶酸受体α）是一种膜结合代谢叶酸受体，参与叶酸的细胞内运输。一旦与叶酸结合，受体-配体复合物通过非经典的脂筏内吞机制内化。FRα在卵巢癌、乳腺癌、子宫内膜癌、间皮瘤和肺癌中高表达，而在正常细胞中几乎不表达，使得该受体非常适合ADC靶向。 此外，FRα被认为通过与叶酸结合来辅助促肿瘤信号传导，诱导下游效应，如STAT3的激活、FRα的细胞内转运以作为促生长途径的转录因子，以及叶酸的细胞内运输用于DNA生物合成。 小结 对于ADC选择针对实体瘤和血液瘤的靶抗原，可能需要考虑几个因素：包括（1）抗原在肿瘤和健康组织中的表达程度；（2）抗原在正常细胞和肿瘤细胞中的生理功能；（3）抗原的内吞特性和内吞机制；（4）抗原是否、在何处以及如何脱落，脱落对ADC有效性的潜在影响；（5）抗原循环及其对ADC作用机制的影响。 深入了解靶抗原的这些属性，并且仔细考量抗原的选择可能如何影响ADC性能的其他方面，将有助于我们设计用于治疗实体瘤和血液瘤临床安全、有效的最佳ADC。 参考文献： 1.Target Antigen Attributes and Their Contributions to Clinically Approved Antibody-Drug Conjugates (ADCs) in Haematopoietic and Solid Cancers. Cancers (Basel).2023 Mar; 15(6): 1845. 2. Impact of EndocytosisMechanisms for the Receptors Targeted by the Currently Approved Antibody-DrugConjugates (ADCs)—A Necessity for Future ADC Research and Development. Pharmaceuticals(Basel). 2021 Jul; 14(7): 674. 药渡媒体商务合作 媒体公关 | 新闻&会议发稿 张经理：18600036371（微信同号） 点击下方“药渡“，关注更多精彩内容 免责声明 “药渡”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。 微信公众号的推送规则又双叒叕改啦，如果您不点个“在看”或者没设为"星标"，我们可能就消散在茫茫文海之中~点这里，千万不要错过药渡的最新消息哦！👇👇👇

The emerging pipeline of CAR-T in NHL includes late-stage, mid-stage, and early-stage drugs in different lines of therapies and different indications, mainly including B- cell Lymphoma such as DLBCL, FL, MCL, MZL, CLL/SLL, and others, with one of them being developed for a T-cell Lymphoma, PTCL. LAS VEGAS, April 15, 2024 /PRNewswire/ -- DelveInsight's CAR T-Cell Therapy for Non-Hodgkin's Lymphoma Market Insights report includes a comprehensive understanding of current treatment practices, CAR T-Cell Therapy for NHL emerging drugs, market share of individual therapies, and current and forecasted market size from 2019 to 2032, segmented into 7MM [the United States, the EU4 (Germany, France, Italy, and Spain), and the United Kingdom, and Japan]. Key Takeaways from the CAR T-Cell Therapy for Non-Hodgkin's Lymphoma Market Report According to DelveInsight's analysis, the market size for CAR T-Cell therapy for NHL reached USD 1,200 million in 2023 across the US. DelveInsight's analysis reveals that the total incident cases of selected indications for CAR-T in NHL in the 7MM comprised ~155,200 in 2023. Leading CAR T-Cell therapy for NHL companies such as Allogene Therapeutics, Novartis, Miltenyi Biomedicine, Mustang Bio, CRISPR Therapeutics, 2seventy Bio, Imugene, and others are developing novel CAR T-Cell therapies for NHL drugs that can be available in the CAR T-Cell therapy for NHL market in the coming years. Other promising CAR T-Cell therapies for NHL in the pipeline include Cemacabtagene Ansegedleucel, Rapcabtagene Autoleucel, Zamtocabtagene Autoleucel, MB-106, CTX110, BBT369, Azercabtagene Zapreleucel , and others. BREYANZI is poised to dominate the CAR-T market in NHL in the forthcoming years, with potential approvals anticipated across two indications: CLL/SLL, follicular lymphoma and MCL. Notably, it has already secured approval for DLBCL in 3L+, 2L+ TE, and NTE. Novartis is progressing with its additional CD-19 CAR-T therapy, Rapcabtagene autoleucel, with expectations of a significantly reduced turnaround time for availability compared to KYMRIAH. Companies are leveraging the strength of dual and triple targeting in CAR-T therapies. Miltenyi Biomedicine, ImmPACT Bio, 2seventy bio, and Novartis are developing CD19/20 Bispecific CAR-T, CD79a/CD20 Bispecific CAR-T, and CD2xCD3xCD19 CAR-T, enhancing treatment efficacy by targeting multiple antigens simultaneously. Discover which therapies are expected to grab the major CAR T-Cell therapy for NHL market share @ CAR T-Cell Therapy for NHL Market Report CAR T-Cell Therapy for Non-Hodgkin's Lymphoma Overview CAR-T cell therapy represents a groundbreaking advancement in cancer immunotherapy, especially for specific types of NHL that have shown resistance to traditional therapies. Through the manipulation of genetically modified T cells, this state-of-the-art treatment boosts the immune system's capacity to locate and eliminate cancerous cells. Essentially, CAR-T cell therapy modifies a patient's T cells genetically to carry chimeric antigen receptors (CARs) on their surface. These engineered CARs are tailored to identify and attach to particular proteins found on cancer cells' surfaces, thereby directing the immune system to effectively combat the malignancy. CAR T-Cell Therapy for Non-Hodgkin's Lymphoma Epidemiology Segmentation In 2023, DLBCL had the highest number of cases among all selected indications for CAR-T therapy, followed by Follicular lymphoma. The total incident cases of MZL in the 7MM were around 13,800 in 2023 and are projected to increase during the forecasted period. The CAR T-Cell therapy for NHL market report proffers epidemiological analysis for the study period 2019–2032 in the 7MM segmented into: Total Incident Cases of Selected Indications for CAR-T in NHL (Mantle cell lymphoma, DLBCL, Follicular lymphoma, Marginal Zone Lymphoma, Primary mediastinal large B-cell lymphoma, Chronic lymphocytic leukemia/small-cell lymphocytic lymphoma) and Total Indication-wise Eligible Cases of CAR-T in NHL. CAR T-Cell Therapy for Non-Hodgkin's Lymphoma Treatment Market The treatment landscape for NHL is complex, influenced by factors such as the type of NHL, the stage of the disease, the patient's overall health, and their preferences. CAR-T cell therapy has emerged as a promising option within this landscape, especially for aggressive B-cell NHLs that have not responded to standard treatments. Previously, such cases posed significant challenges, often resulting in poor outlooks despite attempts with salvage chemotherapy and autologous stem cell transplants. However, the introduction of CAR-T cell therapy has drastically changed this scenario, showing impressive response rates and the potential for long-lasting remissions even in patients with advanced disease after multiple prior treatments. The approval of various CAR-T therapies for NHL by the FDA highlights the importance of this advancement. YESCARTA, KYMRIAH, BREYANZI, and TECARTUS have all proven effective across different types of NHL, including DLBCL, follicular lymphoma, and mantle cell lymphoma. Ongoing research aims to improve CAR-T cell therapy for NHL further, seeking to increase effectiveness, decrease side effects, and expand the range of target antigens beyond CD19. Additionally, studies are looking into the combined use of CAR-T cell therapy with other treatments like checkpoint inhibitors or targeted therapies, with the ultimate goal of optimizing treatment outcomes for NHL patients. To know more about CAR T-Cell therapy for Non-Hodgkin's Lymphoma treatment guidelines, visit @ CAR T-Cell Therapy for Non-Hodgkin's Lymphoma Management Emerging CAR T-Cell Therapies for NHL and Key Companies Cemacabtagene Ansegedleucel: Allogene Therapeutics Rapcabtagene Autoleucel: Novartis Zamtocabtagene Autoleucel: Miltenyi Biomedicine MB-106: Mustang Bio CTX110: CRISPR Therapeutics BBT369: 2seventy Bio Azercabtagene Zapreleucel: Imugene Learn more about the FDA-approved CAR T-Cell therapy for NHL @ Drugs for CAR T-Cell Therapy for NHL Treatment CAR T-Cell Therapy for Non-Hodgkin's Lymphoma Market Dynamics The dynamics of the CAR T-Cell therapy for the NHL market are expected to change in the coming years. The market for CAR T-cell therapy in NHL is characterized by a surge in research and development activities, as pharmaceutical companies race to bring new therapies to the market. With several CAR T-cell therapies receiving FDA approval, competition among manufacturers is intense, driving innovation and investment in the field. As a result, we witness a dynamic landscape with ongoing clinical trials, collaborations, and strategic partnerships aiming to expand the reach and efficacy of CAR T-cell therapies for NHL. Moreover, the market dynamics of CAR T-cell therapy for NHL are influenced by patient accessibility and reimbursement challenges. Despite the remarkable efficacy of these therapies, their high cost poses a significant barrier to widespread adoption. Healthcare systems and insurers grapple with the economic implications of CAR T-cell therapy, leading to negotiations on pricing and reimbursement models. Efforts are underway to make these life-saving treatments more accessible to patients, including discussions on value-based pricing and outcome-based reimbursement. As the field continues to evolve, the CAR T-cell therapy for NHL market dynamics will be shaped by a delicate balance between the clinical benefits of CAR T-cell therapy and the economic considerations surrounding its widespread implementation in the treatment of Non-Hodgkin's lymphoma. Scope of the CAR T-Cell Therapy for Non-Hodgkin's Lymphoma Market Report Therapeutic Assessment: CAR T-Cell Therapy for Non-Hodgkin's Lymphoma current marketed and emerging therapies CAR T-Cell Therapy for Non-Hodgkin's Lymphoma Market Dynamics: Key Market Forecast Assumptions of Emerging CAR T-Cell Therapy for Non-Hodgkin's Lymphoma Drugs and Market Outlook Competitive Intelligence Analysis: SWOT analysis, Conjoint Analysis and Market entry strategies Unmet Needs, KOL's views, Analyst's views, CAR T-Cell Therapy for Non-Hodgkin's Lymphoma Market Access and Reimbursement Discover more about CAR T-Cell therapy for NHL drugs in development @ CAR T-Cell Therapy for Non-Hodgkin's Lymphoma Clinical Trials Table of Contents Related Reports CAR T-Cell Therapy for Non-Hodgkin's Lymphoma Pipeline CAR T-Cell Therapy for Non-Hodgkin's Lymphoma Pipeline Insight – 2024 report provides comprehensive insights about the pipeline landscape, pipeline drug profiles, including clinical and non-clinical stage products, and the key CAR T-Cell therapy for NHL companies, including Allogene Therapeutics, Novartis, Miltenyi Biomedicine, Mustang Bio, CRISPR Therapeutics, 2seventy Bio, Imugene, among others. CAR T-Cell Therapy Market CAR T-Cell Therapy Market Insights, Epidemiology, and Market Forecast – 2032 report delivers an in-depth understanding of the disease, historical and forecasted epidemiology, as well as the market trends, market drivers, market barriers, and key CAR T-cell therapy companies, including CytoAgents, Genentech, Incyte Corporation, Caribou Biosciences, Chimeric Therapeutics, Allogene Therapeutics, Kyverna Therapeutics, iCell Gene Therapeutics, Synthekine, Janssen Research & Development, SecuraBio, ImmPACT Bio, A2 Biotherapeutics, Gracell Biopharmaceuticals, Wugen, Sana Biotechnology, Oncternal Therapeutics, Vor Biopharma, CARsgen Therapeutics, Autolus Limited, Arcellx, Kite, Novartis, Lyell Immunopharma, ImmPACT Bio, Tmunity Therapeutics, Poseida Therapeutics, Precigen, AffyImmune Therapeutics, 2seventy bio, Takeda, Cartesian Therapeutics, Cabaletta Bio, Legend Biotech, Miltenyi Biomedicine, Beam Therapeutics, among others. CAR T-Cell Therapy Competitive Landscape CAR T-cell Therapy Competitive Landscape – 2024 report provides comprehensive insights about the pipeline and current landscape, pipeline and marketed drug profiles, and the key CAR T-cell therapy companies, including Alnylam Pharmaceuticals, JW Therapeutics, Gilead Sciences, Janssen Pharmaceuticals, Innovent Biologics, Sorrento Therapeutics, Cartesian Therapeutics, CASI Pharmaceuticals, Juventas Cell Therapy, Novartis, Poseida Therapeutics,Shanghai Unicar-Therapy Bio-medicine Technology, Sinobioway Cell Therapy, Tessa Therapeutics, Wuhan Bio-Raid Biotechnology, Miltenyi Biomedicine, Bristol-Myers Squibb, Autolus Limited, Beijing Immunochina Medical Science and Technology, Carsgen Therapeutics, Cellular Biomedicine Group, Chongqing Precision Biotech, Eureka Therapeutics, Formula Pharmaceuticals, Guangzhou Bio-gene Technology, Hebei Senlang Biotechnology, Mustang Bio, MolMed, Aurora BioPharma, Atara Biotherapeutics, Autolus, Bellicum Pharmaceuticals, Kecellitics Biotech Company, Yake Biotechnology, Minerva Biotechnologies, Allogene Therapeutics, PersonGen BioTherapeutics (Suzhou), Precision BioSciences, Pregene (ShenZhen) Biotechnology Company, Shanghai GeneChem, Shanghai Longyao Biotechnology, Shenzhen BinDeBio, among others. CAR T-Cell Therapy for Multiple Myeloma Market CAR T-Cell Therapy for Multiple Myeloma Market Insights, Epidemiology, and Market Forecast – 2032 report delivers an in-depth understanding of the disease, historical and forecasted epidemiology, as well as the market trends, market drivers, market barriers, and key CAR T-cell therapy for multiple myeloma companies, including Cartesian Therapeutics, Arcellx, Novartis, Bristol-Myers Squibb, CARsgen Therapeutics, Poseida Therapeutics, Juno Therapeutics, CRISPR Therapeutics, bluebird bio, Cellectis SA, Caribou Biosciences, Luminary Therapeutics, Celyad Oncology, Allogene Therapeutics, Gadeta, Nanjing IASO Biotherapeutics, among others. About DelveInsight DelveInsight is a leading Business Consultant and Market Research firm focused exclusively on life sciences. It supports pharma companies by providing comprehensive end-to-end solutions to improve their performance. 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1月30日，再生元（Regeneron Pharmaceuticals）宣布收购2seventy bio，后者除了保留已经获批上市的BCMA靶向CAR-T疗法Abecma（idecabtagene vicleucel）外，将全部在研管线打包卖给再生元。值得一提的是，此次并购，再生元仅以500万美元预付款就收购了2seventy bio的全部在研管线，并将接管与这些项目相关的其它项目以及相关的基础设施和人员成本。除了500万美元预付款外，再生元在交易产生的第一个项目首次获得市场批准后将向2seventy bio支付一笔里程碑付款，具体金额暂未披露。那么2seventy bio为何选择此时抛售CAR-T资产？再生元又在下一盘什么样的棋？拆分出来的优质资产时运不济2seventy bio于2021年11月分拆自细胞治疗先驱Bluebird Bio，拆分后的2seventy bio专注于开发创新的细胞疗法和基因编辑治疗，主要领域是CAR-T细胞疗法和基因编辑技术。分拆初期，2seventy bio继承了优质资产——与BMS合作开发的靶向BCMA（B细胞成熟抗原）的CAR-T疗法Abecma，于2021年3月获FDA批准上市，用于治疗复发性或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）成人患者，是第一个获批上市的以BCMA为靶向的个体化免疫细胞疗法。上市之初，Abecma销售额迅速攀升，2021年第二季度的销售额就达到了2400万美元，甚至一度供不应求。正在Abecma为2seventy bio和BMS带来源源不断收入的时候，2022年，传奇/强生的Carvykti（西达基奥仑赛）获批上市，同样用于R/R MM的治疗。同样作为一款BCMA CAR-T，Carvykti上市后迅速抢占了市场份额。2023年前三季度，Carvykti销售额为3.41亿美元，同比增长332%，仅第三季度的销售额就达1.52亿美元。受Carvykti影响，Abecma在2023年前三季度销售额为3.02亿美元，虽然与Carvykti相差不大，但Abecma在去年第三季度的销售额仅有6900万美元，环比第二季度下滑了40%。以上对比可以看出，Carvykti具有强大的市场竞争力，Abecma面临的挑战巨大。除了遇到劲敌Carvykti外，去年11月，Abecma三线治疗多发性骨髓瘤的补充适应症申请时间，遭到了FDA的推迟。对此，FDA希望看到更多的总生存期数据。另外，2seventy bio的在研管线进展也不顺利。2023年6月，公司一款治疗急性髓系白血病（AML）的CAR-T疗法SC-DARIC33在I期研究中，因发生5级（致命）严重不良事件（SAE）导致1例患者死亡，随后FDA暂停了该临床试验。试验中的SC-DARIC33是一款靶向CD33的CAR-T疗法，该试验正是2seventy bio公司DARIC T技术平台的首次人体临床试验。DARIC T技术平台是2seventy专有的CAR-T活性调控平台，通过雷帕霉素的给药/停药来实现对CAR-T细胞活性的打开/关闭，最大限度地减少副作用。SC-DARIC33临床试验的搁置，也让人们对DARIC T技术平台的可行性产生质疑。“时运不济”的2seventy bio，股价一直下跌。去年9月，该公司为了延长运营跑道的现金流，宣布“战略重组”计划，预计裁员约40%。此次“捡漏”再生元有多赚？对于此次交易金额，不少人感到震惊。我们先来看下再生元将得到什么，两款临床阶段CAR-T疗法：bbT369和SC-DARIC33。bbT369是一款靶向CD79a/CD20 的CAR-T疗法，用于治疗复发和/或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）。SC-DARIC33就是上文提到的靶向CD33的CAR-T疗法，正处在临床搁置状态，2seventy bio曾打算与FDA沟通并重启。还将获得两款IND阶段的细胞疗法资产：治疗卵巢癌的MUC16和治疗自身免疫性疾病的MAGE-A4 TCR-T细胞疗法。其中关于MAGE-A4 TCR-T项目，早在2022年10月，国内细胞疗法头部企业药明巨诺就已经与2seventy bio围绕该项目达成战略合作，并且为此项目支付了300万美元预付款，后续还有开发相关的7000万美元里程碑付款。对比来看，再生元此次“抄底”的500万美元预付款，简直是白菜价，妥妥赚翻。除了管线资产，再生元还将获得2seventy bio的160名员工以及刚于2023年建成的新GMP级别CAR-T制造工厂。此次交易完成后，再生元将新成立一个研发部门Regeneron Cell Medicines，旨在推进肿瘤学和免疫学领域的细胞疗法和组合方法。毫无疑问，这次并购为再生元持续加码细胞治疗赛道增强了底气与硬实力。向外并购再生元开启新征程再生元成立于1988年，从创立之日起，它就带有深深的“科研”烙印。正是源于对研发二十年磨一剑的专注，再生元拥有了Traps和VelociSuite两大技术平台，在此基础上，公司打造了丰富的产品管线，并收获眼科神药Eylea（阿柏西普）和Dupixent（度普利尤单抗）等重磅炸弹药物。Eylea于2011年获FDA批准上市，适应症为湿性年龄相关性黄斑变性（wAMD）、糖尿病黄斑水肿（DME）、青光眼或高眼压症和视网膜病变等；2022年，Eylea销售收入高达96.47亿美元。Dupixent于2017年获FDA批准上市，是首个治疗中重度特应性皮炎的生物制剂。目前已斩获哮喘、嗜酸性粒细胞性食管炎、结节性痒疹等适应症。2022年，Dupixent共收入86.81亿美元，同比增长40%。除此之外，再生元在靶点挖掘上也没有落后。2016年至今，再生元已经在高甘油三酯血症、肥胖、非酒精性脂肪性肝炎等领域，挖掘了6个创新药潜在靶点。再生元的成功与其两大自研平台密不可分。依靠超强的研发能力，再生元实现了企业的飞跃式发展。不过由于Eylea、Dupixent等重磅炸弹即将迎来专利悬崖，再生元近年来也开始打破从不收购的理念，开始加强对外合作。2023年8月，再生元宣布将以约1.09亿美元收购基因疗法公司Decibel Therapeutics。该公司的主要在研药物为基因疗法DB-OTO，旨在为耳铁蛋白（otoferlin）相关听力损失患者恢复听力。DB-OTO目前正在进行全球I/II期临床试验。2022年5月，再生元以每股10.50美元（约2.5亿美元）的价格全现金收购临床阶段生物技术公司Checkmate Pharmaceuticals。该公司的核心产品是一款新一代 Toll 样受体9（TLR9）激动剂Vidutolimod，旨在治疗黑色素瘤、非黑色素瘤皮肤癌和头颈癌。2019年，再生元与行业领先的RNAi疗法公司Alnylam Pharmaceuticals达成一项合作协议，旨在发现、开发和商业化RNAi疗法，治疗眼科疾病和中枢神经系统，以及肝脏中表达的几种靶标。在这项合作中，再生元合计投资8亿美元。自研和外部并购的相得益彰，使再生元成为Biotech们羡慕的模样。如今再生元又开启新征程，其创新迭代的步伐从不停歇。立足于从源头解决和探索满足真正临床需求的信念，再生元已在眼科、心血管疾病、免疫和炎症、肿瘤等领域打造了丰富的研发管线。抄底CAR-T的时机到了吗？自去年底以来，CAR-T疗法遇到的挫折一波接着一波。2023年11月28日，FDA宣布正在调查已上市的CAR-T疗法是否会在极少数情况下导致T细胞恶性肿瘤。今年开年，FDA正式明确对已经上市的CAR-T疗法加“黑框警告”。根据公开信息，FDA已经确定，T细胞恶性肿瘤风险适用于所有目前批准的靶向BCMA或CD19的自体CAR-T细胞免疫疗法。FDA表示，接受这些CAR-T细胞治疗的患者和临床试验参与者应终生监测新的恶性肿瘤风险，一旦发现，需立即报告。除了安全性问题外，2023年12月，科济药业发布公告，其美国子公司CARsgen收到FDA通知，要求暂停CT053、CT041、CT071三款CAR-T药物的临床试验，等待位于北卡罗来纳州的生产基地进行检查后得出结论。此次科济药业CAR-T产品被暂停临床试验的原因在于CMC问题（CMC即医药产品的开发、许可、制造和持续营销中的化学、制造和控制流程）。安全性、CMC问题无疑为CAR-T赛道泼了一盆冷水，不过我们也不必过于悲观，作为一种新兴疗法，自2017年FDA批准第一款CAR-T产品至今，不过7年时间，CAR-T疗法迭代的空间还很大。此次再生元和2seventy bio的交易，让我们看到现在也许是抄底CAR-T的好时机。参考来源https://www.biospace.com2.https://ir.2seventybio.com/news-releases/news-release-details/2seventy-bio-reports-second-quarter-financial-results-and-0.Regeneron to Acquire Decibel Therapeutics, Strengthening Gene Therapy and Hearing Loss Programs. Retrieved August 10，2023.https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/safety-availability-biologics/2024-safety-and-availability-communications.