BTN1A1

4月24日，γδ T细胞疗法开发公司IN8bio凭借100%的CR和良好的安全性，在当天股价大涨186%，今天说说γδT 细胞疗法的研究进展。T细胞有两种类型：αβ T细胞和γδT 细胞疗法。αβ T细胞通过其表面受体TCR特异性识别靶细胞表面MHC分子呈递的“非我”或肿瘤新生多肽抗原，占T细胞群体的65%-70%。相比之下，γδ T细胞占CD3+T细胞总数的1-10%，表达由γ和δ链的异源二聚体组成的TCR，γδ T细胞能识别其目标抗原而不受MHC限制，可以绕过因MHC下调引起的癌症免疫逃逸机制，从而有效杀灭肿瘤和病原体。同时，癌症患者肿瘤浸润中的高γδT细胞水平与不同恶性肿瘤中更好的临床预后相关，被认为是39种恶性肿瘤中对预后最有利的免疫细胞亚群。01γδ T细胞分类γδT细胞表达7种Vγ TCR链（Vγ2、3、4、5、8、9和11）和4种Vδ链（Vδ1、2、3和5），根据δ链的表达，人类γδ T细胞分为2个主要亚群：Vδ1 T和Vδ2 T。Vδ1 T细胞主要在粘膜组织中，参与针对实体瘤和感染的免疫防御的第一道防线，包括效应T细胞和调节性T细胞。Vδ2 T细胞主要在外周血中富集，占外周血γδ T细胞的90-95%，主要针对肿瘤监测和抗菌防御。[1]其中占比最高且研究最多的是Vγ9Vδ2 T细胞（占外周血γδ T细胞的95%），BTN家族成员（BTN2A1和BTN3A1）在细胞内结合肿瘤细胞或微生物病原体代谢物——非肽磷酸抗原（PAgs）后，Vγ9Vδ2 T细胞通过识别PAgs而激活，从而进行靶细胞杀伤。同时，氨基双膦酸盐 (N-BPs) 和某些烷基胺也可以通过TCR间接激活 Vγ9Vδ2 T 细胞。因此，Vγ9Vδ2 T细胞在对抗传染病和肿瘤方面发挥了重要作用。[2]（注：此表格将γδT分为Vγ9Vδ2 T细胞和非Vγ9Vδ2 T细胞）近几年，与癌症相关的γδ T细胞生物学知识取得了重大进展，目前已有多种策略被应用于激活γδ T细胞并靶向肿瘤抗原。02γδ T细胞癌症治疗策略γδ T细胞的抗肿瘤特性于20世纪80年代末在体外观察到，21世纪初，在小鼠身上得以确认，之后，人们开始探究γδ T细胞对人类各种恶性疾病的治疗。由于γδ T细胞可以被N-BPs间接激活，在早期人们用N-BPs药物通过静脉内给药，在体内激活外周 Vγ9Vδ2 T 细胞，但效果不佳，重复给药导致外周 Vγ9Vδ2 T 细胞减少。后发展为在体外激活扩增再注输到体内，而由于γδ T细胞不受MHC限制的优势，现在多数疗法以同种异体γδ T细胞过继疗法为主。目前，γδ T细胞疗法以过继细胞疗法和抗体为主，且大部分临床研究集中于Vγ9Vδ2 T细胞。截至2022年10月，统计的28项γδT细胞免疫疗法临床研究均使用了Vγ9Vδ2 T细胞。[1]当前γδ T细胞疗法的临床研究中，多数集中于实体瘤的研究，主要为肺癌、肾细胞癌和肝癌等。γδT细胞免疫治疗的肿瘤类型和疾病类型[2]吉满生物根据市场需求和研究现状，推出Vγ9Vδ2及BTN细胞系/抗体产品（详细数据见文末），充分满足相关药物研发需求。03γδ T细胞过继疗法未修饰同种异体γδT细胞疗法该方法即从健康供体内分离出Vδ1 T或Vδ2 T细胞后，不经任何基因修饰，在体外激活扩增后，注输到患者体内。在研企业如GammaDelta Therapeutics和PhosphoGam。其中GammaDelta早在2017年与武田展开合作，后在2021年被武田收购。修饰的γδT细胞疗法主要形式就是CAR-T，包括自体和同种异体。目前的CAR-T疗法在杀伤肿瘤细胞的同时，还会造成脱靶毒性，带来安全问题，而CAR γδT细胞能够区分健康组织和肿瘤细胞，在杀伤肿瘤细胞的同时，有效降低移植物抗宿主病(GVHD)风险。目前已有的一些临床数据也证明，这种疗法具有较好的安全性。一些海外γδ T细胞疗法公司如下：IN8bio开发了“耐药免疫疗法”，通过基因修饰时通过基因编辑允许γδ T细胞与化疗同时使用，以便在肿瘤经历最大的化疗诱导应激时识别并杀死残留的肿瘤细胞。其INB-200就是经基因修饰的自体 Vγ9Vδ2 T 细胞，还有同种异体 γδ T 细胞 (INB-400) 和 γδ CAR-T 细胞 (INB-300)在研当中。近期，IN8bio凭借同种异体γδT 细胞疗法INB-100的I期积极数据当日股价大涨186%，接受治疗的7名AML或ALL患者中，CR达100%，均实现了持久的完全缓解，其中最久的患者存活时间长达3年。（股价暴涨200%，实现100% CR，γδ T细胞疗法最新数据公布）04抗体抗体以γδT细胞接合器和和BTN抗体为主。LAVA Therapeutics开发了双特异性γδT细胞接合器平台，其增加了肿瘤抗原特异性识别，同时保留应激信号识别，靶向和激活Vγ9Vδ2 T细胞，诱导直接杀伤肿瘤细胞。（7亿美元！LAVA Therapeutics技术梳理）Imcheck针对BTN(L)开发了系列管线，其中抗BTN3A抗体ICT01针对实体瘤的研究已进展到II期临床，它主要通过激活γ9δ2 T细胞杀伤肿瘤细胞。此外，还有 BTN2A 和 BTNL3/BTNL8靶向药物在开发中。BTN3A和其他BTN/BTNL调控γδ T细胞在肿瘤免疫中的新见解05总结除了癌症中的应用，γδT细胞在传染病、皮肤创伤修复和自免疫发面也发挥了重要作用。国内方面，森朗生物、清辉联诺、百暨基因、传奇生物、博生吉、药明巨诺、上海细胞治疗集团、暨德康民、瑞创生物等企业也已布局γδ T细胞疗法。用心做好细胞，为更好的靶向药吉满生物科技（上海）有限公司，是位于上海浦东的一家以创新为驱动的工程化细胞系研发公司，基于自有的国内最大报告基因平台、慢病毒平台以及最迅速的药研网资讯平台，目前已构建出500余株现货单克隆细胞系产品，覆盖ROR1/DLL3/SLC39A6/TROP2/BCMA/BDCA/TREM2……200余新药热门靶点，其中有90余靶点开发有对应luciferase reporter方法，更有国内独家/首家CCR8, BDCA, TREM2和GAPR等luciferase的assay平台。Vγ9Vδ2细胞系/抗体产品列表部分结果：GM-C19701：H_BTN3A1 HEK-293 Cell Line使用Anti-H_BTN3A1 hIgG1 Antibody(hu103.2)流式验证结果GM-C28020：H_Vγ9Vδ2(MOP) Reporter Jurkat(TCRαβ KO) Cell Line使用Anti-BTN3A1 hIgG1 Antibody(mAb1)激活验证结果 含 对照细胞、对照抗体GM-C19594：TCR Knockout Jurkat Cell Line+Sanger测序吉满生物助力药物研发，紧随前沿靶点资讯，储备几百株现货细胞，覆盖GPCR、细胞因子、免疫检查点、TAA等多领域近200余个靶点。2020年底成立专业细胞系子品牌DDXCELL，同时已建立了DDXCELL现货查询小程序。截止当前已布局近200个热门靶向药靶点500余株细胞系，旨在助力、加速大分子早期研发，做到进口细胞的国产替代。同时可根据客户需求提供细胞系服务。细胞系现货查询请扫码👇参考：[1]https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.915837[2]doi:  10.3389/fimmu.2023.1140623[3]干细胞者说

以PD-（L）1为代表的免疫检查点抑制剂将抗肿瘤治疗推到了一个新的高度，免疫疗法也被认为是最有希望治愈癌症的疗法之一。然而，PD-（L）1存在响应率不高的问题，CTLA-4的副作用又令人望而却步，除了对现有免疫疗法实行联用方案、升级改造等措施外，对于新免疫检查点的挖掘也是学界的重点，一家法国的biotech公司有了一些进展。ImCheck Therapeutics成立于2015年，是一家总部位于法国马赛市的生物技术公司，一直以来他们所追求的科学都不同于生物制药的主流。虽然有一些临床数据公布，但这些数据大部分都来自于对小鼠的临床前研究。最近，这家公司靠着对嗜乳脂蛋白（BTNs）的研究成为了行业投资新贵，获得了1.03亿美元的融资。ImCheck公司的高管们已经将新一轮8600万美元的C轮融资与B轮融资的最后一批1720万美元的融资捆绑在一起，以推动下一步的临床研究，获得更多的临床数据。该公司总计已获得1.54亿欧元的股权融资，其中有数百万欧元的非稀释融资。1BTNs家族——免疫检查点新贵嗜乳脂蛋白（butyrophilin，BTN）是免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）超家族的受体蛋白，其胞外段Ig结构域和B7蛋白家族同源，被免疫学家视为Ｂ7共刺激受体的家族成员。1981年，BTN最初于泌乳上皮细胞中被发现并构成乳蛋白，与泌乳过程密切相关。程序化死亡受体1（programmed cell death-1，PD-1）和程序化死亡受体的配体（programmed cell deathligand 1，PD-L1）是B7共刺激受体及其Ｔ细胞配体的重要成员，目前已成为肿瘤免疫检查点治疗的靶点。迄今为止，已发现人类BTN 超家族包括7 个BTN基因（BTN1A1、 BTN2A1、 BTN2A2、 BTN2A3、BTN3A1、BTN3A2、BTN3A3）、5 个 BTN 样基因（BTNL2、 BTNL3、 BTNL8、 BTNL9、 BTNL10）和 1 个 SKINT 样因子（SKINTL）。已有研究报道显示，BTN1A1、BTN2A2、BTN3负调节T细胞的免疫反应，并具有潜在的抑制抗肿瘤的免疫反应功能。与B7受体相比，BTN在功能和治疗潜力方面的研发比较滞后。BTN在遗传免疫和结构上的多样性决定其调节免疫功能的复杂性。近年来，有研究发现BTN参与调控天然和获得性Ｔ细胞免疫反应，尤其是该家族成BTN3A1。BTN3A1属于基因编码免疫球蛋白（Ig）超家族的I型跨膜蛋白，含有两个胞外免疫球蛋白（Ig）结构域，也被称为CD277。研究发现BTN3A1是介导Vγ9Vδ2 T 细胞识别磷酸化抗原（phosphoantigen，PAg）的关键蛋白，有望成为肿瘤免疫治疗的新靶点。有研究表明，BTN3A1在包括抗原提呈细胞在内的白细胞上表达。BTN3A1与B7共抑制分子超家族的多个成员相似，通过与活化T细胞表面表达的抑制受体结合，在抗原特异性反应的微调中发挥作用。来源：ImCheck Therapeutics官网已有研究指出γδ T细胞是以一种非MHC限制性途径——BTN3A1（CD277）依赖的方式识别磷酸化抗原（如HMBPP等），即BTN3A1（CD277）分子可能是影响抗原递呈细胞抗原递呈作用的限制分子，但由于它在单个和细胞上广泛表达，因此γδ T细胞如何能够直接作用于携带磷酸化抗原的CD277+的靶细胞并未明断。在实体瘤方面，有研究表明，BTN3A1在包括肾上腺阑尾、骨髓、脑、结肠、十二指肠、子宫内膜、脂肪胆、心脏、肾、肝、肺、淋巴结、卵巢、胎盘、前列腺、涎腺、皮肤、小肠、脾、胃、睾丸、甲状腺、膀胱、乳腺等27种人体组织中均有表达。ImCheck Therapeutics专注于研发全新的免疫肿瘤学 (IO) 疗法，靶向特定的 BTN（L），使免疫细胞能够抵抗实体肿瘤和血液恶性肿瘤。BTNs 可被调节以利用广泛的免疫细胞，包括 γδ T细胞、 CD3、 CD8、 NK 细胞和巨噬细胞，从而桥接固有免疫反应和适应性免疫反应。2ImCheck Therapeutics靠什么吸引投资者？ImCheck的领先项目以一种名为ICT01的疗法为核心，该疗法专注于激发γδ T细胞攻击对肿瘤的——这是肿瘤学领域越来越受欢迎的细分领域。ImCheck创始人之一Daniel Olive教授和首席医学馆Paul Frohna博士最近在一份临床前研究报告中称:γδ T 细胞是最强的细胞毒性淋巴细胞之一。通过不依赖于肿瘤抗原-主要组织相容性复合体（MHC）复合物的机制，激活抗嗜乳脂蛋白-3A（BTN3A）抗体可启动不同类型的肿瘤细胞被Vγ9Vδ2 T细胞杀死，该细胞为外周循环中主要的γδ T细胞亚群。除了用于治疗癌症的激活抗体ICT01之外，ImCheck还在开发用于治疗自身免疫性疾病的拮抗剂抗体ICT21。该公司广泛的管线建立在通过BTN靶向抗体进行免疫调节的基础上，这些抗体旨在激活癌症或传染病等疾病迹象中的免疫系统，或者在自身免疫性疾病中下调免疫力。早期临床项目包括靶向BTN/BTNL家族其他成员的治疗性抗体，其设计目的是抑制或激活不同的免疫亚群（其中包括γ9δ2T细胞），它们在免疫肿瘤（IO）和自身免疫性疾病（AID）中都起到重要的作用。随着对 BTN(L) 生物学研究，公司研发了围绕其他免疫细胞群的产品，以创建多样化的 IO产品。图片来源：ImCheck Therapeutics官网首席执行官Pierre d'Epenoux博士表示，“ImCheck的第一个分化因子显然是这种新型超级靶点家族。几十年前，当所有人都在关注CTLA-4、PD-1、PD-L1和其他靶点时，Olive就在研究这个非常有趣的嗜乳脂蛋白家族。”Pierre d'Epenoux，来源：ImCheck Therapeutics官网d'Epenoux说，“我们现在已经有三年的临床数据，这引起了相当大的关注。ICT01是一种以BTN3A为靶点的单克隆抗体，其主要作用机制是激活血液循环中的Vγ9Vδ2T细胞，进而对多种肿瘤细胞产生杀伤作用。我们已经证明了它的安全性。”他补充说，“我们已经看到了病情稳定，但我们也看到了病情部分缓解，一些患者甚至达到了肿瘤减少40%以上，我们甚至看到了（治疗耐药）黑色素瘤患者的脑转移完全缓解。”研发策略围绕着证明他们的药物作为单一疗法有真正的疗效。但也与Keytruda（帕博利珠单抗，俗称K药）联合使用，以及使用低剂量的IL-2药物Proleukin（Aldesleukin，阿地白介素）的第二种组合方法，以避免在药物使用中产生毒性。这将让他们与寻找第一代检查点的正确组合的一系列尝试保持一致，第一代检查点制定了新的治疗标准，并对从患者身上找到更深层、更持久的应答的任务提出了挑战。3总结最新研究显示，BTNs在免疫调节中发挥重要作用，是癌症免疫治疗的潜在治疗靶点，靶向 BTNs有助于激活抗肿瘤的免疫反应。PD-1/PD-L1靶点之后，新一代免疫检查点包括LAG-3、TIM-3、4-1BB、TIGIT、OX40，CD27、CD40，GITR、CD47/SIPRα、BTN3A和TGF-β等。新的免疫靶点BTN3A在许多实体肿瘤和血液癌症中高表达，并证明可以激活某些抗肿瘤T细胞来应对特定的应激信号。目前，对BTN3A1的研究主要集中在血液肿瘤方面，在实体瘤方面的研究还比较少。未来，随着对肿瘤微环境作用机制的更深入的研究，在实体瘤方面，这一潜在靶点还有很大的发展空间，期待其在临床试验中能够获得成功，为免疫肿瘤学疗法开辟新赛道。而据公开资料显示，目前尚无国内药企布局该领域，我国对于BTNs的研究进展还主要停留在高校阶段，对于目前靶点扎堆，渴求源头创新的药企来说，或许是个机会。参考资料：https://endpts.com/a-biotech-upstart-just-scored-103m-from-pfizer-et-al-to-fuel-its-pursuit-of-a-new-to-you-i-o-pathway/ImCheck Therapeutics官网《嗜乳脂蛋白第三亚家族成员——基因的研究现状及进展》其他公开资料。版权声明/免责声明本文为原创文章，版权归拥有者。仅供感兴趣的个人谨慎参考，非商用，非医用、非投资用。欢迎朋友们批评指正！衷心感谢！文中图片、视频为授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自网络根据CC0协议使用，版权归拥有者。任何问题，请与我们联系（电话：13651980212。微信：27674131。邮箱：contact@drugtimes.cn）。衷心感谢！推荐阅读FDA两场专家咨询委员会后，蓝鸟生物和CRISPR的「股价」头对头变化...蛋白降解赛道新秀，Degron靠着分子胶库脱颖而出中国药企金榜题名！恒瑞加大国际化力度；传奇、艾博、原启、多禧、蔼睦、研健、迈杰也喜讯频传 | 药时代出海系列聊聊恒瑞——从恒瑞向左股价向右，到中国制药一哥大胆向前走！。。。【药时代恒瑞系列】高票通过！FDA专家咨询委员会首日，蓝鸟生物「闯关成功」，这次他们能缓过来吗？美国也有「药价难」，13年间新药价格翻了90倍，哈佛教授：我们要学习别国的药价谈判政策...辉瑞CDK 4/6重磅产品3期临床试验「结果令人失望」，诺华、礼来和恒瑞的机会来了？我们的历史不是我们的命运！当拥有5000年历史的「乳腺癌」，碰到了109岁的「魔法子弹」ASCO速递：原启生物口头报告Ori-CAR017 I 期临床研究（POLARIS）数据礼来乳腺癌新药唯择®（阿贝西利片）成为唯一列入2021年国家医保目录的CDK4 & 6抑制剂点击这里，欢聚药时代！

本轮融资由 Earlybird 和 Andera Partners 领投，Boehringer Ingelheim Venture Fund、Pfizer Ventures等多家投资机构跟投。 生物技术公司ImCheck Therapeutics宣布完成9600万欧元（约合1.03亿美元）的C轮融资，用于推进gamma delta (γ9δ2) T细胞激活抗体的首次人体试验，加速免疫疗法产品管线开发。本轮融资由 Earlybird 和 Andera Partners 领投，Boehringer Ingelheim Venture Fund、Pfizer Ventures等多家投资机构跟投。作为交易的一部分，来自Earlybird的Florent Gros与来自Andera Partners的Raphaël Wisniewski将加入公司董事会。 来源：ImCheck Therapeutics官网 ImCheck科学创始人是Daniel Olive教授，他是γ9δ2 T 细胞与嗜乳蛋白 (BTN)领域的知名专家。ImCheck致力于设计与开发全新肿瘤免疫疗法（IO），通过靶向嗜乳脂蛋白（BTN）和BTN样超家族成员，激活γ9δ2 T细胞。循环γ9δ2 T细胞可以浸润到肿瘤微环境发挥细胞毒作用直接杀伤肿瘤组织，还可通过释放细胞因子（IFNγ、TNFα）招募其他免疫细胞（如NK细胞、T细胞、B细胞等）间接杀伤肿瘤细胞，增强抗肿瘤作用活性。因此，γ9δ2 T细胞的独特性能使其成为开发新型IO疗法的理想靶细胞。 BTN及BTN样超家族成员激活γδT细胞（来源：Frontiers in Immunology） 目前，ImCheck公布的产品管线均围绕BTN及BTN样超家族成员布局。Olive教授等人最近报道指出：“γδT细胞是最有效的细胞毒性淋巴细胞之一。激活性BTN3A抗体可引发γ9δ2 T细胞杀伤多种肿瘤细胞。γ9δ2 T细胞是外周循环中最主要的γδ T细胞亚群，其作用机制独立于MHC复合物。” ImCheck研发进度领先项目ICT01是一种靶向BTN3A的单克隆抗体，通过激活外周循环中的γ9δ2 T细胞，靶向杀伤肿瘤细胞。早前临床剂量递增试验中，剂量提高10 000倍，ICT01仍具有出色的安全性，可将某些肿瘤缩小超过40%，甚至可以在一个耐药黑色素瘤患者脑转移中实现完全响应。ImCheck将利用这笔资金推进ICT01项目进入临床IIa拓展研究阶段，将ICT01分别与PD-1抑制剂或其他治疗药物（如IL-2）联合使用。 来源：ImCheck Therapeutics官网 此外，这笔资金还将用于ImCheck产品管线中的其他候选药物，包括用于实体瘤与血液瘤的ICT03、ITC04与ICT08项目，以及用于自身免疫疾病的ICT21和ICT23项目。 ImCheck首席执行官Pierre d'Epenoux表示：“在极具挑战性的融资市场中，ImCheck通过增加来自美国和欧洲高度战略性、有价值的投资获得了大量融资，让我们可以进一步推进产品管线。我们认为依靠我们在BTN领域独特的地位，基于其通过先天性和适应性免疫反应提供的强大免疫调节能力，可以在多种疾病适应症中发挥治疗潜力。” Earlybird 的合伙人Florent Gros评论说： “ImCheck通过临床试验证明γδ T细胞是免疫学中很有潜力的领域，实现了公司的差异化发展。在Earlybird，我们支持敢于以不同方式思考的公司，ImCheck 的免疫调节的创新理念可能会改变一系列适应症的游戏规则。