TGF-β3 x TGF-β1

近日，由中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授、骆卉妍教授、邱妙珍教授团队开展的一项探索瑞拉芙普-α注射液（SHR-1701）联合BP102（贝伐珠单抗生物类似药）和XELOX（奥沙利铂和卡培他滨）一线治疗晚期结直肠癌的研究全文发表于《自然》（Nature）子刊、国际知名医学期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》（STTT，IF=40.8）。该研究探索了SHR-1701联合标准一线治疗方案是否可以为微卫星稳定型的晚期结直肠癌患者提供更多的治疗选择。结果表明1，62例受试者总体客观缓解率（ORR）为59.7%（95% CI, 47.3-71.0），中位无进展生存期（PFS）为10.3个月（95% CI, 8.3-13.7），有望为晚期结直肠癌患者提供更多的治疗选择。 研究文章发表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》 01 研究背景 结直肠癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一，中国是结直肠癌高发地区。早期结直肠癌缺乏特异临床表现，相当一部分患者在初诊时已处于局部晚期或出现远处转移，丧失手术机会。晚期结直肠癌主要治疗包括化疗联合靶向治疗。近年来免疫治疗在微卫星不稳定/错配修复基因缺失的结直肠癌中已取得突破性进展，多种免疫治疗药物已获FDA批准用于该类患者的一线及后线治疗2。但微卫星不稳定/错配修复基因缺失的结直肠癌仅占晚期结直肠癌患者的5%，大部分结直肠癌患者为微卫星稳定型（MSS）3，目前尚未有针对这部分人群的免疫治疗药物获批。 瑞拉芙普-α注射液（SHR-1701）是恒瑞医药自主研发的一种靶向PD-L1和TGF-β的新型双功能融合蛋白，其用于胃及胃食管结合部腺癌一线治疗的上市许可申请已获国家药监局受理。临床前研究表明，SHR-1701与PD-L1、TGF-β1和TGF-β3具有很高的结合亲和力，能有效阻断这两种通路4。抗血管生成药物能够改善血管基质重编程，促进血管正常化和免疫活化，SHR-1701与抗血管生成抑制剂联合，可逆转免疫耐受，增敏免疫治疗疗效5，基于这一理念，徐瑞华教授团队开展了这项临床试验，探索SHR-1701联合贝伐珠单抗和XELOX化疗一线治疗晚期结直肠癌的安全性和有效性。 02 研究方法 该研究为单臂、多中心的II期阶段研究，从2021年6月22日至2022年4月12日，本研究共纳入62例晚期一线结直肠癌受试者接受了SHR-1701联合BP102和XELOX治疗，所有受试者均为pMMR（错配修复功能正常）或MSS，奥沙利铂最多接受8个周期给药，SHR-1701联合治疗最长用药时间为2年。主要研究终点为ORR（研究者评估）和安全性。 03 研究结果 结果表明，62例受试者总体ORR为59.7%（95% CI, 47.3-71.0），包括1例完全缓解（CR）和36例部分缓解（PR），总体疾病控制率（DCR）为83.9% (95% CI, 72.8-91.0)。与基线相比，共有53名受试者（85.5%）的靶病灶面积有所缩小。中位PFS为10.3个月（95% CI,8.3-13.7），OS数据尚未成熟。安全性方面，与既往报道的免疫治疗联合一线化疗和贝伐珠单抗治疗的研究相近，整体安全性耐受且可控。 图1：SHR-1701联合BP102和XELOX一线治疗晚期结直肠癌的肿瘤缓解BOR（最佳总体反应） 通过整合DNA测序研究基因组改变与SHR-1701临床反应之间的关系，发现高肿瘤突变负荷、肿瘤新抗原、SBS15富集与更好的治疗应答相关，RAS基因野生型受试者的ORR和PFS更高，基线pSMAD2/3水平越高，临床疗效越好。PD-L1表达阳性的受试者获得了与PD-L1表达阴性受试者相似的ORR，但PFS更长，表明PD-L1表达可作为反应的部分预测指标，而基线LDH水平升高与较差的预后相关。 图2：基因组改变与治疗疗效的相关性 04 研究总结 SHR-1701联合BP102和XELOX化疗在一线治疗晚期结直肠癌受试者中显示了初步的疗效，总体安全性良好可控，有望为晚期结直肠癌患者提供更多的治疗选择，也为pMMR/MSS结直肠癌的免疫治疗提供了更多的循证依据，为有效人群的筛选提供了更多的参考方向。 作为创新型国际化制药企业，恒瑞医药长期坚持“科技为本，为人类创造健康生活”的使命，针对肿瘤等严重威胁人类生命健康的疾病持续开展科研攻关，已上市的17款1类创新药中抗肿瘤创新药达9款。公司另有90多个自主创新产品正在临床开发，300余项临床试验在国内外开展。 除直肠癌外，SHR-1701目前还在肺癌、胃癌、鼻咽癌等多领域开展临床研究，未来将有望揭晓更多循证证据，期待SHR-1701为更多肿瘤患者带来治疗新希望。 未来，恒瑞医药将继续坚持“以患者为中心”的理念，重创新，强研发，力争研制出更多的新药、好药，服务“健康中国”，惠及全球患者。 参考文献： 1.Qiu M, Bai Y, Wang J, et al. Addition of SHR-1701 to first-line capecitabine and oxaliplatin (XELOX) plus bevacizumab for unresectable metastatic colorectal cancer. Sig Transduct Target Ther. 2024; 9: 349. https://doi.org/10.1038/s41392-024-02063-0 2.Overman M J, Lonardi S, Wong K Y M, et al. Durable clinical benefit with nivolumab plus ipilimumab in DNA mismatch repair-deficient/microsatellite instability-high metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2018; 36(8): 773-779. 3.Fan A, Wang B, Wang X, et al. Immunotherapy in colorectal cancer: current achievements and future perspective. Int J Biol Sci. 2021; 17(14): 3837-3849. 4.Liu D, Zhou J, Wang Y, et al. Bifunctional anti-PD-L1/TGF-βRII agent SHR-1701 in advanced solid tumors: a dose-escalation, dose-expansion, and clinical-expansion phase 1 trial. BMC Med. 2022; 20(1): 408.  5.Fukumura D, Kloepper J, Amoozgar Z, et al. Enhancing cancer immunotherapy using antiangiogenics: opportunities and challenges. Nat Rev Clin Oncol. 2018; 15(5): 325-340. 声明： 1. 本新闻旨在分享学术前沿动态，仅供医疗卫生专业人士基于学术目的参阅，非广告用途。 2. 恒瑞医药不推荐任何未被批准的药品、适应症的使用。 撰稿：肿瘤医学部蒋颖溢 排版：程梦真 责编：李玉莹 往期精选 |  研发创新  | 慢病创新里程碑！恒瑞首个自免创新药夫那奇珠单抗获批上市 恒瑞医药新突破！中国首个自研阿片类镇痛创新药富马酸泰吉利定获批上市 |  国际化  | 海外BD再传捷报！恒瑞医药GLP-1类创新药组合实现海外许可 恒瑞医药与默克达成合作，携手推进癌症创新疗法 |  重磅奖项  | 喜报！恒瑞医药荣获2023年度国家科技进步奖 恒瑞医药连续六年入选全球制药企业50强榜单！ |  社会公益  | “健康中国行·重走长征路”项目启动仪式圆满举行！恒瑞提供公益支持，助力健康中国 恒瑞医药集团向中国扶贫基金会捐赠3000万设立“健康帮扶基金”

2024年12月16日，中山大学Luo Hui-Yan教授团队在期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上发表了题为“Addition of SHR-1701 to first-line capecitabine and oxaliplatin (XELOX) plus bevacizumab for unresectable metastatic colorectal cancer”的研究论文。回顾性DNA测序显示，高肿瘤突变负荷、新抗原和SBS15富集与较好的反应相关。基线乳酸脱氢酶升高与较短的PFS有关。SHR-1701与XELOX和贝伐珠单抗联合治疗不可切除的mCRC，具有可控的安全性和强大的抗肿瘤活性。 2024年12月16日，中山大学Luo Hui-Yan教授团队在期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上发表了题为“Addition of SHR-1701 to first-line capecitabine and oxaliplatin (XELOX) plus bevacizumab for unresectable metastatic colorectal cancer”的研究论文。回顾性DNA测序显示，高肿瘤突变负荷、新抗原和SBS15富集与较好的反应相关。基线乳酸脱氢酶升高与较短的PFS有关。 SHR-1701与XELOX和贝伐珠单抗联合治疗不可切除的mCRC，具有可控的安全性和强大的抗肿瘤活性。 https://www.nature.com/articles/s41392-024-02063-0 https://www.nature.com/articles/s41392-024-02063-0 关于不可切除转移性结直肠癌 关于不可切除转移性结直肠癌 01 01 SHR-1701是一种新型双功能融合蛋白，是治疗MSS/pMMR mCRC患者的一种很有前景的策略。临床前研究表明，SHR-1701与PD-L1、TGF-β1和TGF-β3具有很高的结合亲和力，能有效阻断这两种通路。 SHR-1701是一种新型双功能融合蛋白，是治疗MSS/pMMR mCRC患者的一种很有前景的策略。临床前研究表明，SHR-1701与PD-L1、TGF-β1和TGF-β3具有很高的结合亲和力，能有效阻断这两种通路。 基于这一理念，团队开展了一项2/3期临床试验的2期部分，以评估SHR-1701联合贝伐珠单抗和XELOX化疗作为不可切除的mCRC患者一线治疗的有效性和安全性。据团队所知，这是第1项评估双功能抗PD-L1/TGF-βRII药物联合标准化疗和抗血管生成疗法在该患者群体中疗效的研究。这项试验的积极结果将为这种具有挑战性的疾病带来一种新的治疗策略，并有可能为未来结直肠癌双通路抑制的研究奠定基础。 基于这一理念，团队开展了一项2/3期临床试验的2期部分，以评估SHR-1701联合贝伐珠单抗和XELOX化疗作为不可切除的mCRC患者一线治疗的有效性和安全性。据团队所知，这是第1项评估双功能抗PD-L1/TGF-βRII药物联合标准化疗和抗血管生成疗法在该患者群体中疗效的研究。这项试验的积极结果将为这种具有挑战性的疾病带来一种新的治疗策略，并有可能为未来结直肠癌双通路抑制的研究奠定基础。 疗效 疗效 02 02 SHR-1701联合贝伐单抗和XELOX的ORR为59.7%（37/62）。在62例患者中，37例（59.7%）获得了客观反应，包括1例（1.6%）CR和36例（58.1%）PR。DCR为83.9%（52/62）。与基线相比，共有53名患者（85.5%）的靶病灶面积有所缩小。肿瘤负荷的减少在多个时间点都得以维持，在分析时，37名应答者中有16人（43.2%）的应答仍在持续。中位DoR为10.7个月。在数据截止时，38名患者（61.3%）出现疾病进展或死亡。中位PFS为10.3个月，6个月时的PFS率为77.2%，12个月时的PFS率为41.3%。共有25名患者（40.3%）死亡。OS数据尚不成熟，估计12个月的OS率为67.7%。 SHR-1701联合贝伐单抗和XELOX的ORR为59.7%（37/62）。在62例患者中，37例（59.7%）获得了客观反应，包括1例（1.6%）CR和36例（58.1%）PR。DCR为83.9%（52/62）。与基线相比，共有53名患者（85.5%）的靶病灶面积有所缩小。肿瘤负荷的减少在多个时间点都得以维持，在分析时，37名应答者中有16人（43.2%）的应答仍在持续。中位DoR为10.7个月。在数据截止时，38名患者（61.3%）出现疾病进展或死亡。中位PFS为10.3个月，6个月时的PFS率为77.2%，12个月时的PFS率为41.3%。共有25名患者（40.3%）死亡。OS数据尚不成熟，估计12个月的OS率为67.7%。 SHR-1701联合贝伐珠单抗和XELOX的基因组改变和临床反应。 SHR-1701联合贝伐珠单抗和XELOX的基因组改变和临床反应。 安全性 安全性 03 03 SHR-1701的中位治疗时间为27.0周，贝伐珠单抗为30.0周，卡培他滨为30.5周，奥沙利铂为21.0周。几乎所有患者（61/62，98.4%）都经历过至少1次TRAE。最常见的TRAE为贫血（38例，61.3%）、恶心（34例，54.8%）、呕吐（32例，51.6%）和天冬氨酸氨基转移酶升高（31例，50.0%）。37名患者（59.7%）出现了3级或更高的TRAE。最常见的≥3级事件包括贫血（5例，8.1%）和中性粒细胞计数减少（5例，8.1%），其次是过敏反应（3例，4.8%）。 SHR-1701的中位治疗时间为27.0周，贝伐珠单抗为30.0周，卡培他滨为30.5周，奥沙利铂为21.0周。几乎所有患者（61/62，98.4%）都经历过至少1次TRAE。最常见的TRAE为贫血（38例，61.3%）、恶心（34例，54.8%）、呕吐（32例，51.6%）和天冬氨酸氨基转移酶升高（31例，50.0%）。37名患者（59.7%）出现了3级或更高的TRAE。最常见的≥3级事件包括贫血（5例，8.1%）和中性粒细胞计数减少（5例，8.1%），其次是过敏反应（3例，4.8%）。 13名患者（21.0%）因TRAE停止了研究治疗，每种AE仅发生在1名患者身上。21名患者（33.9%）出现了严重程度的虹膜AEs。9名患者（14.5%）出现了3级或更严重的虹膜AE，包括2例γ-谷氨酰转移酶升高；所有其他此类虹膜AE仅发生在1名患者身上。17名患者（27.4%）出现了3级或更高的治疗相关SAE，其中2例为肺炎；所有其他3级或更高的SAE仅在1名患者中出现。在5例治疗相关死亡病例（肺炎，2例；多器官功能障碍综合征，1例；小肠梗阻，1例；原因不明，1例）中，肺炎和原因不明死亡病例可能与SHR-1701暴露有关。 13名患者（21.0%）因TRAE停止了研究治疗，每种AE仅发生在1名患者身上。21名患者（33.9%）出现了严重程度的虹膜AEs。9名患者（14.5%）出现了3级或更严重的虹膜AE，包括2例γ-谷氨酰转移酶升高；所有其他此类虹膜AE仅发生在1名患者身上。17名患者（27.4%）出现了3级或更高的治疗相关SAE，其中2例为肺炎；所有其他3级或更高的SAE仅在1名患者中出现。在5例治疗相关死亡病例（肺炎，2例；多器官功能障碍综合征，1例；小肠梗阻，1例；原因不明，1例）中，肺炎和原因不明死亡病例可能与SHR-1701暴露有关。 与治疗相关的不良事件 与治疗相关的不良事件 总结 总结 04 04 1. 疗效显著：该疗法达到了主要终点，在具有挑战性的患者群体中取得了59.7%的客观缓解率（ORR），85.5%的患者靶病灶缩小。 1. 疗效显著： 该疗法达到了主要终点，在具有挑战性的患者群体中取得了59.7%的客观缓解率（ORR），85.5%的患者靶病灶缩小。 2. 疗效持久：12个月的持续缓解（DoR）概率为40.8%，中位无进展生存期（PFS）为10.3个月。 2. 疗效持久： 12个月的持续缓解（DoR）概率为40.8%，中位无进展生存期（PFS）为10.3个月。 3. OS数据：尽管总生存（OS）数据仍在成熟中，估计12个月的OS率为67.7%。 3. OS数据： 尽管总生存（OS）数据仍在成熟中，估计12个月的OS率为67.7%。 4. 与其他研究比较：与其他基于免疫检查点抑制剂（ICI）的一线试验结果相比，SHR-1701在MSS或pMMR肿瘤患者中的疗效相当。 4. 与其他研究比较： 与其他基于免疫检查点抑制剂（ICI）的一线试验结果相比，SHR-1701在MSS或pMMR肿瘤患者中的疗效相当。 5. 生物标志物探索：PD-L1表达阳性的患者获得了相似的ORR，但PFS更长，表明PD-L1表达可作为反应的部分预测指标。 5. 生物标志物探索： PD-L1表达阳性的患者获得了相似的ORR，但PFS更长，表明PD-L1表达可作为反应的部分预测指标。 6. RAS基因状态：RAS基因野生型肿瘤患者的ORR和PFS更高，表明RAS基因状态可能是一个潜在的预测因素。 6. RAS基因状态： RAS基因野生型肿瘤患者的ORR和PFS更高，表明RAS基因状态可能是一个潜在的预测因素。 7. SMAD2/3分析：基线pSMAD2/3水平越高，临床疗效越好，可能表明SHR-1701通过抑制SMAD2依赖的TGF-β通路发挥部分治疗效果。 7. SMAD2/3分析： 基线pSMAD2/3水平越高，临床疗效越好，可能表明SHR-1701通过抑制SMAD2依赖的TGF-β通路发挥部分治疗效果。 8. LDH水平：基线LDH水平升高与较差的预后相关。 8. LDH水平： 基线LDH水平升高与较差的预后相关。 9. 基因组改变与疗效：通过整合DNA测序研究基因组改变与SHR-1701临床反应之间的关系，发现TMB和APOBEC基因特征可能与SHR-1701的疗效相关。 9. 基因组改变与疗效： 通过整合DNA测序研究基因组改变与SHR-1701临床反应之间的关系，发现TMB和APOBEC基因特征可能与SHR-1701的疗效相关。 10. 安全性：与SHR-1701、贝伐珠单抗和XELOX相关的不良事件的发生率和严重程度与化疗和免疫疗法的既有毒性特征一致，没有观察到新的安全性问题。 10. 安全性： 与SHR-1701、贝伐珠单抗和XELOX相关的不良事件的发生率和严重程度与化疗和免疫疗法的既有毒性特征一致，没有观察到新的安全性问题。 参考资料： 参考资料： 1.Aparicio, J. et al. Metastatic Colorectal Cancer. First Line Therapy for Unresectable Disease. J Clin Med. 9 (2020). 1.Aparicio, J. et al. Metastatic Colorectal Cancer. First Line Therapy for Unresectable Disease. J Clin Med. 9 (2020). 2.Atreya, C. E., Yaeger, R. & Chu, E. Systemic Therapy for Metastatic Colorectal Cancer: From Current Standards to Future Molecular Targeted Approaches. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 246–256 (2017). 2.Atreya, C. E., Yaeger, R. & Chu, E. Systemic Therapy for Metastatic Colorectal Cancer: From Current Standards to Future Molecular Targeted Approaches. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 246–256 (2017).

【导读】这项2/3期试验（NCT04856787）评估了SHR-1701（一种靶向PD-L1和TGF-β的双功能蛋白）与BP102（贝伐珠单抗生物类似物）和XELOX（卡培他滨加奥沙利铂）联用作为不可切除转移性结直肠癌（mCRC）一线治疗的疗效和安全性。 2024年12月16日，中山大学Luo Hui-Yan教授团队在期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上发表了题为“Addition of SHR-1701 to first-line capecitabine and oxaliplatin (XELOX) plus bevacizumab for unresectable metastatic colorectal cancer”的研究论文。回顾性DNA测序显示，高肿瘤突变负荷、新抗原和SBS15富集与较好的反应相关。基线乳酸脱氢酶升高与较短的PFS有关。SHR-1701与XELOX和贝伐珠单抗联合治疗不可切除的mCRC，具有可控的安全性和强大的抗肿瘤活性。 https://www.nature.com/articles/s41392-024-02063-0 关于不可切除转移性结直肠癌  01  SHR-1701是一种新型双功能融合蛋白，是治疗MSS/pMMR mCRC患者的一种很有前景的策略。临床前研究表明，SHR-1701与PD-L1、TGF-β1和TGF-β3具有很高的结合亲和力，能有效阻断这两种通路。 基于这一理念，团队开展了一项2/3期临床试验的2期部分，以评估SHR-1701联合贝伐珠单抗和XELOX化疗作为不可切除的mCRC患者一线治疗的有效性和安全性。据团队所知，这是第1项评估双功能抗PD-L1/TGF-βRII药物联合标准化疗和抗血管生成疗法在该患者群体中疗效的研究。这项试验的积极结果将为这种具有挑战性的疾病带来一种新的治疗策略，并有可能为未来结直肠癌双通路抑制的研究奠定基础。 疗效  02  SHR-1701联合贝伐单抗和XELOX的ORR为59.7%（37/62）。在62例患者中，37例（59.7%）获得了客观反应，包括1例（1.6%）CR和36例（58.1%）PR。DCR为83.9%（52/62）。与基线相比，共有53名患者（85.5%）的靶病灶面积有所缩小。肿瘤负荷的减少在多个时间点都得以维持，在分析时，37名应答者中有16人（43.2%）的应答仍在持续。中位DoR为10.7个月。在数据截止时，38名患者（61.3%）出现疾病进展或死亡。中位PFS为10.3个月，6个月时的PFS率为77.2%，12个月时的PFS率为41.3%。共有25名患者（40.3%）死亡。OS数据尚不成熟，估计12个月的OS率为67.7%。 SHR-1701联合贝伐珠单抗和XELOX的基因组改变和临床反应。 安全性  03  SHR-1701的中位治疗时间为27.0周，贝伐珠单抗为30.0周，卡培他滨为30.5周，奥沙利铂为21.0周。几乎所有患者（61/62，98.4%）都经历过至少1次TRAE。最常见的TRAE为贫血（38例，61.3%）、恶心（34例，54.8%）、呕吐（32例，51.6%）和天冬氨酸氨基转移酶升高（31例，50.0%）。37名患者（59.7%）出现了3级或更高的TRAE。最常见的≥3级事件包括贫血（5例，8.1%）和中性粒细胞计数减少（5例，8.1%），其次是过敏反应（3例，4.8%）。 13名患者（21.0%）因TRAE停止了研究治疗，每种AE仅发生在1名患者身上。21名患者（33.9%）出现了严重程度的虹膜AEs。9名患者（14.5%）出现了3级或更严重的虹膜AE，包括2例γ-谷氨酰转移酶升高；所有其他此类虹膜AE仅发生在1名患者身上。17名患者（27.4%）出现了3级或更高的治疗相关SAE，其中2例为肺炎；所有其他3级或更高的SAE仅在1名患者中出现。在5例治疗相关死亡病例（肺炎，2例；多器官功能障碍综合征，1例；小肠梗阻，1例；原因不明，1例）中，肺炎和原因不明死亡病例可能与SHR-1701暴露有关。 与治疗相关的不良事件 总结  04  1. 疗效显著：该疗法达到了主要终点，在具有挑战性的患者群体中取得了59.7%的客观缓解率（ORR），85.5%的患者靶病灶缩小。 2. 疗效持久：12个月的持续缓解（DoR）概率为40.8%，中位无进展生存期（PFS）为10.3个月。 3. OS数据：尽管总生存（OS）数据仍在成熟中，估计12个月的OS率为67.7%。 4. 与其他研究比较：与其他基于免疫检查点抑制剂（ICI）的一线试验结果相比，SHR-1701在MSS或pMMR肿瘤患者中的疗效相当。 5. 生物标志物探索：PD-L1表达阳性的患者获得了相似的ORR，但PFS更长，表明PD-L1表达可作为反应的部分预测指标。 6. RAS基因状态：RAS基因野生型肿瘤患者的ORR和PFS更高，表明RAS基因状态可能是一个潜在的预测因素。 7. SMAD2/3分析：基线pSMAD2/3水平越高，临床疗效越好，可能表明SHR-1701通过抑制SMAD2依赖的TGF-β通路发挥部分治疗效果。 8. LDH水平：基线LDH水平升高与较差的预后相关。 9. 基因组改变与疗效：通过整合DNA测序研究基因组改变与SHR-1701临床反应之间的关系，发现TMB和APOBEC基因特征可能与SHR-1701的疗效相关。 10. 安全性：与SHR-1701、贝伐珠单抗和XELOX相关的不良事件的发生率和严重程度与化疗和免疫疗法的既有毒性特征一致，没有观察到新的安全性问题。 参考资料： 1.Aparicio, J. et al. Metastatic Colorectal Cancer. First Line Therapy for Unresectable Disease. J Clin Med. 9 (2020). 2.Atreya, C. E., Yaeger, R. & Chu, E. Systemic Therapy for Metastatic Colorectal Cancer: From Current Standards to Future Molecular Targeted Approaches. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 246–256 (2017). 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。