LIV-1

中文摘要抗体偶联药物（antibody-drug conjugate，ADC）是一类由单克隆抗体通过化学接头共价连接细胞毒性药物形成的新型生物治疗药物。ADC利用单克隆抗体将细胞毒性药物递送至肿瘤细胞，实现了对肿瘤细胞的精准杀灭，具有靶向性强和不良反应小的优势。美国FDA批准上市的15款ADC中，有3款用于治疗乳腺癌。此文主要对近年来应用于乳腺癌治疗的ADC的研究进展作一综述。正文2022年全球癌症登记数据显示，乳腺癌、肺癌和结直肠癌占所有新诊断女性癌症病例的51%，仅乳腺癌就占了31%。尽管化学治疗（化疗）、放射治疗和靶向治疗等多种治疗方式提高了乳腺癌的治愈率，并且延长了乳腺癌患者的总生存期（overall survival，OS），但由于上皮细胞-间充质转化和肿瘤干细胞呈现特殊细胞表型与代谢途径等多种肿瘤生物学特征，因此部分患者发生肿瘤易复发或易转移、甚至在多次治疗后耐药的情况。抗体偶联药物（anibody-drug conjugate，ADC）是一类相对较新的抗癌药物。理想的ADC由高特异性和高亲和力的单克隆抗体（单抗）、高稳定性的接头与高效的小分子细胞毒性药物（载荷）3部分组成。利用单抗的靶向特异性，药物被递送至表达特定目标抗原的肿瘤细胞，提高了治疗指数。截至2022年12月，全球共有15种ADC获批用于血液系统恶性肿瘤和实体肿瘤，其中3种ADC获批治疗乳腺癌，此外有超过100种候选ADC处于不同临床试验阶段。本文结合文献报道，综述治疗乳腺癌的ADC研究进展。1ADC简介1.1ADC的组成结构1.1.1  抗体   理想的靶向肿瘤的抗体部分除了对目标抗原有高亲和力外，还应具备促进ADC有效内化的功能以及低免疫原性和较长的血浆半衰期。目前用于ADC的抗体大多是IgG，常用亚型是IgG1，这是因为IgG1在血清中含量最丰富，可通过与Fc受体的高亲和力诱导强大的效应功能，如抗体依赖细胞介导的细胞毒性（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC）、抗体依赖性细胞介导的吞噬作用（antibody-dependent cellular phagocytosis，ADCP）和补体依赖的细胞毒性（complement-dependent cytotoxicity，CDC）。1.1.2  接头    ADC中的接头将抗体与细胞毒性药物连接，与ADC的稳定性和载荷释放曲线相关，对ADC的最终治疗指标很重要。理想的接头不应诱导ADC聚集，能限制血浆中载荷的过早释放，并促进其在所需靶点释放。根据在细胞中的代谢方式，大多数ADC使用的接头类型有2种：可裂解接头和不可裂解接头。可裂解接头利用体循环和肿瘤细胞之间的环境差异准确释放游离的载荷，分为化学可裂解接头（腙键和二硫键）和酶可裂解接头（葡糖苷酸键和肽键）。不可裂解的接头（如硫醚或马来酰亚胺基己酰基）对体内常见的化学和酶环境是惰性的，可提高ADC在血浆中的稳定性，且具有较低的脱靶毒性，但影响了载荷的旁观者效应。1.1.3  载荷    载荷是在ADC内化进癌细胞后发挥细胞毒性的弹头。高效价的载荷（抑制中浓度在nmol/L和pmol/L范围内）是ADC研发的关键。此外，这些化合物应在生理条件下保持稳定，并具有与抗体结合的官能团。目前，用于ADC的载荷主要包括强效微管蛋白抑制剂、DNA损伤剂及免疫调节剂。ADC的结构组成及其主要功能见图1。1.2ADC的作用机制ADC的抗体部分与癌细胞上特异性表达的靶抗原结合，癌细胞通过内吞作用诱导ADC复合物内化而形成早期内体，随后成熟为晚期内体并与溶酶体融合。不可裂解接头通过ADC内化后在溶酶体内消化抗体的方式来释放载荷，载荷仍附着在接头和氨基酸残基上。可裂解接头的载荷释放是由切割位点的性质触发的，例如对pH敏感的腙接头在酸性条件下被水解；含有二硫键的接头在胞内高浓度的谷胱甘肽环境下被还原裂解；酶可裂解接头可被特定的酶降解从而释放载荷。这种针对癌细胞的选择性细胞毒性能显著减少全身不良反应。当释放的载荷具有渗透性或跨膜性时，还可能诱发旁观者效应以增强ADC的疗效。旁观者效应主要通过两方面增强ADC疗效：一方面，ADC释放的载荷可以直接从靶细胞扩散至周围的癌细胞并将其一同杀伤；另一方面，通过癌细胞释放与损伤相关的分子模式来促进肿瘤微环境中的免疫应答，从而进一步增强ADC的杀伤作用。一些ADC的抗体Fab段可与病毒感染细胞或肿瘤细胞的表位结合，Fc段可与效应细胞（如自然杀伤细胞、巨噬细胞等）表面的Fcγ受体结合，从而介导直接杀伤作用。此外，抗体部分可与癌细胞的抗原表位特异性结合，抑制抗原受体下游信号转导。例如，T-DM1中的曲妥珠单抗可与癌细胞上的人表皮生长因子受体（human epidermal growth factor receptor，HER）2结合阻断HER2与HER1、HER3或HER4之间异源二聚体的形成，抑制影响细胞存活和增殖的信号转导通路〔如磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）或丝裂原激活蛋白激酶〕，从而诱导细胞凋亡。ADC杀死癌细胞的作用机制见图2。2针对乳腺癌不同靶点的ADC用于乳腺癌治疗的ADC靶点除了经典的HER2靶点，还有人滋养细胞表面抗原2（trophoblast cell surface antigen 2，Trop2）、锌转运蛋白LIV-1、HER3等靶点陆续用于针对乳腺癌治疗的ADC研发中。表1总结了已上市的3款ADC以及部分处于临床阶段的ADC。以下将按照不同靶点对ADC进行介绍。2.1HER215%~20%的乳腺癌患者出现HER2过表达，同时HER2阳性乳腺癌侵袭性更高。2.1.1  T-DM1   T-DM1是第1个获得FDA批准用于HER2阳性乳腺癌临床治疗的ADC，由靶向HER2的曲妥珠单抗和抑制微管蛋白聚合的美坦辛衍生物（DM1）通过不可裂解的硫醚连接物连接而成，药物抗体比（drug-to-antibody ratio，DAR）约为3.5，即每个曲妥珠单抗平均携带3.5个DM1。Ⅲ期临床研究EMILIA显示，对于曲妥珠单抗和紫杉烷治疗失败的HER2阳性且不可切除、局部晚期（locally advanced，LA）或转移性乳腺癌（metastatic breast cancer，MBC）成年患者（n=911），T-DM1较拉帕替尼联合卡培他滨二线治疗可显著改善无进展生存期（progression-free survival，PFS）〔9.6比6.4个月；风险比（hazard ratio，HR）=0.65，P <0.000 1〕。同时，OS得到改善（29.9比25.9个月；HR=0.75，P <0.000 1），中位随访47.8个月。全球多中心的前瞻性随机对照研究KATHERINE共纳入1 486例患者，随机分配T-DM1或曲妥珠单抗治疗，与曲妥珠单抗治疗组相比，接受T-DM1治疗组的侵袭性无病生存期提高50%；3年后，接受T-DM1治疗的患者中88.3%没有复发，而接受曲妥珠单抗治疗的患者中77.0%没有复发。在一线治疗领域，MARIANNE试验显示，T-DM1（加用或不加用帕托珠单抗）治疗HER2阳性乳腺癌的PFS不劣于曲妥珠单抗加紫杉烷联合治疗。虽然还未确定优势，但这种新型联合疗法通常毒性较小。且T-DM1组的持续反应期为21个月，曲妥珠单抗加紫杉醇的持续反应期为12.5个月，T-DM1有更好的耐受性，可为患者提供更长的高质量生活期。2.1.2  T-Dxd    曲妥珠单抗-依沙替康衍生物也被称为DS-8201或T-Dxd，于2019年获批治疗既往已接受过2种以上HER2靶向疗法的不可手术切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者。T-Dxd由靶向HER2的曲妥珠单抗与拓扑异构酶I抑制剂载荷Dxd通过可酶解的肽基接头偶联而成，DAR为8。Dxd在癌细胞中会诱导双链DNA断裂，最终导致癌细胞凋亡。T-Dxd的接头是可裂解的，进入癌细胞之后，Dxd就会与抗体解偶联，脂溶性的Dxd可以自由穿透脂质细胞膜，一并击杀周边HER2低表达的癌细胞，产生旁观者效应。由于这些独特的特性，T-Dxd比T-DM1对HER2表达低的癌症更有效。I期临床研究包括111例接受过多种治疗的晚期HER2阳性乳腺癌患者，T-Dxd单药治疗的有效率为59.5%，95%置信区间（confidence interval，CI）：49.7%~68.7%，中位有效期为20.7个月。DESTINY-Breast01临床研究中位随访11.1个月时，184例患者的队列总有效率为60.9%（95% CI：53.4%~68.0%），其中6%的患者出现完全缓解（complete response，CR），总疾病控制率（disease control rate，DCR）为97.3%（95% CI：93.8%~99.1%），中位至缓解时间为1.6个月（95% CI：1.4~2.6个月），表明T-Dxd有与经典化疗药物类似的快速抗癌活性。该研究在20. 5个月的随访后，仍有37例患者接受T-Dxd的治疗，缓解持续时间为20.8个月，中位PFS为19.4个月，中位OS为24.6个月，显示出T-Dxd在后线治疗中的出色疗效。前瞻性、随机对照、Ⅲ期临床研究DESTINY-Breast03（NCT03529110）入组524例HER2 阳性晚期二线乳腺癌患者，试验组接受T-Dxd，对照组接受T-DM1治疗；试验组和对照组中位PFS分别为28.8和6.8个月（HR=0.33，95% CI：0.47~0.87，P <0.000 01），OS差异也有统计学意义（HR =0.64，95% CI：0.47~0.87，P=0.003 7）。这些积极的结果使得T-Dxd成为HER2阳性晚期二线的标准治疗方案之一。2.1.3  SYD985    SYD985是在研的下一代抗HER2的ADC，用于HER2阳性不可切除的LA-MBC患者。SYD985由曲妥珠单抗与多卡霉素载荷通过可裂解接头连接组成，DAR为2.8。细胞毒性部分在内化后通过蛋白酶在细胞内溶酶体中切割成活性毒素，诱导DNA损伤，导致肿瘤细胞死亡。由于载荷是膜可渗透的，因此无论细胞HER2表达高低，载荷都有可能进入相邻细胞，通过旁观者效应提高疗效。2.2Trop2Trop2由TACSTD2基因编码，是一种用作细胞内钙信号转换器的跨膜糖蛋白。Trop2在多种上皮性肿瘤，包括尿路上皮癌、乳腺癌、妇科肿瘤、肺癌和胃肠道癌中过度表达。大多数实体瘤包括三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）中都能观察到Trop2的过表达。Trop2的过表达与强侵袭性和不良预后有关，这使得Trop2成为理想的广谱治疗靶点。TNBC是雌激素受体、孕激素受体和HER2均为阴性表达的乳腺癌亚型，由于TNBC不表达HER2，因此针对Trop2靶点的ADC研发日渐增多。2.2.1  IMMU-132    IMMU-132由抗Trop2单抗戈沙妥珠单抗通过可裂解的接头CL2A与拓扑异构酶I抑制剂SN-38偶联而成，具有较高的DAR（7.6），并且已在临床前研究中显示出对周围肿瘤组织的杀伤作用。在IMMU-132中，SN38是CPT-11的活性代谢物，通过抑制DNA拓扑异构酶I且造成频繁的DNA单链断裂导致细胞死亡。2020年4月，IMMU-132获得FDA的加速批准，用于治疗不能切除的LA或转移性TNBC患者，成为首个上市的Trop2靶向药物。ASCENT研究纳入了529例既往至少接受过2种化疗、进展复发的晚期TNBC患者，患者被随机分为2组，分别接受IMMU-132治疗（n=267，10 mg/kg）和单药化疗（n=262，卡培他滨/埃立布林/长春瑞滨/吉西他滨）。接受IMMU-132治疗的患者的中位PFS为4.8个月，而接受化疗的患者为1.7个月；IMMU-132组中位OS为11.8个月，而化疗组为6.9个月。2.2.2  DS-1062    DS-1062是包含拓扑异构酶I抑制剂Dxd的第2种Trop2靶向ADC，通过可裂解的基于四肽的接头与人源化抗Trop2 IgG1缀合，DAR为4。BEGONIA Ib/Ⅱ期临床试验（n=61）的最新结果显示，评估DS-1062联合度伐利尤单抗对既往未经治疗不可切除的LA或转移性TNBC 患者的ORR为73.6%（95% CI：59.7%~84.7%）。在53例可评估的患者中，有4例患者出现CR，35例出现部分缓解。无论患者的程序性死亡受体配体1表达情况如何（低表达和高表达肿瘤），都能观察到缓解。至2022年7月22日数据显示，82%的患者继续保持缓解。2022年11月，日本第一三共制药启动全球TROPION-Breast03 Ⅲ期临床试验（NCT05629585），评估DS-1062联合或不联合度伐利尤单抗用于新辅助治疗后有残留疾病的I~Ⅲ期TNBC患者。2.3LIV-1LIV-1属于跨膜锌转运蛋白家族，通常存在于激素调节的组织如乳腺中，其表达似对雌激素水平敏感。除乳腺癌外，LIV-1还在宫颈癌、子宫肿瘤、前列腺癌、胰腺癌以及黑色素瘤中被检测到。SGN-LIV1A由抗LIV-1人源化单抗通过可切割接头连接微管破坏剂组成，与表达LIV-1的细胞外结构域结合，并在内化后被运输到溶酶体，随后细胞毒性载荷通过蛋白酶水解释放。根据临床前模型，在TNBC中，SGN-LIV1A可以诱导有效的免疫原性细胞死亡，潜在地改善免疫治疗。目前正在对LIV-1阳性、不可切除、LA/MBC和TNBC患者进行I期临床试验（NCT01969643）。在第1次数据收集中，ORR为32%，在联合剂量递增和扩大队列（n=44）中治疗的TNBC患者的中位PFS为11.3周。2.4HER3HER3是HER家族的一员，由于没有或几乎没有细胞内的酪氨酸激酶活性，因此不能形成同源二聚体，只能与另一受体形成异源二聚体来诱导下游C端磷酸化。多种癌症，如头颈癌、结直肠癌、膀胱癌、黑色素瘤、肺癌、卵巢癌、前列腺癌和乳腺癌均过度表达HER3。HER3被认为与靶向疗法的耐药性有关，不仅是针对HER家族其他受体的疗法，还包括激素和PI3K抑制剂。此外，HER3体细胞突变也显示了一些致癌潜力。U3-1402是一种新型的抗HER3的ADC，由人源化抗HER3单抗通过可裂解的四肽接头与Dxd共价结合，DAR为8。临床研究数据截止时，在64例HER3高/雌、孕激素受体阳性/HER2阴性MBC患者中，6.4和4.8 mg/kg治疗组的ORR分别为30%和13%；在31例HER3低/雌、孕激素受体阳性/HER2阴性MBC患者和31例HER3高转移性TNBC患者中，ORR分别为33%（4.8 mg/kg）和16%（6.4 mg/kg）。3展望ADC的出现重塑了乳腺癌的治疗格局，将普通化疗升级为“精准化疗”，ADC巨大的临床治疗潜力将给乳腺癌患者带来新希望。但ADC研发道阻且长，现有的临床试验也在不断明晰ADC的定位，相关数据的补充将为进一步优化ADC结构提供基础，例如接头与载荷仍有进一步改进的空间，使其能更精准释放药物，同时降低毒性。目前乳腺癌领域先后上市的3款ADC都在各自Ⅲ期临床研究中取得了重大突破。除了HER2靶点，后续研发的靶向Trop2、LIV-1和HER3的ADC都取得了相关进展，如HER3-Dxd和SGN-LIV1A为雌、孕激素阳性/HER2阴性乳腺癌以及TNBC患者的生存获益提供了新的治疗选择和希望。此外，其他创新靶点研究也在进行中，最新研究表明，以细胞间黏附因子1为靶点的ADC在动物模型中能有效清除晚期和难治性TNBC，有望成为继Trop2后的具有临床潜力的TNBC ADC靶点。另外，不同靶点ADC能否序贯甚至联合使用来治疗乳腺癌也是未来值得探讨的方向。除了单药治疗，在联合治疗方面，研究人员将ADC和免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor, ICI）的特性结合到单一化合物即免疫刺激抗体结合物中，这种化合物在小鼠模型中展现出强抗肿瘤免疫应答。研究表明，ADC-ICI疗法可能增强MBC患者的临床疗效及改善预后，这种双重疗法的多项试验已经在进行中。ADC联合治疗策略对于进一步提升临床疗效、克服ADC耐药性均具有重要意义。综上，ADC在肿瘤治疗领域具有十分广阔的应用前景，围绕ADC将会涌现出更多治疗模式和应用场景，从而为乳腺癌患者提供更精准、有效的治疗方案，推动乳腺癌治疗的进一步发展。作者梁明婵1 综述    陈哲文2 审校1上海生物制品研究所有限责任公司第二研究室，上海  200051；2上海生物制品研究所有限责任公司，上海  201403通信作者：陈哲文，Email：13917843916@163.com引用本文：梁明婵, 陈哲文. 抗体偶联药物治疗乳腺癌的研究进展 [J]. 国际生物制品学杂志, 2024, 47(1): 56-62.  DOI: 10.3760/cma.j.cn311962-20230508-00039识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

2024 年美国癌症研究协会（AACR）年会将于 4 月 5 日～10 日在美国圣地亚哥召开，目前，官网已经公布了部分摘要信息，Insight 数据库也已收录了 800+ 数据。鉴于临床结果相关的摘要正文将在会议开始当天公布，本文从已公布摘要中选取了部分国内企业的 ADC 项目进行分享。这其中不少是首次披露的新项目，或是首次公布已有项目的靶点、载荷信息等。开篇之前，先通过 Insight 数据库窥视一下当前全球 ADC 药物热门靶点 Top20，以辅助了解本文所述国内企业 ADC 靶点竞争程度。ADC 药物热门靶点 Top20来自：Insight 数据库网页版（下文如无特殊标注，为统一来源）以下，笔者主要从靶点的角度，选取竞争不是非常激烈的项目做简要介绍。恒瑞医药：5 款 ADC 亮相，4 个新项目首次公开恒瑞医药亮相 2024AACR 项目   DP03923-000-9106；靶点：LIV-1LIV-1 是锌转运蛋白家族的成员，因为其在肿瘤中表达广泛，而正常组织表达有限，使 LIV-1 成为 ADC 研发的有希望靶点。目前，该靶点全球在研 ADC 药物只有 7 款，进展最快的是 Seagen/默沙东的 Ladiratuzumab vedotin，已进入 II 期临床。初步临床结果显示，Ladiratuzumab vedotin 在 TNBC 中有很好的疗效（ORR = 32%），但 HR+/HER2-乳腺癌没有反应（ORR = 0%），且观察到典型的 MMAE 相关不良事件。SDP03923-000-9106 则是恒瑞研发的一款靶向 LIV-1 ADC，采用了可裂解的 linker 加上恒瑞自主研发的强效拓扑异构酶 I 抑制剂依沙替康衍生物（推测为 DXh），DAR 为 6。在 LIV-1 高表达乳腺癌细胞系中，SDP03923-000-9106 表现出较强的抑制作用，IC50 为 5.36 nM。在 LIV-1 高表达患者来源的乳腺癌模型中，3 mg/kg 和 10 mg/kg 剂量下均显示出明显的肿瘤消退，并且 3 mg/kg 剂量下，SDP03923-000-9106 显示出比 BMK-MMAE（恒瑞根据公开的 Ladiratuzumab vedotin 结构合成）更强的抗肿瘤活性 (TGI: 109%)。这些临床前的研究结果支持该药物进入临床研究，恒瑞在 AACR 摘要中表示已经向 NMPA 提交 IND 申请。   HRA00130-C004；靶点：DLL3DLL3 在 SCLC 和其他高级别神经内分泌肿瘤细胞表面上调和异常表达，而在正常组织中的表达有限，因此，DLL3 被认为是治疗 SCLC 等肿瘤的潜力靶点。其实，在很早的时候艾伯维就布局了靶向 DLL3 的 ADC 药物 Rovalpituzumab tesirine（Rova-T，引进自 Stemcentrx，载荷：DNA 交联剂），但在 2019 年宣布停止开发，原因是 Rova-T 作为晚期 SCLC 一线维持治疗的一项 3 期试验显示，与安慰剂相比，Rova-T 并没有显示出生存获益。业内认为 Rova-T 失败的原因之一可能是毒素，而不是靶点问题，因此纷纷进行了改毒素、用新的偶联技术继续探索向 DLL3 的 ADC 药物。全球同靶点在研 ADC 项目共 8 个，除艾伯维的项目外，进展最快的是宜联生物，已进入 I 期临床。HRA00130-C004 是一款具有旁观者效应、高 DAR 值的 DLL3 ADC 药物，将恒瑞自研的拓扑异构酶 I 抑制剂 DXh 通过一个可裂解的 Linker 与人源化 IgG1 抗体连接。在旁观者杀伤体内实验中，HRA00130-C004 在 DLL3 高表达和 DLL3 低表达异种移植模型中产生了显著和持续的肿瘤生长抑制。HRA00130-C004 在给药剂量为 3 mg/kg 和 10 mg /kg 的动物试验中表现出良好的 PK 谱和分子完整性。此外，HRA00130-C004 在大鼠和食蟹猴中耐受性良好，无相关不良反应，具有良好的安全性。综上所述，利用恒瑞 DXh 平台，HRA00130-C004 表现出了强大的疗效潜力和良好的安全性。这些数据支持 HRA00130-C004 的未来临床研究。除上述两款 ADC 新药外，恒瑞此次还公布了靶向 PSMA、tissue factor (TF) 的 ADC 新药，据 Insight 数据库显示，目前恒瑞布局的 ADC 药物超过 20 款。信达生物：3 款 ADC 亮相，2 个新项目首次公开信达生物亮相 2024AACR 项目   靶向 Trop2 的免疫刺激抗体偶联物（ISAC）本次 AACR 大会摘要中，信达公布了一款靶向 Trop2 抗体偶联 TLR7/8 激动剂。在体内，该分子有效地抑制了不同 TROP2+ 异种移植肿瘤的生长，并增强了 ADC 的杀伤能力，在动物模型中表现出可接受的安全性。布局 Trop2 靶向的 ISAC 药物并不多，除了信达生物，第一三共也发表过相关专利；此外，启德医药和博瑞医药在本次 AACR 摘要中也披露布局了该靶点的 ISAC，不过药物形式是偶联双药的 ADC，其中一个是细胞毒药物，另一个是免疫激动剂。这些新药目前都处于早期阶段，具体临床疗效，值得持续追踪。据 Insight 数据库显示，目前信达生物共有 9 款 ADC 药物，ISAC 类药物除了 Trop2 这个靶点外，还有一款 CLDN-18.2 抗体偶联 TLR7/8 激动剂，用于治疗胃癌，目前也处在临床前阶段。   IBI3001；靶点：B7-H3/EGFRIBI3001 是一款 B7-H3/EGFR 双抗 ADC 药物，采用了定点偶联的方法，该研究入选了 2024AACR「突破性研究」。信达是最早布局 B7-H3/EGFR 双抗的企业（代号：IBI334），目前正在开展一项实体瘤的 I/II 期临床，进度最快；本次的 ADC 也是在双抗基础上做的进一步延伸，是一款潜在的 FIC 药物，具体摘要内容会在 4 月 5 日公布。多禧生物：6 个 ADC 新药披露靶点/载荷信息多禧生物亮相 2024AACR 项目   DXC006；靶点：NCAM1CD56，也称神经细胞黏附分子 1（NCAM1），几乎在所有的神经母细胞瘤、95% 的小细胞肺癌和 78% 的多发性骨髓瘤患者中都过度表达，而在正常组织表达量低，使其成为肿瘤治疗的潜在靶点。DXC006 是人源化抗 CD56 抗体通过可裂解的多肽连接子与拓扑异构酶 I 抑制剂 CPT113 相连。体外对多个类型癌细胞表现出强效抗肿瘤活性，IC50 为 0.0046～0.061 nmol/L。在大鼠和猕猴表现出中良好的药代动力学和安全性，有望在临床应用中进行探索。目前，全球共有 4 款靶向 CD56 的 ADC 药物在研，进展最快的是 ImmunoGen/Vernalis Researchy 研发的 Lorvotuzumab mertansine，目前正在开展用于多种实体瘤的 II 期临床。多禧生物的 DXC006 正在开展血液瘤和实体瘤的 I 期临床，进度全球第二。   DXC008；靶点：STEAP1STEAP1 属于前列腺六跨膜上皮抗原（STEAP）家族，是一种在前列腺癌中经常表达的细胞表面蛋白，在非前列腺组织表达有限。第一个布局该靶点 ADC 药物的是罗氏旗下基因泰克 Vandortuzumab Vedotin，已经完成 I 期临床，用于治疗表达 STEAP1 的去势抵抗性前列腺癌，显示出可接受的安全性。然而，由于靶标表达水平低和常见的与 MMAE 相关的不良反应，许多患者对 Vandortuzumab Vedotin 不响应。在此背景下，多禧生物开发了 DXC008，它是通过可裂解的多肽连接子将抗 STEAP1 抗体与 Tubulysin B 类似物链接而成。DXC008 不仅对 STEAP1 具有良好的亲和力，还对 PSMA 具有适度的亲和力。DXC008 对多种前列腺肿瘤细胞具有几十 ～ 100 皮摩尔浓度 (pM) 的抑癌活性，体外 90 分钟内化率超过 60%。在体内，在 STEAP1 和 PSMA 高表达和中等表达的异种移植物模型中，低剂量 1 mg/kg 单次注射显示出持久抗肿瘤反应。在小鼠体内单次注射最大耐受剂量 (MTD) 在 120 mg/kg 以上。DXC008 已被推进到 NHP 毒性研究阶段，有望成为对前列腺癌具有更宽治疗窗口的 STEAP1/ PSMA 靶向 ADC。普方生物：两个 ADC 披露靶点信息普方生物亮相 2024AACR 项目   PRO1106；靶点：SLITRK6SLITRK6 在某些上皮性肿瘤中高表达，包括尿路上皮、肺部、乳腺癌和胶质母细胞瘤，而在正常组织中表达微弱。目前布局该靶点的只有安斯泰来/Seagen 的 ADC 药物 Sirtratumab vedotin，已经在膀胱癌和尿路上皮癌中进行了概念验证，其中尿路上皮癌 I 期临床已完成，结果发表在 2016 年 ASCO 上，整体 ORR 为 30%。PRO1106 是由靶向 SLITRK6 的人源化 IgG1 和基于拓扑异构酶 1 抑制剂的连接子-载荷 sesutecan 组成，该链接子-载荷已经在之前多个新药的临床研究中经过验证。体外试验显示，PRO1106 的靶标结合能力优于 Sirtratumab；在膀胱癌和食管鳞癌细胞来源异种移植模型中，PRO1106 显示出强大的肿瘤生长抑制作用。在动物模型中，表现出比 Sirtratumab vedotin 更稳定的 PK，循环中毒素释放极小，且未观察到明显毒性。总之，PRO1106 是建立在经临床验证的连接子-载荷基础上、针对经临床验证的靶点的 ADC，且在临床前药理学研究中显示出有希望的数据。由于皮肤中 SLITRK6 的表达几乎可以忽略不计，与当前膀胱癌标准 ADC 疗法（enfortumab vedotin）在患者中导致显著的皮肤相关毒副作用相比，PRO1106 可能为该类患者提供一种新的选择。另一款 PRO1286，靶点为 EGFR/MET，目前同靶点 ADC 药物共有 9 款，进展最快的是阿斯利康/BSP Pharmaceuticals 的 AZD9592，已进入临床 I 期，其余 8 款均为国内企业研发，且均处于临床前阶段。除上述企业外，另有不少国内企业公布了 ADC 新项目、靶点信息、载荷信息等，鉴于篇幅有限，统一汇总到如下表格中。2024 AACR 国内企业 ADC 项目来自：Insight 人工整理（如有纰漏请指正）综上可以看出，中国企业在 ADC 领域的新药研发如火如荼，很多靶点组合的布局处于全球前列；除了传统的 ADC 药物很多企业也在积极布局下一代 ADC，比如双抗 ADC、免疫刺激抗体偶联物（ISAC）、双药 ADC 等，相信越来越多国内企业会乘着 ADC 的东风飞起。本次 AACR 大会上还会有多家企业公布 ADC 最新的临床结果，比如，科伦将公布 SKB264 用于晚期 NSCLC 的最新疗效和安全性数据；康宁杰瑞将公布 JSKN003 晚期实体瘤 1 期临床研究结果；映恩生物将公布 B7-H3 和 HER3 两项 ADC 的最新临床结果。相关信息将在 4 月 5 日公布，我们拭目以待。封面来源：站酷海洛 Plus免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。编辑：HebePR 稿对接：微信 insightxb投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn

每年年后定期捋一拨国外ADC的管线，顺便看看技术更新，今年的主流+意向公司们算是粗粗的都过了一遍，先把大的一些觉得有意思的写在前面。2023年度回顾1、管线整体感觉，2023年一整年，停掉的多，新增的少。截至到2024年2月份官方更新的管线，和2023年2月份相比，停掉项目前几名的为Abbvie（6个）、ADC Therapeutics（5个） 、Seagen（3个）、Mersana、Heidelberg、Sutro则分别为2个；2、停掉管线的，有些是靶点原因，事实证明，听起来不靠谱的靶点大多真的都不靠谱；更多的看起来其实是payload选择的原因，比如ADC Therapeutics明确表示自己要去做依喜替康（以下均简称EXN）payload，靶点也都公布了；Heidelberg也在开发TOPi的平台了；3、越来越多的TOPi的公司开始卷直接以EXN为payload的ADC，国内官网渠道已经公开的有普方、普众、百奥泰、信达；国外不完全统计，目前有ADC Therapeutics、Hummingbird、Mablink、Merck、Sutro;4、自己开发TOPi并且已经公布了一些payload结构或者活性信息的为Abbvie、AstraZeneca、Zymework、Seagen等，其中Abbvie、AstraZeneca、Zymework均有已经在临床或者即将进入临床的产品，Seagen看到了专利，目前还没有看到具体产品；5、Linker改造的更亲水目前已经是共识，尤其是对EXN为payload的ADC而言；除此之外，linker对药效和窗口的提升均很关键，这里涉及的技术也很多，但看来看去，发现天下技术来自于Seagen，比如TME释放的三肽linker、比如曾经用在CD228靶点上的糖苷酶裂解的linker现在也在被多家在开发并有相关进入临床的产品、而基于不被正常组织中性粒细胞酶切的DLAE linker的产品SGN-35T也于2023Q4进入了I期临床；6、抗体的改造Fc效应留不留也算是大家开发时会留意的一件事情了，另外，通过pH的改造、表位掩盖等技术是否能对一些表达不干净靶点有效果，也逐步进入临床验证了，双抗ADC在很多Pre-clinical的管线中也看到了，但目前大多是探索阶段；7、让人费解的产品越来越少的同时，还是有些“我倒想看看，这个东西到底能做到什么样”的产品的，比如Ambrx新增了一个Trop2靶点的ARX-111，看payload描述用的是微管抑制剂，如果和前面ARX-788和ARX-517一样的话，那真的就是临床前数据都能引起人的好奇的程度；然后按照公司吧，简单的把各家产品梳理一下，梳理之前，先来一个Zymeworks对payload活性排序的图，说来，Zymework 2022年10月份发表的paper算是开启了大家对“临床剂量能爬多高和payload关系更大”认知的启蒙。（备注：这张图上的活性有些验证过，其实并不完全对，做个参考就好）海外ADC产品及管线1、Abbvie/ImmunoGenAbbvie ADC管线更新之快，以及技术之凌乱，之前让人都不知道从何说起的感觉，总的来说，他家选靶点的眼光真的不错，但不知道为啥，产品总想另辟蹊径的做，在一系列调整之后，终于把那些奇奇怪怪的ADC管线砍的只剩3个了，现在看起来清爽正常多了，但是也能看出来他是真的可着cMET这个靶点薅，唯三的ADC里面cMET占了2个，另外，2023年底还新增了一个cMET的三抗ABBV-303；2、SeagenSeagen算是我一直盯得比较紧的公司了，大概2年前的这个时候，Seagen新晋了一批靶点，如今再看，LIV1、STn、ALPP/ALPP2这三个靶点都停了，而和这几个靶点同期的ITB6则一路高歌猛进，火速进入III期了；同时，糖苷酶切linker的产品CD228停掉之后，则未见其他同机制产品；但是下一LAE为 linker的CD30产品于2023Q4被推向了临床I期，临床前数据显示，在不损失药效的情况下，LAE linker的SGN-35T猴HNSTD能到6mpk，比第一ADCETRIS的3mpk提升一倍；3、 AstraZeneca这属于MNC里面为数不多的除了买买买，自己把平台开发起来同时有好几款进入临床阶段的公司了，买买买的不提，这里我们就说自研产品，除了一个EGFR/cMET双靶点的ADC外，2023年Q4管线中新增了一个CD123的ADC，4个自研ADC payload用的均一样，对了，你说你新增CD123就新增CD123吧，你PPT里面拉踩人家CD33干啥；4、 Zymeworks虽然它的ZW49一直为人诟病，但是我真的从它的paper和不断更新的PPT中学习到了不少知识，所以，也把它放在前面来写，它TOPi的平台属于自己开发，活性描述的话比EXN低3-10倍，那目测就是DXD的水平了，同时，关于ZW251，去年这个时候还在DAR8和DAR4之间举棋不定，今年猴HNSTD等数据均更新后，最终决定采用的DAR4;5、 第一三共第一三共已经被大家扒烂了，也不用我多说什么了，2023年管线中新增了一个MUC1靶点，这个靶点确实不太好开发，它抗体是2018年从Glycotope引进的，靶向MUC1的N端，一直到2023年上临床，这个速度，对第一三共来说属实不快，其他的，去年一整年主要是已有产品临床数据的更新了；中间放个小彩蛋，Seagen TOPi平台的专利确实有了，但是鉴于并没有相关上临床产品，这里就不放了，关于其他四家的linker-payload结构整理了一张图，如下：6、Legochem话说，没整理的时候，真没发现韩国公司这么能卖，2023.12 Janssen用1亿美元首付引进了Trop2的LCB84，一开始，我以为是看上抗体了，因为这个抗体靶向的是Trop2经AMAM10裂解后暴露的表位，理论上是可以此改造增加安全性的，后来再看，除了抗体，Janssen还有可能看上的是beta-glucuronide linker，为啥这么说呢，因为Janssen和Glykos 2024年初发表了一个《Trastuzumab-MMAU Antibody-Auristatin Conjugates: Valine-Glucoserine Linker with Stabilized Maleimide Conjugation Improves In Vivo Efficacy and Tolerability》也是关于这个技术的，有一说一，这个技术，我觉得行；多说一句，Legochem的人品，emmm，就不好评价了【狗头】7、 Sutro Biopharma and Merck提到beta-glucuronide linker了，就顺着往下说这两家公司吧，Sutro Biopharma 和Merck目前均有了以EXN为payload的产品，而且linker的释放方式均采用的是β-Glucuronidase ，Merck的MK9140已经在临床了，而Sutro Biopharma 的STRO-003和STRO-004虽然在Pre-clinical的阶段，也公开了不少数据了已经；从STRO-002（Luvelta）临床公布的数据看，三肽的payload药效比较一般，不知道Merck如果晚点再找EGFR*MUC1做M1231结局会不会不一样；8、Heidelberg PharmaHeidelberg因为开发的payload活性太高，安全窗拉不开，在2023年的时候公开过一个通过皮下制剂来增大TI的poster, 相同的皮下制剂增加TI的思路，Abbvie也有开发；同时，Heidelberg更新的PPT中也表明了后续在开发TOPi平台；9、Ambrx这个公司最有名的就说ARX788这个产品，linker-payload为不可裂解的MMAF；没想到，在2023年还增加了一个Trop2靶点的ARX-111，虽然只是临床前，但临床前的数据都值得人好奇（这个是纯好奇的好奇）；10、ADC Therapeutics and Mersana这两家都是之前比较专注做高毒方向的，2023年停掉了不少，ADC Therapeutics停掉了PBD pyaload之后，开始开发基于EXNpayload的平台，靶点选择了Claudin-6, NaPi2b, PSMA这三个；11、BioAtla和Legochem一样，BioAtla有一个基于pH的ALX ADC BA3011，看PR2D的剂量，1.8mpk,Q2W, 爬坡倒是很符合MMAE 这系列payloadADC的规律，那么问题就变成了，这个pH改的是否产生了意义，以及临床在NSCLC上的药效数据并不算太好，不清楚是靶点的关系还是别的什么关系；关于pH改造多说一句，这种的改造是基于TME和正常组织pH不同而改的亲和力，还有一种改造是基于溶酶体环境下抗体快速解离抗原，从而使抗体或者ADC具有更长半衰期，增加抗体或者ADC利用率的改造，代表产品为MYTX-011以及Chugai的Recycling半衰期延长技术;基本上就是上面那些了，其他的一些比如拥有自研产品1-2个，或者开发sting或者TLR激动剂的ADC公司，就不在这里放了。  2024活动预告  3月8-9日，XDC唯新不破！2024 BiG ADC专题研讨会  关键词：  临床适应症拓展；靶点&立项；双抗ADC；联用策略；下一代linker-payload；核药▼▌更多分享嘉宾即将揭晓参会注册▼会议门票：审核制(免费)；含1场主论坛+4场分论坛，不含餐晚宴门票：费用：2800元/人；含1场主论坛+4场分论坛，3月8日晚宴、3月9日午餐会员/特邀：审核制(免费，仅限BiG会员/特邀嘉宾)；权益同晚宴门票共建Biomedical创新生态圈！如何加入BiG会员？