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新靶点发现是药物研发取得创新突破的重要支撑。对于机制不明，缺乏明确靶点的疾病来说，找到正确药靶将大大加速突破性疗法的诞生。一个里程碑靶点的发现亦可催生多款“重磅炸弹”药物。转眼2023年已经过去，这一年全球科学家和药物研发人员在新靶点发现方面依然取得了多项重要成果。下面我们分享由医药魔方Pro梳理并筛选出的2023年值得关注的100个新靶点，希望能够给国内创新药研发人员和投资者提供一些参考。2021及2022年底，医药魔方Pro推出了《100个新靶点》年度盘点特别企划文章，受到了读者的广泛关注。刚刚过去的2023年，新靶点依旧不断涌现。在癌症方面，科学家们发现了超30个新靶点，包括癌症免疫治疗靶点PSME4、TRABID、TIM-1、CD300ld、IL-4Rα等，以及提升CAR-T疗效的靶点ALPL-1、SUV39H1、BATF3等；此外，还有研究揭示了有望克服KRAS抑制剂耐药性的靶点IRE1α。2023年，科学家们也发现了ADAMTS14、YTHDF1、GPR10、Canca2d1等几个潜力肥胖靶点。在AD领域，Smyd3、HS3ST1、TRIM11、MEG3、VCAM1等新靶点值得关注。与NASH相关的新靶点包括NTRK3、EphB2、CYR61等。除此之外，过去一年，高血压、系统性红斑狼疮、神经性疼痛、ALS、肥厚型心肌病、2型糖尿病、唐氏综合征、骨质疏松症、哮喘、心力衰竭、动脉粥样硬化、慢性阻塞性肺病、帕金森病等疾病领域在新靶点发现方面也有进展。值得一提的是，2023年多个新靶点由中国研究团队发现，包括B2M（唐氏综合征）、CD300ld（癌症免疫疗法）、GSDMD（系统性红斑狼疮）、THADA（2型糖尿病）、Nsun2 （自身免疫性疾病）、YTHDF1（肥胖）、Canca2d1（肥胖）、 PirB/LILRB2-ANGPTL8（NASH）、HPIP（癌症）等。本文梳理并筛选出了2023年值得关注的100个新靶点（详见文末表格），希望能够给国内创新药研发人员和投资者提供一些参考。在这100个新靶点中，有12个入选医药魔方NextPharma转化医学里程碑成果，以下做详细介绍：里程碑靶点①：TAF15杂志：Nature领域：额颞叶痴呆论文：DOI: 10.1038/s41586-023-06801-2成果：额颞叶痴呆(FTD)是除阿尔茨海默病之外最常见的痴呆类型。2023年12月6日，发表在Nature杂志上的一项研究中，来自英国剑桥医学研究委员会分子生物学实验室的科学家们确定了一种蛋白质的聚集结构，有望为额颞叶痴呆未来的诊断和治疗提供一个潜在靶点。研究人员使用冷冻电子显微镜(cryo-EM)以原子分辨率研究了4名额颞叶痴呆患者大脑中的蛋白质聚集体。长期以来，基于与其他神经退行性疾病的相似性，科学家们一直认为，在这种类型的痴呆症中，一种名为FUS的蛋白质聚集在一起。然而，这项研究显示，在颞叶痴呆患者大脑中聚焦的蛋白不是FUS，而是TAF15。这是一个出乎意料的结果，因为在这项研究之前，人们并不知道TAF15在神经退行性疾病中会形成淀粉样蛋白细丝。一些额颞叶痴呆患者还患有运动神经元疾病。在这项研究中，有两名捐赠者同时患有这两种疾病。研究人员在与运动神经元疾病相关的大脑区域发现了相同的TAF15聚集结构。总结来说，该研究确定了额颞叶痴呆的一个潜在治疗靶点，这些发现对于开发额颞叶痴呆的诊断方法和治疗药物具有重要意义。里程碑靶点②：IL-4Rα杂志：Nature领域：癌症（免疫疗法）论文：DOI: 10.1038/s41586-023-06797-9成果：髓系细胞能够抑制抗肿瘤免疫力，但背后的分子机制尚不清晰。2023年12月6日，发表在Nature杂志上的一项研究中，来自美国西奈山伊坎医学院的科学家们对人类和小鼠非小细胞肺癌(NSCLC)病变进行单细胞RNA测序后发现，在这两个物种中，2型细胞因子白细胞介素-4 (IL-4) 被预测为肿瘤浸润性单核细胞源性巨噬细胞表型的主要驱动因素。利用一组条件敲除小鼠，研究人员发现，敲除骨髓中早期髓系祖细胞中的IL-4受体IL-4Rα能够减少肿瘤负荷（成熟髓系细胞中IL-4Rα的缺失没有影响）。随后，研究人员启动了IL-4Rα阻断抗体dupilumab（度普利尤单抗）联合PD-1/PD-L1检查点阻断治疗复发或难治性NSCLC患者的临床试验（NCT05013450）。研究结果显示，增加dupilumab减少了循环单核细胞，扩大了肿瘤浸润的CD8 T细胞；治疗两个月后，六分之一的患者出现了近乎完全的临床缓解（near-complete clinical response）。总结来说，该研究定义了IL-4在控制癌症免疫抑制性骨髓生成中的核心作用，确定了一种新的人类免疫检查点阻断联合疗法。里程碑靶点③：IRE1α杂志：Science领域：癌症（KRAS抑制剂耐药）论文：DOI: 10.1126/science.abn418成果：尽管靶向突变KRAS的药物研发取得了实质性进展，但肿瘤对KRAS抑制剂(KRASi)的耐药快速且几乎不可避免。2023年9月8日，发表在Science杂志上的一项研究显示，致癌KRAS失活可下调热休克反应和未折叠蛋白反应中IRE1α（inositol-requiring enzyme 1α)分支，导致严重的蛋白质稳态紊乱。然而，在获得性KRAS抑制剂耐药肿瘤中，IRE1α被选择性地重新激活，恢复了蛋白质稳态。进一步的研究显示，抑制IRE1α可克服对KRAS抑制剂的耐药性。总结来说，该研究揭示了一种可成药的机制，靶向IRE1α有望克服KRAS抑制剂耐药。来源：Science里程碑靶点④：CD300ld杂志：Nature领域：癌症（免疫疗法）论文：DOI: 10.1038/s41586-023-06511-9成果：2023年9月6日，Nature杂志发表了中国科学院分子细胞科学卓越创新中心赵允研究组与复旦大学罗敏/卢智刚/高海研究组合作研究成果。该研究发现一个全新的、功能高度保守的肿瘤免疫抑制受体CD300ld。CD300ld在PMN-MDSCs上特异性高表达，是调控PMN-MDSCs募集及免疫抑制功能的关键受体。靶向CD300ld能够通过抑制 PMN-MDSCs的募集和功能，重塑肿瘤免疫微环境，从而产生广谱抗肿瘤效果。CD300ld靶点显示出很好的安全性、保守性，抗肿瘤有效性、及与PD1 靶点的协同性，有望成为肿瘤免疫治疗新的理想靶点。（推荐阅读：中国科学家Nature发文：肿瘤免疫治疗新靶点——CD300ld）里程碑靶点⑤：netrin-1杂志：Nature领域：癌症上皮-间质转化论文：DOI: 10.1038/s41586-023-06372-2成果：上皮-间质转化(EMT)调节肿瘤的发生、进展、转移和耐药。2023年8月2日，发表在Nature杂志上的一项研究发现，netrin-1在原发性皮肤鳞状细胞癌(SCC，表现为自发性EMT)小鼠模型中表达上调。使用NP137（一种netrin-1单抗，该分子已进入临床试验阶段，NCT02977195）抑制netrin-1降低了皮肤SCC中EMT肿瘤细胞的比例，减少了转移数量，增强了肿瘤细胞对化疗的敏感性。进一步，研究人员用NP137治疗移植了A549人癌细胞系的小鼠，这些癌细胞系在TGFβ1给药后经历了EMT。结果显示，Netrin-1抑制降低了移植A549细胞的EMT。总结来说，这些研究结果确定了靶向癌症EMT的药理学策略，为抗癌治疗开辟了新的干预措施。里程碑靶点⑥：TRIM11杂志：Science领域：阿尔茨海默病论文：DOI: 10.1126/science.add6696成果：阿尔茨海默病是导致老年人痴呆的最常见原因，这是一种进行性大脑疾病，会慢慢破坏记忆和思维能力。2023年7月28日，宾夕法尼亚大学Perelman医学院的科学家发表在Science杂志上的一项研究显示，一种编码TRIM11蛋白（tripartite motif protein 11，该蛋白与tau蛋白产生相关）的基因被发现可以抑制类似阿尔茨海默病(AD)的神经退行性疾病动物模型的恶化，同时改善认知和运动能力。此外，研究显示，TRIM11在去除导致神经退行性疾病(如AD)的蛋白缠结中起关键作用。研究人员利用23名阿尔茨海默病患者的死后脑组织和14名来自神经退行性疾病研究中心组织库的健康对照者进行了验证，发现与健康对照者相比，阿尔茨海默病患者大脑中的TRIM11蛋白水平显著降低。为了确定TRIM11作为治疗靶点的潜在效用，研究人员使用腺相关病毒载体(AAV，一种基因治疗中常用的工具)将TRIM11基因递送到多种小鼠模型的大脑中。结果显示，接受TRIM11基因的tau病变小鼠，神经原纤维缠结（neurofibrillary tangles, NFTs）的形成和积累明显减少，且认知和运动能力大大提高。（推荐阅读：新靶点TRIM11：监督tau蛋白，治疗阿尔茨海默病 | 前沿视界）里程碑靶点⑦：TMEM106B杂志：Cell领域：SARS-CoV-2感染论文：DOI: 10.1016/j.cell.2023.06.005成果：2023年7月7日，发表在Cell杂志上的一项研究显示，溶酶体跨膜蛋白TMEM106B可以作为SARS-CoV-2进入血管紧张素转换酶2 (ACE2)阴性细胞的替代受体。TMEM106B特异性单克隆抗体阻断了SARS-CoV-2感染，证明了TMEM106B在病毒进入细胞中的作用。进一步的研究发现，TMEM106B的luminal domain结合SARS-CoV-2刺突的受体结合基序。TMEM106B促进刺突介导的合胞体形成，提示了TMEM106B在病毒融合中的作用。总结来说，该研究揭示了一种不依赖于ACE2的SARS-CoV-2感染机制，有望开发针对SARS-CoV-2感染的新疗法。来源：Cell里程碑靶点⑧：KDM5D杂志：Nature领域：癌症（结直肠癌）论文：DOI: 10.1038/s41586-023-06254-7成果：2023年6月21日，发表在Nature杂志上的一项研究中，来自德克萨斯大学MD安德森癌症中心的科学家们发现，一个位于Y染色体的基因KDM5D在KRAS突变的结直肠癌（CRC）中上调，增加了肿瘤细胞的侵袭性并降低了男性患者的抗肿瘤免疫力。KDM5D编码一种表观遗传酶，该研究揭示，KDM5D抑制TAP1和TAP2基因，这两个基因通常协助处理和呈递抗原，向T细胞发出信号，消除异常细胞。因此，KDM5D的这种作用使癌细胞能够避免免疫细胞的检测和破坏，促进其进展和转移的能力。这些结果表明，KDM5D是一个潜在的治疗靶点。里程碑靶点⑨：TIM-1杂志：Nature领域：癌症（免疫疗法）论文：DOI: 10.1038/s41586-023-06231-0成果：B细胞在抗肿瘤免疫中的作用仍然存在争议。2023年6月21日，发表在Nature杂志上的一项研究确定了B细胞激活的一个关键检查点，以及如何绕过这个检查点来释放T细胞的潜力。研究鉴定出了一种在荷瘤小鼠的引流淋巴结中特异性扩增的B细胞亚群。这个扩增的B细胞亚群表达由Havcr1基因编码的细胞表面分子TIM-1，同时还表达PD-1、TIM-3、TIGIT和LAG-3等共抑制分子。进一步研究显示，条件性删除B细胞上的共抑制分子对肿瘤负荷的影响很小或没有影响。然而，在B细胞中选择性删除Havcr1既能显著抑制肿瘤生长，也能增强效应T细胞的反应。TIM-1的缺失增强了B细胞中的I 型干扰素反应，从而增强了B细胞的活化，增加了抗原呈递和共刺激，导致肿瘤特异性效应T细胞扩增增加。研究人员指出，这种表达TIM-1的特定B细胞亚群可能发挥T细胞激活“调节器”的作用，抑制过度的免疫系统反应。而在抗击肿瘤时，这可能会成为免疫系统的“束缚”。而该研究鉴定出TIM-1限制了B细胞的活化、抗原呈递和T细胞活化。靶向表达TIM-1的B细胞有望促进抗肿瘤免疫并抑制肿瘤生长。（推荐阅读：Nature：癌症免疫治疗新靶点——TIM-1）里程碑靶点⑩：Fzd5;Fzd6杂志：Cell领域：肺损伤论文：DOI: 10.1016/j.cell.2023.05.022成果：Wnt信号通路参与细胞干性和再生，因此是退行性疾病的一个有吸引力的治疗靶点。然而，考虑到该通路在所有细胞类型中的核心作用，激活Wnt信号可能会产生不良影响。2023年6月14日，发表在Cell杂志上的一项研究中，来自基因泰克的科学家们报道了肺泡中不同类型的干细胞如何表达不同的Wnt受体（上皮细胞表达Fzd5/6、内皮细胞表达Fzd4、间质细胞表达Fzd1），并设计了作用于特定细胞类型Wnt信号的激动剂抗体（Fzd5或Fzd6激动剂）。在特发性肺纤维化(IPF)小鼠模型中，这些抗体促进了肺泡上皮再生并延长了小鼠的生存期。科学家们称，该研究确定了一种在肺损伤期间促进再生而不加剧纤维化的潜在策略。来源：Cell里程碑靶点⑪：B2M杂志：Cell领域：唐氏综合征论文：DOI: 10.1016/j.cell.2023.01.021成果：2023年3月2日，厦门大学医学院王鑫教授课题组在Cell杂志发表了关于唐氏综合征和衰老相关认知损伤的新机制和新靶点的研究论文。唐氏综合征，又称21-三体综合征，是先天性智力障碍的最常见原因。除了神经系统功能异常，唐氏患者表现出血液系统疾病高发的问题，如白血病和免疫力低下。王鑫教授团队首次发现了外周血参与唐氏综合征认知障碍，揭示了患者血液中增加的β2-微球蛋白（ β2-microglobuli, B2M）可以通过血脑屏障进入大脑导致认知损伤的新机制。通过基因敲除或者抗体注射的方式减少唐氏综合征小鼠模型体内β2-微球蛋白含量，均可以显著改善唐氏小鼠的学习和记忆能力，提示β2-微球蛋白可能作为治疗唐氏认知障碍的新靶点。此外，β2-微球蛋白作为一个促衰老因子，在老年人血液中水平显著高于年轻人，研究团队发现这个多肽药物也可以改善衰老相关认知损伤，说明β2-微球蛋白可能作为多种认知障碍疾病的共同靶点。来源：Cell里程碑靶点⑫：TBK1杂志：Nature领域：癌症（免疫疗法）论文：DOI: 10.1038/s41586-023-05704-6成果：免疫检查点抑制剂可以增强免疫系统对多种肿瘤的响应，但患者长时间使用后可能产生耐药性。2023年1月12日，发表在Nature杂志上的一项研究揭示了一种在某些细胞中开启的免疫逃逸基因，沉默该基因可以增强这些细胞对免疫疗法的敏感性。这种基因编码被称为TANK结合激酶1（TBK1）的蛋白，这是一种在协调机体对病毒和其他入侵病原体的先天性免疫反应方面具有特定作用的多功能激酶。小鼠模型中，用抑制剂阻断TBK1蛋白活性可以克服肿瘤对免疫疗法的耐药性，且没有造成体重下降等全身毒性。此外，研究显示，靶向TBK1增强了对PD-1阻断疗法的应答，TBK1抑制联合PD-1阻断在患者源性肿瘤模型中也显示出疗效。这些结果表明，靶向TBK1可能是一种克服肿瘤免疫疗法耐药性新颖而有效的策略。（推荐阅读：Nature：让PD-1抗体更有效的靶点——TBK1）附：2023年值得关注的100个新靶点▌文章来源：医药魔方Pro责编：赵家帅审核：任旭推荐阅读行业洞见丨License out爆发，创新药投资接下来怎么走？行业洞见丨批量上市，国产创新器械拐点已到？行业洞见丨罕见病用药研发，谁主沉浮？

新靶点是推动创新药研发突破的关键。一个里程碑靶点的发现将大大加速突破性疗法的诞生，改变疾病的治疗格局。因此，全球科学家及药物研发人员在靶点发现方面一直保持着积极的投入。2021及2022年底，医药魔方Pro推出了《100个新靶点》年度盘点特别企划文章，受到了读者的广泛关注。刚刚过去的2023年，新靶点依旧不断涌现。在癌症方面，科学家们发现了超30个新靶点，包括癌症免疫治疗靶点PSME4、TRABID、TIM-1、CD300ld、IL-4Rα等，以及提升CAR-T疗效的靶点ALPL-1、SUV39H1、BATF3等；此外，还有研究揭示了有望克服KRAS抑制剂耐药性的靶点IRE1α。2023年，科学家们也发现了ADAMTS14、YTHDF1、GPR10、Canca2d1等几个潜力肥胖靶点。在AD领域，Smyd3、HS3ST1、TRIM11、MEG3、VCAM1等新靶点值得关注。与NASH相关的新靶点包括NTRK3、EphB2、CYR61等。除此之外，过去一年，高血压、系统性红斑狼疮、神经性疼痛、ALS、肥厚型心肌病、2型糖尿病、唐氏综合征、骨质疏松症、哮喘、心力衰竭、动脉粥样硬化、慢性阻塞性肺病、帕金森病等疾病领域在新靶点发现方面也有进展。值得一提的是，2023年多个新靶点由中国研究团队发现，包括B2M（唐氏综合征）、CD300ld（癌症免疫疗法）、GSDMD（系统性红斑狼疮）、THADA（2型糖尿病）、Nsun2 （自身免疫性疾病）、YTHDF1（肥胖）、Canca2d1（肥胖）、 PirB/LILRB2-ANGPTL8（NASH）、HPIP（癌症）等。本文梳理并筛选出了2023年值得关注的100个新靶点（详见文末表格），希望能够给国内创新药研发人员和投资者提供一些参考。在这100个新靶点中，有12个入选医药魔方NextPharma转化医学里程碑成果，以下做详细介绍： 里程碑靶点①：TAF15杂志：Natuire领域：额颞叶痴呆论文：DOI: 10.1038/s41586-023-06801-2成果：额颞叶痴呆(FTD)是除阿尔茨海默病之外最常见的痴呆类型。2023年12月6日，发表在Nature杂志上的一项研究中，来自英国剑桥医学研究委员会分子生物学实验室的科学家们确定了一种蛋白质的聚集结构，有望为额颞叶痴呆未来的诊断和治疗提供一个潜在靶点。研究人员使用冷冻电子显微镜(cryo-EM)以原子分辨率研究了4名额颞叶痴呆患者大脑中的蛋白质聚集体。长期以来，基于与其他神经退行性疾病的相似性，科学家们一直认为，在这种类型的痴呆症中，一种名为FUS的蛋白质聚集在一起。然而，这项研究显示，在颞叶痴呆患者大脑中聚焦的蛋白不是FUS，而是TAF15。这是一个出乎意料的结果，因为在这项研究之前，人们并不知道TAF15在神经退行性疾病中会形成淀粉样蛋白细丝。一些额颞叶痴呆患者还患有运动神经元疾病。在这项研究中，有两名捐赠者同时患有这两种疾病。研究人员在与运动神经元疾病相关的大脑区域发现了相同的TAF15聚集结构。总结来说，该研究确定了额颞叶痴呆的一个潜在治疗靶点，这些发现对于开发额颞叶痴呆的诊断方法和治疗药物具有重要意义。 里程碑靶点②：IL-4Rα杂志：Natuire领域：癌症（免疫疗法）论文：DOI: 10.1038/s41586-023-06797-9成果：髓系细胞能够抑制抗肿瘤免疫力，但背后的分子机制尚不清晰。2023年12月6日，发表在Nature杂志上的一项研究中，来自美国西奈山伊坎医学院的科学家们对人类和小鼠非小细胞肺癌(NSCLC)病变进行单细胞RNA测序后发现，在这两个物种中，2型细胞因子白细胞介素-4 (IL-4) 被预测为肿瘤浸润性单核细胞源性巨噬细胞表型的主要驱动因素。利用一组条件敲除小鼠，研究人员发现，敲除骨髓中早期髓系祖细胞中的IL-4受体IL-4Rα能够减少肿瘤负荷（成熟髓系细胞中IL-4Rα的缺失没有影响）。随后，研究人员启动了IL-4Rα阻断抗体dupilumab（度普利尤单抗）联合PD-1/PD-L1检查点阻断治疗复发或难治性NSCLC患者的临床试验（NCT05013450）。研究结果显示，增加dupilumab减少了循环单核细胞，扩大了肿瘤浸润的CD8 T细胞；治疗两个月后，六分之一的患者出现了近乎完全的临床缓解（near-complete clinical response）。总结来说，该研究定义了IL-4在控制癌症免疫抑制性骨髓生成中的核心作用，确定了一种新的人类免疫检查点阻断联合疗法。 里程碑靶点③：IRE1α杂志：Science领域：癌症（KRAS抑制剂耐药）论文：DOI: 10.1126/science.abn418成果：尽管靶向突变KRAS的药物研发取得了实质性进展，但肿瘤对KRAS抑制剂(KRASi)的耐药快速且几乎不可避免。2023年9月8日，发表在Science杂志上的一项研究显示，致癌KRAS失活可下调热休克反应和未折叠蛋白反应中IRE1α（inositol-requiring enzyme 1α)分支，导致严重的蛋白质稳态紊乱。然而，在获得性KRAS抑制剂耐药肿瘤中，IRE1α被选择性地重新激活，恢复了蛋白质稳态。进一步的研究显示，抑制IRE1α可克服对KRAS抑制剂的耐药性。总结来说，该研究揭示了一种可成药的机制，靶向IRE1α有望克服KRAS抑制剂耐药。来源：Science 里程碑靶点④：CD300ld杂志：Natuire领域：癌症（免疫疗法）论文：DOI: 10.1038/s41586-023-06511-9成果：2023年9月6日，Nature杂志发表了中国科学院分子细胞科学卓越创新中心赵允研究组与复旦大学罗敏/卢智刚/高海研究组合作研究成果。该研究发现一个全新的、功能高度保守的肿瘤免疫抑制受体CD300ld。CD300ld在PMN-MDSCs上特异性高表达，是调控PMN-MDSCs募集及免疫抑制功能的关键受体。靶向CD300ld能够通过抑制 PMN-MDSCs的募集和功能，重塑肿瘤免疫微环境，从而产生广谱抗肿瘤效果。CD300ld靶点显示出很好的安全性、保守性，抗肿瘤有效性、及与PD1 靶点的协同性，有望成为肿瘤免疫治疗新的理想靶点。（推荐阅读：中国科学家Nature发文：肿瘤免疫治疗新靶点——CD300ld） 里程碑靶点⑤：netrin-1杂志：Natuire领域：癌症上皮-间质转化论文：DOI: 10.1038/s41586-023-06372-2成果：上皮-间质转化(EMT)调节肿瘤的发生、进展、转移和耐药。2023年8月2日，发表在Nature杂志上的一项研究发现，netrin-1在原发性皮肤鳞状细胞癌(SCC，表现为自发性EMT)小鼠模型中表达上调。使用NP137（一种netrin-1单抗，该分子已进入临床试验阶段，NCT02977195）抑制netrin-1降低了皮肤SCC中EMT肿瘤细胞的比例，减少了转移数量，增强了肿瘤细胞对化疗的敏感性。进一步，研究人员用NP137治疗移植了A549人癌细胞系的小鼠，这些癌细胞系在TGFβ1给药后经历了EMT。结果显示，Netrin-1抑制降低了移植A549细胞的EMT。总结来说，这些研究结果确定了靶向癌症EMT的药理学策略，为抗癌治疗开辟了新的干预措施。 里程碑靶点⑥：TRIM11杂志：Science领域：阿尔茨海默病论文：DOI: 10.1126/science.add6696成果：阿尔茨海默病是导致老年人痴呆的最常见原因，这是一种进行性大脑疾病，会慢慢破坏记忆和思维能力。2023年7月28日，宾夕法尼亚大学Perelman医学院的科学家发表在Science杂志上的一项研究显示，一种编码TRIM11蛋白（tripartite motif protein 11，该蛋白与tau蛋白产生相关）的基因被发现可以抑制类似阿尔茨海默病(AD)的神经退行性疾病动物模型的恶化，同时改善认知和运动能力。此外，研究显示，TRIM11在去除导致神经退行性疾病(如AD)的蛋白缠结中起关键作用。研究人员利用23名阿尔茨海默病患者的死后脑组织和14名来自神经退行性疾病研究中心组织库的健康对照者进行了验证，发现与健康对照者相比，阿尔茨海默病患者大脑中的TRIM11蛋白水平显著降低。为了确定TRIM11作为治疗靶点的潜在效用，研究人员使用腺相关病毒载体(AAV，一种基因治疗中常用的工具)将TRIM11基因递送到多种小鼠模型的大脑中。结果显示，接受TRIM11基因的tau病变小鼠，神经原纤维缠结（neurofibrillary tangles, NFTs）的形成和积累明显减少，且认知和运动能力大大提高。（推荐阅读：新靶点TRIM11：监督tau蛋白，治疗阿尔茨海默病 | 前沿视界） 里程碑靶点⑦：TMEM106B杂志：Cell领域：SARS-CoV-2感染论文：DOI: 10.1016/j.cell.2023.06.005成果：2023年7月7日，发表在Cell杂志上的一项研究显示，溶酶体跨膜蛋白TMEM106B可以作为SARS-CoV-2进入血管紧张素转换酶2 (ACE2)阴性细胞的替代受体。TMEM106B特异性单克隆抗体阻断了SARS-CoV-2感染，证明了TMEM106B在病毒进入细胞中的作用。进一步的研究发现，TMEM106B的luminal domain结合SARS-CoV-2刺突的受体结合基序。TMEM106B促进刺突介导的合胞体形成，提示了TMEM106B在病毒融合中的作用。总结来说，该研究揭示了一种不依赖于ACE2的SARS-CoV-2感染机制，有望开发针对SARS-CoV-2感染的新疗法。来源：Cell 里程碑靶点⑧：KDM5D杂志：Natuire领域：癌症（结直肠癌）论文：DOI: 10.1038/s41586-023-06254-7成果：2023年6月21日，发表在Nature杂志上的一项研究中，来自德克萨斯大学MD安德森癌症中心的科学家们发现，一个位于Y染色体的基因KDM5D在KRAS突变的结直肠癌（CRC）中上调，增加了肿瘤细胞的侵袭性并降低了男性患者的抗肿瘤免疫力。KDM5D编码一种表观遗传酶，该研究揭示，KDM5D抑制TAP1和TAP2基因，这两个基因通常协助处理和呈递抗原，向T细胞发出信号，消除异常细胞。因此，KDM5D的这种作用使癌细胞能够避免免疫细胞的检测和破坏，促进其进展和转移的能力。这些结果表明，KDM5D是一个潜在的治疗靶点。 里程碑靶点⑨：TIM-1杂志：Natuire领域：癌症（免疫疗法）论文：DOI: 10.1038/s41586-023-06231-0成果：B细胞在抗肿瘤免疫中的作用仍然存在争议。2023年6月21日，发表在Nature杂志上的一项研究确定了B细胞激活的一个关键检查点，以及如何绕过这个检查点来释放T细胞的潜力。研究鉴定出了一种在荷瘤小鼠的引流淋巴结中特异性扩增的B细胞亚群。这个扩增的B细胞亚群表达由Havcr1基因编码的细胞表面分子TIM-1，同时还表达PD-1、TIM-3、TIGIT和LAG-3等共抑制分子。进一步研究显示，条件性删除B细胞上的共抑制分子对肿瘤负荷的影响很小或没有影响。然而，在B细胞中选择性删除Havcr1既能显著抑制肿瘤生长，也能增强效应T细胞的反应。TIM-1的缺失增强了B细胞中的I 型干扰素反应，从而增强了B细胞的活化，增加了抗原呈递和共刺激，导致肿瘤特异性效应T细胞扩增增加。研究人员指出，这种表达TIM-1的特定B细胞亚群可能发挥T细胞激活“调节器”的作用，抑制过度的免疫系统反应。而在抗击肿瘤时，这可能会成为免疫系统的“束缚”。而该研究鉴定出TIM-1限制了B细胞的活化、抗原呈递和T细胞活化。靶向表达TIM-1的B细胞有望促进抗肿瘤免疫并抑制肿瘤生长。（推荐阅读：Nature：癌症免疫治疗新靶点——TIM-1） 里程碑靶点⑩：Fzd5;Fzd6杂志：Cell领域：肺损伤论文：DOI: 10.1016/j.cell.2023.05.022成果：Wnt信号通路参与细胞干性和再生，因此是退行性疾病的一个有吸引力的治疗靶点。然而，考虑到该通路在所有细胞类型中的核心作用，激活Wnt信号可能会产生不良影响。2023年6月14日，发表在Cell杂志上的一项研究中，来自基因泰克的科学家们报道了肺泡中不同类型的干细胞如何表达不同的Wnt受体（上皮细胞表达Fzd5/6、内皮细胞表达Fzd4、间质细胞表达Fzd1），并设计了作用于特定细胞类型Wnt信号的激动剂抗体（Fzd5或Fzd6激动剂）。在特发性肺纤维化(IPF)小鼠模型中，这些抗体促进了肺泡上皮再生并延长了小鼠的生存期。科学家们称，该研究确定了一种在肺损伤期间促进再生而不加剧纤维化的潜在策略。来源：Cell里程碑靶点⑪：B2M杂志：Cell领域：唐氏综合征论文：DOI: 10.1016/j.cell.2023.01.021成果：2023年3月2日，厦门大学医学院王鑫教授课题组在Cell杂志发表了关于唐氏综合征和衰老相关认知损伤的新机制和新靶点的研究论文。唐氏综合征，又称21-三体综合征，是先天性智力障碍的最常见原因。除了神经系统功能异常，唐氏患者表现出血液系统疾病高发的问题，如白血病和免疫力低下。王鑫教授团队首次发现了外周血参与唐氏综合征认知障碍，揭示了患者血液中增加的β2-微球蛋白（ β2-microglobuli, B2M）可以通过血脑屏障进入大脑导致认知损伤的新机制。通过基因敲除或者抗体注射的方式减少唐氏综合征小鼠模型体内β2-微球蛋白含量，均可以显著改善唐氏小鼠的学习和记忆能力，提示β2-微球蛋白可能作为治疗唐氏认知障碍的新靶点。此外，β2-微球蛋白作为一个促衰老因子，在老年人血液中水平显著高于年轻人，研究团队发现这个多肽药物也可以改善衰老相关认知损伤，说明β2-微球蛋白可能作为多种认知障碍疾病的共同靶点。来源：Cell 里程碑靶点⑫：TBK1杂志：Natuire领域：癌症（免疫疗法）论文：DOI: 10.1038/s41586-023-05704-6成果：免疫检查点抑制剂可以增强免疫系统对多种肿瘤的响应，但患者长时间使用后可能产生耐药性。2023年1月12日，发表在Nature杂志上的一项研究揭示了一种在某些细胞中开启的免疫逃逸基因，沉默该基因可以增强这些细胞对免疫疗法的敏感性。这种基因编码被称为TANK结合激酶1（TBK1）的蛋白，这是一种在协调机体对病毒和其他入侵病原体的先天性免疫反应方面具有特定作用的多功能激酶。小鼠模型中，用抑制剂阻断TBK1蛋白活性可以克服肿瘤对免疫疗法的耐药性，且没有造成体重下降等全身毒性。此外，研究显示，靶向TBK1增强了对PD-1阻断疗法的应答，TBK1抑制联合PD-1阻断在患者源性肿瘤模型中也显示出疗效。这些结果表明，靶向TBK1可能是一种克服肿瘤免疫疗法耐药性新颖而有效的策略。（推荐阅读：Nature：让PD-1抗体更有效的靶点——TBK1）附：2023年值得关注的100个新靶点给公众号发消息“靶点”，获取《2023年度100个新靶点》完整Excel，含DOI、论文链接。备注：本文新靶点定义为针对各类适应症的全新靶点以及发现新适应症的“老靶点”。- 上下滑动查看参考资料 - [1]https://www.nature.com/articles/s41586-023-06801-2[2]https://www.ukri.org/news/new-protein-linked-to-early-onset-dementia-identified/[3]https://www.nature.com/articles/s41586-023-06797-9[4]https://www.science.org/doi/10.1126/science.abn4180[5]https://cemcs.cas.cn/kyjz/202309/t20230907_6874843.html[6]https://www.nature.com/articles/s41586-023-06511-9[7]https://www.nature.com/articles/s41586-023-06372-2[8]https://www.pennmedicine.org/news/news-releases/2023/july/protein-identified-as-a-target-for-alzheimers-treatment[9]https://www.science.org/doi/10.1126/science.add6696[10]https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(23)00645-1[11]https://medicalxpress.com/news/2023-06-mutant-kras-chromosome-gene-colorectal.html[12]https://www.nature.com/articles/s41586-023-06254-7[13]https://www.nature.com/articles/s41586-023-06231-0[14]https://medicalxpress.com/news/2023-06-specific-gene-b-cell-subset-inhibit.html[15]https://www.nature.com/articles/d41573-023-00116-7[16]https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(23)00541-X#%20[17]https://med.xmu.edu.cn/info/1639/23051.htm[18]https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(23)00051-X[19]https://medicalxpress.com/news/2023-01-scientists-gene-boost-effectiveness-cancer.html[20]https://www.nature.com/articles/s41586-023-05704-6医药魔方Pro新靶点 新技术 新疗法商务合作：13502093012媒体合作：15895423126版权所有 © 2024 PHARMCUBE。保留所有权利。欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。

▎药明康德内容团队编辑PD-1/L1靶点在新药研发上取得了空前的成功，相关的研究不仅斩获了诺贝尔生理学或医学奖，也使得肿瘤的治疗方式发生根本性的改变，而这一切正是靶点发现的结果。创新、有效靶点的开发是驱动疾病疗法产生根本性突破的源头。药明康德内容团队根据疾病类别，整理了今年第一季度发布于国际知名科学期刊上的40项潜在新药靶点，供生物医学产业作为创新研发的参考。限于篇幅，仅针对潜在靶点中的其中数项进行介绍。药明康德内容团队整理靶点：RBFOX2、MPRIP疾病：胰腺癌（PDAC）期刊 / PMID：《自然》/ 36949200发现：PDAC极具侵略性且转移性强，对于造成PDAC转移的驱动基因突变目前仍是未知。在此研究中，研究人员分析了大量原发性和转移性PDAC肿瘤的RNA剪接数据，以识别与PDAC进展相关的差异性剪接事件，并发现与RBFOX2基序高度相似的富集。实验显示，在患者来源的异种移植（PDX）转移性PDAC细胞系中过表达RBFOX2会显著降低这些细胞的体外和体内转移能力，而在原发性胰腺肿瘤细胞系中RBFOX2的耗竭则增加了这些细胞的转移潜力。这些发现显示RBFOX2可能具潜在抑制PDAC转移的作用。RNA测序和剪接分析发现，RBFOX2剪接的靶向基因富集于RHO GTPase途径，显示RBFOX2剪接活性在细胞骨架的组织和成纤维连接的形成中发挥作用。其中RBFOX2调控的肌球蛋白磷酸酶RHO相互作用蛋白（MPRIP）剪接，被证实与PDAC的转移、细胞骨架组织的改变和成纤维连接的诱导相关联。因此通过对RBFOX2选择性剪接事件（例如MPRIP）的精确调节，可能作为PDAC的潜在治疗方式。▲RBFOX2对MPRIP剪接的调节影响胰腺肿瘤细胞的转移能力（图片来源：参考资料[1]）靶点：MEN1突变（M327、G331、T349、S160）疾病：Menin抑制剂耐药性期刊 / PMID：《自然》/ 36922589发现：染色质结合蛋白是造血系统细胞状态的重要调节因子。急性白血病是由KMT2A蛋白的重排（KMT2Ar）或核仁蛋白酸核糖体磷酸酰化酶基因（NPM1）的突变所驱动，而这两种变异所导致的异常基因表达则依赖于由MEN1基因编码的menin蛋白维持。Menin抑制剂revumenib能够破坏menin与其配体MLL1之间的相互作用，在一项临床1期试验中显示，带有KMT2Ar或NPM1突变的白血病患者会对revumenib产生应答。通过对menin抑制后产生耐药的患者样本进行分析后发现位于revumenib-menin界面的MEN1基因体细胞突变（M327，G331，T349和S160）。患者的遗传数据、无偏倚碱基编辑器筛选以及在PDX小鼠模型的实验结果皆显示这些突变是一种保守的耐药机制。这些突变体能够在不影响menin与天然配体MLL1相互作用的情形下，干扰revumenib与menin蛋白的结合。这些实验结果显示，针对这些突变体的药物可能是预防或治疗revumenib耐药性的靶点。▲MEN1突变增加癌细胞对revumenib的耐药性（图片来源：参考资料[2]）靶点：Smyd3疾病：阿尔茨海默病（AD）期刊 / PMID：Nature Communications/ 36609445发现：许多机制被认为与阿尔茨海默病（AD）有关，包括转录失调、蛋白质修饰异常和突触功能障碍，但这些机制相互如何联系而引发AD中的认知缺陷尚不清楚。此论文发现组蛋白甲基转移酶Smyd3，在AD患者和P301S Tau小鼠（一种tau病理模型）的前额叶皮质（PFC）中显著升高。Smyd3的功能为催化组蛋白H3的赖氨酸4三甲基化（H3K4me3）以激活基因转录。研究人员发现短期使用Smyd3抑制剂BCI-121，能够改善P301S Tau小鼠的认知行为缺陷，并恢复PFC锥体神经元中突触NMDAR的功能和表达。此外，科学家还发现编码E3泛素连接酶以控制NMDAR亚单位降解的Fbxo2蛋白是Smyd3的下游靶标。在PFC中，Fbxo2敲除会导致P301S Tau小鼠NMDAR功能和认知行为的恢复。这些数据显示靶向Smyd3可能是潜在治疗AD的靶点。▲AD中Smyd3升高导致Fbxo2上调，进而导致NMDAR降解与功能减弱，引起认知障碍（图片来源：参考资料[3]）靶点：GSDME疾病：动脉粥样硬化期刊 / PMID：Nature Communications/ 36807553发现：细胞焦亡（pyroptosis）的发生可能加重炎症的恶化。为了检视成孔蛋白gasdermin E（GSDME）介导的细胞焦亡是否加剧动脉粥样硬化进程，研究人员制造了ApoE和GSDME双基因缺陷小鼠，并发现相较于对照小鼠，GSDME-/-/ApoE-/-小鼠在高脂饮食刺激下显示出较少动脉粥样硬化病变的面积和炎症反应。单细胞转录组分析发现GSDME主要表达于巨噬细胞。在体外实验中，氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）可刺激巨噬细胞中GSDME的表达和细胞焦亡增加。机制上，在巨噬细胞删除GSDME抑制了ox-LDL诱导的炎症和巨噬细胞发生细胞焦亡。此外，信号转导和转录激活因子3（STAT3）直接与GSDME表达呈正相关，且正调控GSDME的表达。此研究显示GSDME在动脉粥样硬化发展中所参与的转录机制，靶向GSDME可能是抑制动脉粥样硬化进程的潜在疗法。▲GSDME缺乏降低动脉粥样硬化病变面积和大小（图片来源：参考资料[4]）靶点：DDX5疾病：肠道炎症疾病期刊 / PMID：Science Advances/ 36724232发现：表达视黄醇相关孤儿受体（RAR）γt（RORγt）的调节性T细胞（RORγt+ Treg）在防止T细胞过度激活和维持组织稳态方面发挥重要作用，这部分是通过其所分泌的抗炎细胞因子白介素-10（IL-10）所达成。研究人员发现缺氧诱导因子1α（HIF1α）是RORγt+ Treg细胞内的主要转录因子。RNA结合蛋白DEAD盒螺旋酶5（DDX5）则主要对此抗炎途径进行负调节。作为转录共抑制剂，DDX5限制了RORγt+ Treg细胞中HIF1α及其下游靶基因IL-10的表达。T细胞特异性的Ddx5基因敲除（DDX5ΔT）小鼠具有增强的RORγt+ Treg活性，并且对肠炎具有更好的保护作用。而遗传性消除或通过药物抑制HIF1α则恢复DDX5ΔT小鼠罹患炎症肠病的倾向。值得一提的是，科学家证实DDX5-HIF1α-IL-10通路在小鼠和人类当中是一致的，显示DDX5为肠道炎症性疾病的潜在治疗靶点。▲T细胞中的DDX5促进肠道炎症（图片来源：参考资料[5]）靶点：NTRK3-NT3通路疾病：非酒精性脂肪性肝炎（NASH）期刊 / PMID：Science Translational Medicine/ 36599008发现：由肝星状细胞（HSC）活化驱动的晚期肝纤维化是预测非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者死亡的强烈预测因子。然而，至今尚无获批的抗纤维化疗法。为了识别抗纤维化药物靶点，通过单细胞核RNA测序（single-nucleus RNAseq）和组织清除技术，研究人员在NASH小鼠模型中整合了伴随HSC活化的渐进性转录组和形态学反应。研究人员在晚期纤维化中发现一个由68种受体-配体相互作用构成的自分泌HSC信号通路，此通路在小鼠和人类NASH中具保守性。当以药物抑制神经营养因子受体酪氨酸激酶3（NTRK3）-神经营养因子3（NT3）自分泌相互作用时发现，人类体外HSC的活化受抑制，并逆转晚期NASH小鼠的纤维化。这些数据显示，阶段特定性的治疗可能加强晚期肝纤维化患者的抗纤维化治疗，且抑制NTRK3-NT3通路为潜在抗NASH纤维化靶点。▲论文登上当期Science Translational Medicine杂志封面（图片来源：参考资料[6]）靶点：TRPM7疾病：肥胖期刊 / PMID：Nature Communications/ 36717580发现：白色脂肪组织中的慢性炎症是联结肥胖以及与之相关代谢综合症的关键。瞬时受体电位离子通道TRPM7已知与炎症有关，但TRPM7在肥胖患者的脂肪细胞表型和功能中的作用仍是未知。研究人员发现，脂肪细胞内TRPM7的激活在促炎性反应中发挥了重要作用。在高脂饮食喂养的成年雄性小鼠身上，脂肪细胞TRPM7的缺乏减缓小鼠的促炎性表型、改善其葡萄糖稳态，并抑制体重增加。机制上，TRPM7的促炎作用取决于钙离子信号。通过钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II（CaMKⅡ）和肿瘤坏死因子受体相关因子6（TRAF6）的共同调节，TRPM7所引发的钙离子内流能够增强转化生长因子-β活化激酶1（TAK1）的活化，从而导致核因子κB（NF-κB）信号的增强。重要的是，TRPM7抑制剂的使用可保护肥胖小鼠免受肥胖和胰岛素抵抗的影响。这些实验结果显示，TRPM7是调节肥胖中脂肪组织炎症发展的因素，且能够调节胰岛素敏感性，是治疗肥胖患者的潜在靶点。▲脂肪细胞TRPM7的缺乏降低高脂饮食诱导的肥胖（图片来源：参考资料[7]）限于篇幅，仅针对潜在靶点中的其中数项进行介绍。期待这些创新研究能够带来真正的临床医学转化，造福不同疾病的患者。参考资料：（可上下滑动查看） [1] Jbara, Amina et al. “RBFOX2 modulates a metastatic signature of alternative splicing in pancreatic cancer.” Nature, 10.1038/s41586-023-05820-3. 22 Mar. 2023, doi:10.1038/s41586-023-05820-3[2] Perner, Florian et al. “MEN1 mutations mediate clinical resistance to menin inhibition.” Nature vol. 615,7954 (2023): 913-919. doi:10.1038/s41586-023-05755-9[3] Williams, Jamal B et al. “Inhibition of histone methyltransferase Smyd3 rescues NMDAR and cognitive deficits in a tauopathy mouse model.” Nature communications vol. 14,1 91. 6 Jan. 2023, doi:10.1038/s41467-022-35749-6[4] Wei, Yuanyuan et al. “GSDME-mediated pyroptosis promotes the progression and associated inflammation of atherosclerosis.” Nature communications vol. 14,1 929. 18 Feb. 2023, doi:10.1038/s41467-023-36614-w[5] Ma, Shengyun et al. “RNA binding protein DDX5 restricts RORγt+ Treg suppressor function to promote intestine inflammation.” Science advances vol. 9,5 (2023): eadd6165. doi:10.1126/sciadv.add6165[6] SCIENCE TRANSLATIONAL MEDICINE. Retrieved April 4, 2023 from https://www.science.org/toc/stm/15/677[7] Zhong, Weiting et al. “Adipose-specific deletion of the cation channel TRPM7 inhibits TAK1 kinase-dependent inflammation and obesity in male mice.” Nature communications vol. 14,1 491. 30 Jan. 2023, doi:10.1038/s41467-023-36154-3本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号留言联系我们。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。