Lp-PLA2

本文为转化医学网原创，转载请注明出处 作者：Sophia 导读： 肝细胞癌 （HCC） 是一种免疫抑制性恶性肿瘤，其特征是治疗选择有限且预后不佳。巨噬细胞构成HCC微环境中的主要和异质性免疫细胞群。我们的目标是确定与HCC进展及其对免疫治疗的耐药性有关的巨噬细胞的不同亚群。 近日，复旦大学附属中山医院董玲主任医师与复旦大学基础医学院张思教授联合在《Journal for Immuno Therapy of Cancer》上发表文章“Inhibiting PLA2G7 reverses the immunosuppressive function of intratumoral macrophages and augments immunotherapy response in hepatocellular carcinoma”， 研究发现磷脂酶 A2 第 VII 组 （PLA2G7） 在肿瘤内巨噬细胞中表现出主要表达，并且与 HCC 的预后和对免疫检查点阻断的反应相关。以PLA2G7水平升高为特征的巨噬细胞表现出深刻的免疫抑制表型，对CD8 T细胞的活化产生不利影响。体内研究证实，PLA2G7 抑制剂 darapladib 可增强 HCC 对抗程序性细胞死亡蛋白 1 疗法的敏感性。 https://jitc.bmj.com/content/12/1/e008094 研究背景 01 肝细胞癌 （HCC） 是全球第六大最普遍的恶性肿瘤，也是癌症相关死亡率的第三大贡献者，因此是公共卫生领域的一个紧迫问题。由于初始阶段症状不明显，大多数肝细胞癌患者在晚期才得到诊断，因此根治性手术切除不可行。最近，免疫检查点阻断 （ICB），特别是靶向程序性细胞死亡蛋白 1 （PD-1） 的抑制剂，因其恢复抗肿瘤免疫反应的潜力而在癌症治疗领域引起了极大的关注，从而诱导持久的缓解。然而，由于 HCC 的异质性和明显的侵袭性特征，在晚期 HCC 患者中，使用抗 PD-1 抑制剂作为独立干预措施仅产生了 14% 的微薄客观缓解率和 56% 的疾病控制率。因此， 识别能够预测对免疫检查点抑制剂的反应性的熟练生物标志物，以及旨在提高 ICB 治疗有效性的创新靶向治疗剂的配方，已成为正在进行的 HCC 研究工作的核心原则。 研究进展 02 为了研究抑制PLA2G7抑制肿瘤生长和增强体内HCC免疫治疗效果的潜力，我们建立了小鼠原位HCC模型。最初，通过使用 mIF 测定，我们证实了 PLA2G7 与 F4/80 巨噬细胞在小鼠 HCC 中的主要共定位。此外，我们的数据显示，与肿瘤周围组织相比，肿瘤组织内PLA2G7+高巨噬细胞的浸润显著增加。值得注意的是，这些发现与我们在人类HCC样本中的观察结果一致。 通过对携带HCC的C57BL / 6小鼠施用darapladib，我们观察到HCC生长的显著障碍。值得注意的是，巨噬细胞的耗竭消除了darapladib的抗肿瘤作用，强调了其疗效对巨噬细胞的依赖性（图7A）。随后，用IgG，darapladib，抗PD-1抗体或抗PD-1抗体和darapladib的组合处理携带HCC的小鼠（图7A）。我们的结果表明，darapladib、抗PD-1抗体和联合疗法显著抑制了HCC肿瘤的生长。同时应用darapladib和抗PD-1导致对HCC生长的最显著抑制（图7B，C）。小鼠原位HCC样本的mIF分析表明，单独使用darapladib可显著增加肿瘤内主要组织相容性复合体（MHC）-II M1巨噬细胞和CD8 T细胞的浸润。此外，与单药治疗组相比，联合治疗对MHC-II M1巨噬细胞和CD8 T细胞的浸润明显更高，而总巨噬细胞浸润没有显著差异（图7E-G）。darapladib增强免疫治疗效果的潜力也使用皮下肝细胞癌模型得到验证（图 7H-J）。总之，这些发现强调了PLA2G7选择性抑制剂darapladib在提高抗PD-1治疗HCC治疗效果方面的潜力。 darapladib 抑制磷脂酶 A2 VII 组可增强体内 HCC 抗 PD-1 治疗的疗效。 研究结论 03 总之，我们的研究表明， PLA2G7高巨噬细胞代表了HCC TME中高度免疫抑制的亚群，并阻碍了CD8 T细胞的活化。Darapladib 是一种 PLA2G7 抑制剂，具有减少 HCC 肿瘤负荷和克服 HCC 抗 PD-1 治疗耐药性的潜力。 这些发现强调了以前被忽视的PLA2G7作为肿瘤免疫的有效调节剂和增强免疫治疗效果的有前途的辅助靶点的作用。 参考资料： https://jitc.bmj.com/content/12/1/e008094 注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 上海｜3月01日-02日 ▶第三届长三角单细胞组学技术应用论坛暨空间组学前沿论坛将在上海召开，诚邀您的参与！ 点击对应文字 查看详情

*仅供医学专业人士阅读参考“打的就是精锐”这句名台词，在奇点糕看来特别适合用到抗击癌症的战场上，因为异质性的存在，很多时候就得抓住恶性程度最高、最不利于患者预后的关键点，作为治疗干预的突破口，这不仅适用于癌细胞，还适用于肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）等免疫抑制性细胞。近日，复旦大学附属中山医院董玲、复旦大学基础医学院张思团队在Journal for ImmunoTherapy of Cancer期刊合作发表的最新研究，就揭示了肝细胞癌（HCC）微环境中，存在一类高表达血小板活化因子乙酰水解酶（PLA2G7）、免疫抑制性极强的TAMs，抑制PLA2G7可改善免疫微环境，增援HCC免疫治疗[1]。论文首页截图以干预TAMs来增效HCC免疫治疗，算是近年来的研究重点方向，它们在HCC微环境中的免疫抑制性“统治力”早就臭名昭著了；但PLA2G7就有点儿跨界出演了，它此前被关注的功用主要在心血管疾病、能量代谢等方面，2022年还有登上《科学》的重量级研究揭示了PLA2G7对热量限制和延寿的影响[2]，相比起来PLA2G7的癌症相关研究还真不多。基于既往研究的HCC单细胞测序数据，复旦团队在本次研究中专门针对TAMs展开生信分析，找出了34个在HCC微环境中TAMs和正常巨噬细胞中表达存在显著差异，可能参与TAMs介导HCC免疫抑制性微环境的基因，并结合患者预后数据进一步筛选和验证，将目标基因数缩小到了7个，PLA2G7就名列其中。而且，PLA2G7仅在HCC微环境内的巨噬细胞（特征为CD68+）中高表达，在单核细胞和树突状细胞等其它髓系细胞中表达中等，在其它免疫细胞内则很少见，因此研究者们认为它更可能是调控TAMs的关键点；来自中山医院患者队列的数据也显示，高表达PLA2G7与HCC患者总生存期（OS）较短显著相关，同时高表达PLA2G7和CD68更是凶兆。高表达PLA2G7是HCC患者生存预后的不利因素而在接受PD-1抑制剂治疗的另一个HCC患者队列中，实现部分缓解（PR）患者的肿瘤PLA2G7和CD68表达水平，都比疾病进展（PD）患者显著更低，且PLA2G7和CD68表达水平也与CD8+T细胞浸润程度挂钩，这都提示TAMs中的PLA2G7影响了抗肿瘤免疫。研究者们调回头来，重新分析了此前的HCC单细胞测序数据，以HCC患者肿瘤内巨噬细胞的PLA2G7表达水平进行分组，证实肿瘤内巨噬细胞高表达PLA2G7，与抗原呈递、淋巴细胞趋化性、T细胞激活减弱均显著相关，多种促炎/促T细胞激活基因的表达，也会在巨噬细胞高表达PLA2G7时显著下调，这些Debuff叠在一起显然都不利于免疫治疗。肿瘤内巨噬细胞高表达PLA2G7，往往与多种不利于抗肿瘤免疫的因素共存沉默PLA2G7表达或使用小分子抑制剂darapladib，可一定程度上使TAMs整体向有利免疫治疗的M1型极化，与PD-1抑制剂治疗协同增效；进一步实验还显示，PLA2G7高表达会使TAMs内的NF-κB信号通路活性显著下降，这可能是PLA2G7导致TAMs呈高度免疫抑制性的关键，但更详细的分子机制还有待后续研究探索。沉默PLA2G7表达或以darapladib抑制PLA2G7，可与免疫治疗实现协同增效或许此次复旦团队的研究，能成为挽救darapladib的又一个契机，毕竟它曾在心血管疾病领域一度被寄予厚望，但又两次折戟关键临床III期研究，会不会真就“东方不亮西方亮”，它能在HCC免疫治疗时代找回自我呢？就算它不行，也要重点针对PLA2G7进行突破，冲开HCC免疫抑制性微环境的枷锁。参考文献：[1]Zhang F, Liu W, Meng F, et al. Inhibiting PLA2G7 reverses the immunosuppressive function of intratumoral macrophages and augments immunotherapy response in hepatocellular carcinoma[J]. Journal for ImmunoTherapy of Cancer, 2024, 12(1): e008094.[2]Spadaro O, Youm Y, Shchukina I, et al. Caloric restriction in humans reveals immunometabolic regulators of health span[J]. Science, 2022, 375(6581): 671-677.本文作者丨谭硕

「  本文共：16条资讯，阅读时长约：3分钟 」今日头条先声USP1抑制剂获批实体瘤临床。先声药业自主研发的泛素特异性肽酶1（USP1）小分子抑制剂SIM0501获FDA临床许可，拟开展用于晚期实体瘤治疗的临床试验。在临床前研究中，SIM0501单药或与PARPi联合，均对HRD肿瘤有显著的抗增殖活性，且药物安全性良好。在中国，国家药监局已在10月受理了SIM0501的新药临床试验申请。国内药讯1.赛神Lp-PLA2抑制剂早期临床积极。赛神医药拟开发用于治疗阿尔茨海默病（AD）和其他神经退行性疾病的Lp-PLA2小分子抑制剂SNP318，在健康受试者中开展的Ⅰ期临床获积极结果。初步数据显示，SNP318在脑脊液（CSF）中有较好的分布，可完全抑制人体外周和中枢神经系统的靶点酶活性；药物耐受性良好，未观察到严重不良事件（SAEs）。赛神医药计划明年开展评估治疗AD的Ⅱ期临床。2.甘李口服GLP-1R激动剂获批临床。甘李药业1类生物制品GZR18片获国家药监局临床试验默示许可，拟开发用于治疗2型糖尿病。GZR18是长效GLP-1R激动剂肽类药物，拟开发用于成年患者的2型糖尿病(T2DM)的治疗或肥胖/超重患者的体重管理。根据公开信息，该产品的注射制剂正在国内开展II期临床，评估与司美格鲁肽（诺和泰）对比，每周注射一次治疗2型糖尿病患者的效果。3.贝达引进BiDAC降解剂获批肺癌临床。C4 Therapeutics公司1类化药CFT8919片获国家药监局临床试验默示许可，拟开发用于治疗携带EGFR突变的局晚期或晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者。CFT8919是一种BiDAC降解剂，已在临床前研究中显示出针对EGFR L858R驱动的NSCLC体内外模型的治疗潜力；同时对T790M或C797S突变的EGFR继发耐药突变有效。贝达药业拥有CFT8919在大中华区开发、制造和商业化权益。4.和铂撤回引进FcRn抗体上市申请。和铂医药从HanAll Biopharma引进的FcRn抗体巴托利单抗（HBM9161）已在国内撤回用于治疗全身型重症肌无力（gMG）的上市申请。今年3月，HBM9161已在治疗gMG的关键III期临床达到主要终点及关键次要终点。基于临床试验方案，和铂医药正在进行III期临床的延期，并收集其他长期安全性数据。该公司计划将其他长期安全性数据纳入上市申请，并于明年上半年重新提交其上市申请。5.和誉CSF-1R小分子抑制剂授权默克。和誉医药宣布已与德国默克就其临床后期CSF-1R小分子抑制剂pimicotinib（ABSK021）达成独家许可协议，授予后者在中国大陆、香港、澳门和台湾地区针对pimicotinib就所有适应症进行商业化的许可，和誉医药将保留在授权区域内独家开发pimicotinib的权利。根据协议，和誉医药将获得7000万美元首付款，如果德国默克行使全球商业化选择权，和誉医药还将获得额外款项，交易总额可能高达6.055亿美元。国际药讯1.NK-1受体拮抗剂美国报胃轻瘫NDA。Vanda公司神经激肽-1（NK-1）受体拮抗剂tradipitant的新药申请（NDA）获FDA受理，用于治疗胃轻瘫。PDUFA日期为明年9月18日。tradipitant可影响胃蠕动过程，并在负责恶心和呕吐的脑区域直接影响神经传递，从而起到治疗胃轻瘫症状的作用。今年5月，该新药也在治疗晕动症（尤指晕车）的III期Motion Syros研究获得积极结果。2.长效VEGF眼科新药Ⅱ期临床成功。EyePoint公司VEGF受体阻断剂EYP-1901治疗湿性年龄相关性黄斑变性(AMD)的Ⅱ期临床DAVIO 2达到所有主要终点和次要终点。与aflibercept相比，EYP-1901（2mg和3mg）治疗患者的最佳矫正视力 (BCVA)（第28周和第32周合并）效果达到非劣效性标准（组间差为-0.3和-0.4个字母）；患者治疗负担分别减少了89％和85％，近三分之二的眼睛在长达六个月的时间内无需额外治疗。药物安全性良好。贝达药业拥有EYP-1901的中国权益。3.Arcturus公司CFTR靶向药获孤儿药资格。FDA授予Arcturus 公司开发拟用于治疗囊性纤维化（CF）的候选药物ARCT-032孤儿药资格。ARCT-032利用Arcturus的LUNAR®脂质气溶胶平台将囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）信使RNA输送到肺部，并在肺部表达CFTR mRNA的功能拷贝以恢复CFTR的活性，减轻导致进行性肺部疾病的下游效应。该公司将在明年上半年公布ARCT-032治疗CF的Ⅰb 期中期数据。4.罗氏BTK抑制剂部分临床被FDA暂停。罗氏口服BTK抑制剂fenebrutinib在治疗复发性多发性硬化症（RMS）的III期FENhance研究中观察到药物性肝损伤事件。有两例患者接受治疗后出现肝转氨酶（肝酶）升高并伴有胆红素升高，两例患者均无症状，停药后指标恢复正常。目前，FDA已暂停针对RMS的III期FENhance I试验在美国的新入组工作。在美国以外国家/地区的入组工作仍在继续。5.阿斯利康布局“不可成药”药物赛道。阿斯利康与Absci公司将利用后者创新生成性人工智能（AI）技术，为特定的肿瘤靶标开发治疗性候选抗体。Absci技术平台通过测量数百万个蛋白质-蛋白质相互作用来生成专有数据，以发现创新、“不可成药”药物靶点来提高药物成功开发的可能性。根据协议，Absci将获得预付款、研发经费和里程碑款项等，总金额高达2.47亿美元。6.创新细胞递送基因药物公司完成A轮融资。Cytonus公司宣布完成金额达1170万美元的A轮融资，以用于开发一种全新的药物递送方式，通过改造细胞（cargocytes）作为脂质纳米颗粒的替代品，将编码抗癌蛋白的mRNA疗法递送到肿瘤中，治疗转移性癌症和中枢神经系统（CNS）疾病。该公司还计划将cargocytes应用于溶瘤病毒，开发出能通过系统性注射给药的溶瘤病毒疗法。医药热点1.上海“诞生” 脊柱健康个性化测量门诊。为持续推动脊柱健康管理的理念，上海市第十人民医院骨科探索性开设的脊柱健康个性化测量门诊正式开诊。在脊柱健康个性化测量门诊，医生将为就诊者测定与脊柱有关的数据并通过后台AI数据库测算，生成一张专属的健康报告。在诊断的基础上，根据患者的睡眠习惯、工作学习场景、脊柱病变情况等提出个体化方案（比如：要睡多硬的床垫、要枕多高的枕头、工作时的桌椅多高为宜等）。2.中国医学科学院血液病医院互联网医院启动。11月25日，中国医学科学院血液病医院互联网医院在中国血液病专科交流工作会议上举办启动仪式。血液病医院互联网医院构建起覆盖诊前、诊中、诊后的线上线下一体化医疗服务模式，为全国患者提供包括预约挂号、预约取号、门诊缴费、检查检验报告查看、办理入院、住院押金缴费、每日清单、出院结算等服务，还有在线问诊、药品邮寄、专家咨询、随访管理等线上诊疗服务。患者可通过支付宝搜索【血液病医院互联网医院】小程序，登录后即可享受全病程的诊疗服务。3.柳叶刀子刊：中国癌症死亡上升21.6%。近日，中国疾控中心殷鹏、齐金蕾、首都医科大学李梦龙等研究人员在《柳叶刀》子刊" The Lancet Public Health "上发表的一篇最新研究论文显示，2005-2020年，中国癌症相关总死亡人数增加21.6%，在男性和女性中，前三大致命癌症依次是：气管癌、支气管癌和肺癌；肝癌；胃癌。4.广东省全面推进医疗设备租赁入院。近日，广东省政府发布《在我省教育科技、卫生健康等领域开展设备租赁试点工作方案的通知》，并且同步下发了《关于在我省教育领域开展设备租赁试点的工作方案》。这份文件明确为加快先进设备购置、缓解财政一次性支出压力，提升相关医疗服务能力并补齐短板，开展在医疗机构相关医疗设备租赁试点。评审动态  1. CDE新药受理情况（12月05日) 2. FDA新药获批情况（北美12月04日）股市资讯上个交易日 A 股医药板块 -0.87%涨幅前三     跌幅前三大唐药业+27.95%  博拓生物 -5.66%常山药业+19.99%  民生健康 -4.69%新 赣 江 +19.10%  益盛药业-4.41%[通化东宝]全资子公司东宝紫星生物医药有限公司产品口服小分子GLP-1受体激动剂(THDBH110胶囊)收到国家药品监督管理局签发的《药物临床试验批准通知书》，已启动I期临床试验并完成首例受试者入组。[华兰生物]参股公司子公司华兰基因工程有限公司产品重组抗Claudin18.2全人源单克隆抗体注射液收到国家药品监督管理局下发的《药物临床试验批准通知书》。[贝达药业]公司产品CFT8919片收到国家药品监督管理局签发的《药物临床试验批准通知书》。[翰宇药业]公司产品司美格鲁肽注射液收到国家药品监督管理局签发的《药物临床试验批准通知书》。- The End -戳“阅读原文”，了解更多医药研发及股市资讯。