TNFRSF3

2025 年 AACR 年会上，NEW DRUGS ON THE HORIZON 系列报告特别披露了 12 种创新肿瘤药物，涵盖小分子和大分子。与往年一样，这系列特别会议让参会者首次了解到正在进入或在临床中取得进展的新型癌症治疗方法的分子结构和初步临床数据。这12种化合物中——包括几种高选择性抑制剂、1种分子胶降解剂、1 种双功能降解剂、1 种放射性药物、3 种双抗、1 种 RDC、和 1 种双抗ADC，其中有3款抑制剂均靶向KRAS。ND01 - AMG 410： GTP(on)/GDP(off) 双重活性的泛 KRAS 抑制剂利用对 KRAS G12Ci 的深入了解，基于结构设计了非共价“泛 KRAS”抑制剂 AMG 410，该抑制剂通过与已获批准的 KRAS G12C 抑制剂相同的变构口袋与 KRAS 突变体（G12D、G12V、G13D；IC50值 = 1-4 nM）结合。AMG410在KRAS突变细胞中显示出强大的抗增殖活性（中位 IC50= 12 nM）。重要的是，AMG 410对 KRAS 具有高度特异性，对 HRAS 和 NRAS 的选择性均超过 100 倍，AMG 410与泛 RAS 抑制剂的区别在于它能够避免在非KRAS转化细胞中产生抗增殖作用（中位 IC50>5 µM）。与仅有“ON”状态的抑制剂相比，AMG 410是双重 GTP（ON）和 GDP（OFF）状态抑制剂（KD（GDP）= 1 nM；KD（GTP）= 22 nM），能够以循环状态非依赖的方式阻断 KRAS 信号传导，同时还允许AMG 410阻断野生型KRAS 扩增肿瘤细胞的增殖。AMG 410 展现出强大的临床前疗效，在整个给药周期内显著降低磷酸化 ERK 水平，并在多种KRAS突变的结直肠癌、胰腺癌和肺癌细胞株异种移植瘤 (CDX) 和人源性异种移植瘤 (PDX) 模型中实现肿瘤停滞或消退。AMG 410 还表现出与其他靶向疗法或免疫疗法联合使用时增强的体内疗效和良好的临床前耐受性，凸显了 HRAS 和 NRAS 抑制剂在联合治疗中展现出更高疗效和解决临床耐药问题的潜力。基于良好的非临床安全性和有效性， AMG 410 将进行针对一系列实体瘤适应症的人体研究。ND02 - GDC-2992：一种异双功能雄激素受体 (AR) 拮抗剂和降解剂，用于治疗 AR 野生型和突变型前列腺癌前列腺癌是男性中第二大常见癌症，每 8 名男性中就有 1 名被诊断出患有前列腺癌。雄激素受体（AR）是一种激素激活的转录因子，可促进正常前列腺细胞的生长和存活，而 AR 信号传导是前列腺癌细胞增殖的关键驱动因素。抑制 AR 信号传导是目前前列腺癌治疗的主要手段，然而，患者通常会通过依赖 AR 信号传导的机制对这些疗法产生耐药性。GDC-2992（又名 RO7656594）是一种强效、可口服的异双功能分子，它通过连接 AR 和 E3 泛素连接酶 cereblon (CRBN)来抑制 AR 信号传导，从而导致 AR 泛素化并随后降解。GDC-2992 可在野生型 AR 和携带与标准治疗 AR 信号抑制剂（ARSI）耐药性相关的突变的 AR 蛋白的背景下抑制 AR 信号传导。与 ARSIs 不同，GDC-2992 未显示出对任何评估的 AR 变体具有激动作用的证据。体外实验中，GDC-2992 与 CRBN 配体泊马度胺联合治疗可阻止 GDC-2992 介导的 AR 降解，这支持了 CRBN 在 GDC-2992 介导的 AR 降解中的作用。然而，重要的是，即使降解减弱，GDC-2992 的抗增殖潜力依然存在，这表明 GDC-2992 的机制除了降解外，还包括竞争性 AR 拮抗作用。在体内实验中，GDC-2992 以剂量反应的方式降低循环 PSA 水平并抑制前列腺肿瘤生长。体外和体内临床前数据表明，GDC-2992 比标准治疗的 ARSIs 具有显著的进步。 一项正在进行的 I 期剂量递增和扩展研究将评估 GDC-2992 在既往接受过 AR 靶向治疗的晚期或转移性前列腺癌患者中的安全性、耐受性、药代动力学和初步抗肿瘤活性[NCT05800665]。ND03 - ABBV-969：用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的首创双靶点 PSMA-STEAP1 药物偶联物前列腺癌是美国男性癌症死亡的第二大原因。目前尚无针对晚期前列腺癌的治愈疗法，因此迫切需要新型疗法。ABBV-969 旨在通过将细胞毒素递送至高表达前列腺肿瘤抗原 STEAP1和 PSMA的肿瘤细胞来满足这一关键需求。STEAP1 在正常组织中表达极低，但在超过 85% 的前列腺肿瘤中高度富集，并促进其增殖和侵袭。作为前列腺谱系标志物，PSMA 在肿瘤中的表达比健康前列腺组织高出 100 倍，并且与肿瘤分期、侵袭性和复发相关。前列腺癌中的高表达和高患病率表明这两种抗原是抗体药物偶联物 (ADC) 的理想靶点。由于肿瘤内及肿瘤间异质性表达可能限制疗效，我们采用双可变结构域免疫球蛋白 (DVD-Ig) 形式设计了一种可同时结合 STEAP1 和 PSMA 的双特异性抗体。该形式可实现两个靶点的二价结合，从而可能提高肿瘤覆盖率和治疗持久性。ABBV-969 是 DVD-Ig 与专有拓扑异构酶 1 (Top1) 抑制剂连接体药物的结合物，该药物与两种处于临床开发阶段的药物 ABBV-400（靶向 c-Met）和 ABBV-706（靶向 SEZ6）中使用的连接体药物相同。ABBV-969 与 STEAP1 和 PSMA 具有高亲和力结合，并且对表达其中一种或两种抗原的细胞具有细胞毒性。 ABBV-969 表现出良好的类药物特性、药代动力学和对去势抵抗性前列腺肿瘤患者异种移植瘤的疗效，并且比靶向 STEAP1 或 PSMA 的标准 ADC 具有更广泛的活性。此外，ABBV-969 在食蟹猴中耐受性良好，且具有与其他 Top1 抑制剂 ADC 常见的骨髓和胃肠道毒性。ABBV-969 目前正处于 1 期临床研究 (NCT06318273) 的剂量递增阶段。ND04 - ABP-102/CT-P72：新型四价 HER2 x CD3 T 细胞接合剂HER2 在乳腺癌、胃癌和其他癌症中过表达，在正常组织中表达有限。有效的 HER2 靶向治疗包括单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂和抗体-药物偶联物。然而，耐药性仍然是一个问题。双特异性抗体 T 细胞结合剂 (TCE) 作为实体瘤的新型治疗方法具有尚未实现的潜力，过去在血液系统恶性肿瘤中取得了显著成功，并且最近 FDA 批准了tarlatamab 用于实体瘤治疗。先前开发 HER2 TCE 的尝试遇到了毒性问题。为了开发更安全的药物，这里设计了 ABP-102/CT-P72，这是一种新一代 HER2 x CD3 四价双特异性 (TetraBi) IgG1-[L]-scFv 形式的抗体，通过降低每个二价 HER2 结合臂的亲和力来降低对 HER2 低表达细胞的活性，从而选择性地对抗 HER2 过表达的肿瘤细胞。 ABP-102/CT-P72 经过精心设计，可降低 HER2 表达较低的正常组织中发生靶向、脱肿瘤毒性的可能性，其 IgG-[L]-scFv 形式具有功能性单价 CD3 结合，可促进 T 细胞参与。已经进行了 ABP-102 的体外活性以及体内疗效和安全性的临床前研究。 体外实验中 ，ABP-102/CT-P72 介导的 T 细胞活化、细胞毒性和细胞因子释放以 HER2 表达水平依赖的方式发生。 体内实验使用植入表达人类 HER2 细胞的异种移植肿瘤模型，然后应用人类 PBMC 进行。ABP-102/CT-P72 在 HER2 过表达模型（NCI-N87 和 BT-474）中表现出强效的肿瘤生长抑制作用，并在 HER2 低模型（HT55）中降低肿瘤生长抑制作用，这与预期一致。 在 HER2 过表达模型中，ABP-102/CT-P72 的肿瘤生长抑制率比 Runimotamab 的生物类似药（HER2 x CD3 TCE）高出两倍。ABP-102/CT-P72 在食蟹猴中也表现出良好的耐受性。ABP-102/CT-P72 的临床前研究证明了其强大的疗效和安全性，预计这将在即将开展的临床试验中扩大治疗窗口。 Abpro 和 CELLTRION, INC. 正在联合开发 ABP-102。ND05 -  BMS-986449，一种高效、高选择性的IKZF2和 IKZF4 分子胶降解剂肿瘤微环境中调节性 T 细胞 (Treg) 的丰度与免疫疗法（例如纳武单抗）的疗效不佳相关。转录因子 IKZF2 和 IKZF4 在 Treg 细胞中大量表达，并参与了与该 T 细胞亚群相关的免疫抑制表型。IKZF2 和 IKZF4 的降解可能会使 Treg 细胞重新极化，使其趋向于抑制性较低、炎症性更强的表型，从而增强抗肿瘤效应 T 细胞应答。本报告介绍了 BMS-986449 的发现和表征，BMS-986449 是一种 IKZF2 和 IKZF4 的 C ereblon E 3 连接酶调节药物 (CELMoD™) 分子胶降解剂。 BMS-986449 是一种强效且口服生物可利用的 IKZF2/4 降解剂，经全蛋白组学评估，其对调节性 T 细胞中 IKZF1/3 水平的影响极小。BMS-986449 可在体外影响 Treg 细胞重编程，使其具有更接近效应细胞的表型，从而在同基因肿瘤模型中展现出良好的体内疗效。在食蟹猴中，口服 BMS-986449（0.3 mg/kg，每日一次）耐受性良好，并在 24 小时内维持循环 Treg 细胞中 Helios ≥80% 的降解率。鉴于这些临床前研究的积极成果和可接受的安全性，BMS-986449 已进入针对晚期实体瘤患者的 I/II 期临床试验。ND06 -  RMC-5127，一种可口服、RAS (ON) G12V 选择性、非共价、三复合物抑制剂RAS G12V 突变是胰腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌中最常见的致癌驱动因素之一。在肿瘤细胞内，RAS G12V 主要处于活性 GTP 结合状态（“RAS(ON)”），导致下游致癌信号过度。RAS G12V 的固有 GTP 水解速率比 KRAS G12C 低约 12 倍，这使得细胞内 RAS G12V 库偏向于ON 状态，这凸显了靶向 RAS G12V(ON) 以最大程度抑制该致癌驱动因素的重要性。此外，迄今为止，使用传统的小分子实现对 RAS G12V 而非野生型 RAS 的选择性极具挑战性，因为 Val-12 残基既不适合共价抑制，也不适合形成极性非共价相互作用。RMC-5127 是一种强效、口服生物可利用、RAS(ON) G12V 选择性、非共价三复合物抑制剂。在 KRAS G12V 突变型癌细胞中，RMC-5127 与 KRAS G12V(ON) 和环丝氨酸蛋白酶 A (CypA) 形成三重复合物，通过空间位阻和 KRAS G12V(ON) 信号传导的消退，几乎立即破坏 RAS 效应子结合。RMC-5127 在体外抑制了多种 KRAS G12V 依赖型人癌细胞系中的 ERK 磷酸化和细胞生长，并且在小鼠 KRAS G12V 突变型癌症皮下异种移植模型中，单剂量 RMC-5127 可在体内诱导剂量依赖性、深度且持久的 RAS 通路激活抑制。在一组携带 KRAS G12V 的临床前 PDAC 和 NSCLC 模型中，RMC-5127 单药治疗在大多数模型中诱导了肿瘤消退，并且耐受性良好。 此外，在幼鼠的整个脑中观察到 RMC-5127 的剂量依赖性暴露，表明该化合物具有脑渗透性，并且 RMC-5127 在相关颅内 KRAS G12V 突变肿瘤异种移植模型中表现出显著的抗肿瘤活性，并在耐受性良好的剂量下观察到消退。ND07 - FXX489，一种特异性 FAP 靶向的放射性配体疗法FAP（成纤维细胞活化蛋白）在癌症相关成纤维细胞 (CAFs) 上表达，由于其在多种癌症中的潜力，成为放射配体疗法 (RLT) 中极具吸引力的靶点。β 射线的穿透特性据推测会引发 CAFs 与肿瘤细胞之间的“交叉火力效应”，从而导致 DNA 损伤和肿瘤细胞死亡。已知的 FAP 靶向配体在临床中表现出优异的肿瘤摄取选择性，但其肿瘤滞留时间较短，限制了其作为治疗手段的应用。本文描述了 FXX489（FAP 靶向配体），它可改善肿瘤滞留时间。FXX489 在相关动物模型（ 例如 PDAC、NSCLC）中展现出 BiC 抗肿瘤功效的潜力，这些模型中的 FAP 表达于 CAFs，因此依赖于交叉火力机制。利用 mRNA 展示平台确定了多个起始点，并与 FAP 共结晶并评估其体内生物分布。选择肿瘤/肾脏比例最佳的系列进行进一步优化。优化基于共晶结构，重点在于最大限度地提高化合物的亲和力和蛋白水解稳定性。FXX489 与人和小鼠 FAP 的结合亲和力小于 10 pM；与其他蛋白酶（例如 DPP4）相比，表现出极佳的选择性；在血液和血浆中稳定。FXX489目前正在对胰腺导管腺癌 (PDAC)、非小细胞肺癌 (NSCLC)、乳腺癌和结直肠癌 (CRC) 患者进行 I 期临床评估 (NCT06562192)。ND08 - FAP-LTBR (RO7567132)：双特异性基质免疫调节激动剂RO7567132 是一种新型双特异性抗体，可与淋巴毒素β受体（LTBR）双价结合，并与成纤维细胞活化蛋白（FAP）单价结合。LTBR 是肿瘤坏死因子受体超家族的成员，在包括基质细胞在内的多种细胞中表达。LTBR 与其配体结合后被激活，可上调参与吸引免疫细胞以及次级淋巴器官和高内皮微静脉（HEV）发育和维持的基因。FAP 在各种实体瘤中普遍存在，使其成为旨在在肿瘤基质内蓄积的药物的理想靶点。 RO7567132 通过靶向 FAP 将 LTBR 的激活特异性地限制在肿瘤微环境 (TME) 中，旨在调节肿瘤基质以诱导 HEV 分化，通过上调粘附分子和趋化因子来增加免疫细胞浸润，并诱导肿瘤部位特异性形成三级淋巴结构 (TLS)，同时避免广泛的 LTBR 激活并最大程度地降低毒性。临床证据表明，在多种肿瘤适应症中，免疫浸润增加、TLS 的存在或 HEV 的存在与更好的预后和对癌症免疫疗法的更好反应相关。RO7567132 诱导内皮细胞表面粘附分子表达呈剂量依赖性和 FAP 依赖性增加，并增加体外诱导免疫细胞趋化因子的分泌。在临床前小鼠模型中，RO7567132 的鼠源替代物诱导肿瘤血管激活、分化为 HEV，并上调炎症和免疫通路，导致 T 细胞和 B 细胞向肿瘤的浸润增加，并升高血清 CXCL13 水平。在乳腺癌模型中，使用 RO7567132 的鼠源替代物治疗可抑制肿瘤生长，并且在乳腺癌和纤维肉瘤模型中与阿特珠单抗的鼠源替代物联合使用时均显示出更高的疗效。此外，在缓慢生长的原位小鼠结直肠癌模型中，使用 RO7567132 的鼠源替代物治疗可增加肿瘤中的免疫细胞（T 细胞和 B 细胞）和 HEV 的含量，并诱导类似于 TLS 的免疫细胞微环境的形成。RO7567132 在为期 2 周的非 GLP 最大耐受剂量/剂量范围探索 (MTD/DRF) 研究和为期 4 周的 GLP 毒理学研究中均表现出良好的耐受性，在食蟹猴中剂量高达 10 mg/kg，且未发现相关不良反应。RO7567132 目前正在进行一项开放标签、多中心、剂量递增、随机、1 期研究 (NCT06537310)，以评估 RO7567132 作为单一药物以及与阿特珠单抗联合用于治疗晚期和/或转移性实体瘤患者的安全性、药代动力学、药效学和抗肿瘤活性。ND09 - BAY 3547926：针对肝细胞癌的新型靶向放射性核素治疗ND10 - GSK4418959 (IDE275): 一种新型、可逆的 WRN 解旋酶抑制剂 大规模全基因组水平的 CRISPR 筛选发现 WRN 解旋酶是一种有希望的 MSI-H 肿瘤合成致死靶点，且与肿瘤类型无关。这里描述了新型临床 WRN 解旋酶抑制剂 GSK4418959 (IDE275) 的发现，该抑制剂在体内和体外均重现了 WRN 基因抑制的 MSI-H 合成致死效应。GSK4418959 (IDE275) 与 WRN 解旋酶结构域中一个独特的变构位点结合，与 ATP 结合竞争并诱导一种与先前报道的 WRN 抑制剂不同的抑制构象。它选择性抑制 WRN 的 ATPase 和 DNA 解旋活性，但不抑制其他 RecQ 解旋酶家族成员，包括 BLM 解旋酶。GSK4418959 (IDE275) 在细胞中直接与 WRN 结合，以浓度依赖性方式选择性地在 MSI-H 癌细胞中诱导 DNA 损伤。 GSK4418959 (IDE275) 在多种肿瘤类型的 MSI-H 细胞系和患者来源的类器官中表现出强大的抗增殖作用，但在 MSS 模型中没有可测量的影响。 体内实验中 ，GSK4418959 (IDE275) 在几种携带不同致癌驱动基因和抑癌基因突变的 MSI-H CDX 和 PDX 模型中导致肿瘤消退并诱导 DDR 标志物，但不影响 MSS 模型。其中一个模型是来自一名患者的 MSI-H CRC PDX，该患者之前已接受过包括免疫检查点抑制剂 Nivolumab 在内的三种疗法治疗但均失败。由于其独特的结合模式，GSK4418959 (IDE275) 也在对其他已报道的 WRN 抑制剂治疗产生耐药性的 MSI-H CDX CRC 肿瘤模型中诱导了肿瘤消退。 这些研究结果证明了 GSK4418959 (IDE275) 对 MSI-H 癌症模型具有强效且选择性的临床前活性，表明其有望成为 MSI-H 癌症患者（包括现有疗法失败的患者）的一种有前景的临床治疗方案。ND11 - AZD0022：一种强效、可口服 KRASG12D 选择性抑制剂尽管近年来 RAS 靶向治疗取得了重大进展，但 KRAS G12D 癌症仍然是一项未满足的医疗需求。AZD0022 是一种强效、口服生物可利用高的 KRAS G12D 选择性可逆抑制剂，有望为 KRAS G12D 突变癌症患者带来治疗益处。 AZD0022 通过表面等离子体共振技术对活性型 KRAS G12D 蛋白 (KRAS G12D -GTP) 和非活性型 KRAS G12D 蛋白 (KRAS G12D -GDP) 均表现出高亲和力，且对野生型 KRAS 具有较高的选择性。AZD0022 在体内和体外实验中，对 KRAS G12D 结直肠癌 (CRC)、胰腺癌 (PDAC) 和非小细胞肺癌 (NSCLC) 模型中的生物标志物均表现出强效且浓度依赖性的抑制作用，并在这些适应症中抑制 KRAS G12D 肿瘤细胞的增殖和活力。AZD0022 对小鼠、大鼠和犬口服给药后，表现出显著的口服暴露量和较长的终末消除期半衰期。 AZD0022 每日口服治疗在 CRC、PDAC 和非小细胞肺癌 (NSCLC) CDX（细胞系来源异种移植）和 PDX（患者来源异种移植）模型中，结果显示 AZD0022 对 KRAS G12D 突变肿瘤类型均具有广泛的抗肿瘤活性。西妥昔单抗联合治疗进一步改善了 KRAS G12D CRC 和 PDAC 模型对 AZD0022 的疗效，两种肿瘤均观察到持续消退。AZD0022 目前正在 ALAFOSS-01（NCT06599502）研究中进行研究，这是一项针对 KRAS G12D 突变实体瘤患者的首次人体、开放标签、多中心、1/2a 期 AZD0022 研究。ND12 - M0324，一种新型 MUC-1 条件性 CD40 激动剂过去几十年来，抗 CD40 激动剂抗体已在临床试验中得到探索；然而，迄今为止，尚无任何一种获得批准。全身激活 CD40 可能导致肝毒性、输液相关反应、血小板减少症和细胞因子释放综合征等不良反应，从而限制了这些药物的治疗窗口。将 CD40 激活特异性靶向肿瘤微环境可以增强抗肿瘤活性，同时最大限度地降低全身毒性。MUC-1 是一种在各种癌症中普遍过表达的糖蛋白，在肿瘤进展和免疫逃逸中发挥关键作用。M0324 是一种新型 MUC-1 条件性 CD40 激动剂，由抗 MUC-1 IgG 和两个相同的骆驼重链可变结构域(VHH)结合 CD40 组成，旨在在 MUC-1 过表达的肿瘤细胞存在的情况下条件性激活免疫细胞。临床前体外研究表明，M0324 与 MUC-1 阳性肿瘤细胞相互作用时显著增强树突状细胞 (DC) 的活化，而当 MUC-1 表达细胞缺失时则无活性。与目前正在临床评估的抗 CD40 抗体相比，M0324 在树突状细胞肿瘤细胞共培养中表现出更优异的激活 IL-12p40 表达的能力。M0324 激活免疫细胞 CD40 的能力依赖于肿瘤细胞的 MUC-1 表达。单剂量、单药 M0324m 治疗在两种不同的免疫功能正常的小鼠肿瘤模型中均表现出强大的肿瘤清除效果（原位 Panc02-MUC-1 模型中 93% 的小鼠无瘤，MC38-MUC-1 模型中 100% 的小鼠无瘤）。CD40 的条件性激活仅在 MUC-1 存在的情况下发生，从而最大限度地减少了肿瘤外效应并提高了治疗指数。与 M0324m 相反，抗鼠 CD40 基准抗体导致小鼠体重减轻，并且边缘耐受剂量的抗鼠 CD40 无法控制肿瘤生长。综上所述，M0324 的条件性作用模式利用肿瘤中 MUC-1 的高表达来诱导靶向抗肿瘤免疫，有望克服传统 CD40 激动剂的安全局限性。临床前数据支持对 M0324 在 MUC-1 过表达肿瘤患者中进行临床研究。

点击蓝字 关注我们 【导读】 癌/睾丸抗原（CTA）家族仅存在于生殖细胞和肿瘤细胞中，在癌症的发生和发展过程中发挥着重要作用。 3月8日，上海交通大学研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“Plac1+ Tumor Cell-Treg Interplay Supports Tumorigenesis and Progression of Head and Neck Cancer”，本研究中，研究人员通过体外实验、体内皮下肿瘤模型和转基因原位肿瘤模型，揭示 Plac1 表达通过诱导表皮生长因子受体内吞和再循环来增加 PI3K/AKT 信号通路活性，从而促进 HNSCC 进展。此外，研究人员还发现 Plac1+肿瘤细胞通过 CXCL11/CXCR3 招募 CD4+T 细胞，并通过 PVR/TIGIT 诱导 Treg 分化，进而通过 LTA/LTBR 激活 Plac1+肿瘤细胞的致瘤信号，形成一个相互促进的促肿瘤循环。 这些发现为 HNSCC 中 CTA 的分子特征提供了见解，并有助于个性化治疗策略的发展。 https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202417312 01 研究背景 头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）每年新增病例达 100 万例，是全球第六大常见癌症。尽管在 HNSCC 的治疗手段方面取得了显著进展，尤其是靶向治疗和免疫治疗的引入和发展，但仍有相当数量患者的预后不佳，尤其是晚期 HNSCC 患者，其肿瘤复发或出现淋巴结/远处转移。HNSCC 治疗的主要挑战在于肿瘤异质性，包括肿瘤细胞异质性、肿瘤微环境（TME）异质性和个体异质性，这凸显了对 HNSCC 发病和进展的分子机制进行更深入理解的必要性。 单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）技术的发展极大地促进了异质性细胞群体的研究，它能够全面探究单个细胞群体的转录组特征。该技术已被用于研究包括头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）在内的多种癌症类型中的肿瘤微环境（TME）。此外，新型的空间转录组学（ST）技术克服了 scRNA-seq 技术的局限性，能够直接获取接近单细胞水平的高分辨率转录组表达谱。来自 HNSCC 患者的大量公共 scRNA-seq 数据集和 ST 数据为研究人员开展研究提供了宝贵的资源。 02 调节性 T 细胞增强 Plac1+ 细胞的恶性生物学特性 研究人员发现，TGFB1/EGFR、LTA/LTBR、CD46/JAG1 和 AREG/EGFR 配体-受体对在 CD4+T 细胞-Plac1+肿瘤细胞中的表达强于 CD4+T 细胞-Plac1−肿瘤细胞，其中 LTA/LTBR 的表达对 Tregs 和 Plac1+细胞具有高度特异性。研究人员还观察到 Plac1+上皮周围 CD4+T 细胞浸润的比例更高。研究人员评估了不同 rhLTA 浓度处理的 HNSCC 细胞的活力，并观察到细胞活力显著提高。由于下游基因也在“细胞外基质受体相互作用”和“粘着斑”中富集，这些与上皮间质转化（EMT）、细胞迁移和侵袭特性相关，研究人员通过 qPCR 评估了 EMT 相关基因，并通过迁移实验评估了迁移和侵袭能力。正如预期的那样，用rhLTA刺激会导致上皮间质转化（EMT）相关基因的上调，并增强头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）细胞的迁移和侵袭能力。总之，在 Plac1+肿瘤细胞与调节性 T 细胞（Tregs）的相互作用中，Tregs 可通过脂磷壁酸/脂磷壁酸受体（LTA/LTBR）轴以及 PI3K/AKT 通路的激活来增强 Plac1+肿瘤细胞的恶性特征。 调节性 T 细胞增强 Plac1+细胞的恶性生物学特性 03 研究结论 总之，本研究结果表明，CTA 基因之一 Plac1 在头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）肿瘤细胞中特异性表达，该基因通过增强 PI3K/AKT 通路和诱导调节性 T 细胞（Treg）分化这两种机制促进肿瘤进展。 这些发现表明 Plac1 是头颈部鳞状细胞癌免疫治疗的一个有前景的靶点。 参考资料： https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202417312 【关于投稿】 转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！ 转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 责任声明：本稿件如有错误之处，敬请联系转化医学网客服进行修改事宜！ 微信号：zhuanhuayixue 热门推荐活动 点击免费报名 🕓 全国｜2024年12月-2025年03月 ▶ 中国转化医学产业大会 🕓 上海｜2025年6月12-15日 ▶ 第七届上海国际癌症大会暨中国生物工程学会医学生物技术专业委员会年会暨第六届中德双边论坛 点击对应文字 查看详情

CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy)，即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。该疗法是一种出现了很多年但近几年才被改良，并使用到临床中的新型细胞疗法。在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治疗上有着显著的疗效，被认为是最有前景的肿瘤治疗方式之一。正如所有的技术一样，CAR-T技术也经历一个漫长的演化过程，正是在这一系列的演化过程中，CAR-T技术逐渐走向成熟。 这种新的治疗策略的关键之处在于识别靶细胞的被称作嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor, CAR）的人工受体，而且在经过基因修饰后，病人T细胞能够表达这种CAR。在人体临床试验中，科学家们通过一种类似透析的过程提取出病人体内的一些T细胞，然后在实验室对它们进行基因修饰，将编码这种CAR的基因导入，这样这些T细胞就能够表达这种新的受体。这些经过基因修饰的T细胞在实验室进行增殖，随后将它们灌注回病人体内。这些T细胞利用它们表达的CAR受体结合到靶细胞表面上的分子，而这种结合触发一种内部信号产生，接着这种内部信号如此强效地激活这些T细胞以至于它们快速地摧毁靶细胞。 近年来，CAR-T免疫疗法除了被用来治疗急性白血病和非霍奇金淋巴瘤之外，经改进后，也被用来治疗实体瘤、自身免疫疾病、HIV感染和心脏病等疾病，具有更广阔的应用空间。基于此，针对CAR-T 细胞疗法取得的最新进展，小编进行一番盘点！ 1.Nature：临床试验表明靶向GD2的CAR-T 细胞有望治疗弥漫性中线胶质瘤 doi:10.1038/s41586-024-08171-9 在一项新的研究中，一种免疫细胞疗法缩小了儿童的脑瘤，恢复了神经功能，而且对于参加斯坦福大学医学院开展的一项临床试验的一名受试者来说，还消除了一种通常被认为无法治愈的脑癌的所有可检测到的痕迹。这项临床试验是称为CAR-T细胞的工程化免疫细胞治疗实体瘤的首批成功案例之一，为罹患致命脑瘤和脊髓肿瘤的儿童带来了希望，其中包括一种称为弥漫性内生性桥脑胶质瘤（diffuse intrinsic pontine glioma, DIPG）的癌症。 第10号患者的治疗效果及相关结果 2024年10月，这种CAR-T细胞免疫疗法获得了美国食品药品管理局（FDA）颁发的再生医学高级疗法称号，这使得作者能够进入FDA审批程序的快速跟踪版本。 在接受CAR-T细胞治疗的11名参与者中，有9人从中获益。9人在因疾病导致的残疾方面取得了功能性改善。4人的肿瘤体积缩小了一半以上。这四名参与者中有一人获得了完全反应，这意味着他的肿瘤从脑扫描中消失了。虽然现在说他是否已经痊愈还为时过早，但他在确诊四年后依然健康。 论文共同通讯作者兼论文第一作者、斯坦福大学医学院小儿神经肿瘤学教授Michelle Monje博士说，“这是一种普遍致命的疾病，而我们已经找到了一种疗法，可以使肿瘤明显缩小，临床症状明显改善。虽然如何为每位患者优化治疗还有很长的路要走，但有一位患者获得了完全反应，这非常令人兴奋。我希望他已经痊愈了。” 这临床试验中使用的 CAR-T 细胞疗法是斯坦福大学医学院开发的。2018年，Monje团队已发现，DIPG和其他弥漫中线胶质瘤肿瘤细胞会产生大量名为GD2的表面标志物。Mackall团队已设计出靶向GD2的CAR-T细胞，其中GD2也存在于其他一些癌症上。他们发现，在动物模型中，靶向GD2的CAR-T细胞可以根除DIPG肿瘤。 这项新的研究报告了正在进行的一项临床试验的首批13名入选患者的情况，该试验对患有DIPG或脊髓弥漫性中线胶质瘤的患者开放。这些参与者的年龄中位数为15岁，肿瘤确诊时间中位数为参加试验前5个月。其中 10 人患有 DIPG，3 人患有脊髓弥漫性中线胶质瘤。(两名参与者的肿瘤进展太快，以至于在接受CAR-T细胞治疗之前就失去了参加研究的资格）。 2.Nature：重大进展！首批临床试验表明配备IL-15的 GPC3-CAR T 细胞有望更有效治疗实体瘤 doi:10.1038/s41586-024-08261-8 在一项新的研究中，来自贝勒医学院和德克萨斯儿童癌症中心的研究人员报告了针对表达glypican-3 (GPC3)的实体瘤的新型免疫疗法的首批人体1期临床试验结果。他们测试了用白细胞介素-15（IL-15）蛋白增强的嵌合抗原受体（CAR）T细胞。相关研究结果近期发表在Nature期刊上，论文标题为“Interleukin-15-armoured GPC3 CAR T cells for patients with solid cancers”。 GPC3表达评估：免疫组织化学法检测GPC3表达 尽管在一些血液恶性肿瘤中取得了巨大成功，CAR-T细胞对实体瘤患者的疗效有限。临床前研究表明，添加有助于T细胞存活和增殖的IL-15可以提高基于CAR-T细胞的免疫疗法的效果。 在这些临床试验中，这些作者在肝细胞癌（HCC）成人患者（NCT02905188）和表达GPC3的实体瘤（包括HCC）儿童患者（NCT02932956）中测试了共表达IL-15的GPC3特异性CAR-T细胞（下称GPC3-CAR T 细胞）。第一批患者单独接受了 GPC3-CAR T 细胞治疗。他们发现，GPC3-CAR T 细胞是安全的，细胞增殖峰值出现在输注后两周；但没有观察到客观的抗肿瘤反应。 配备IL-15的GPC3-CAR T细胞在第二组患者中进行了评估，这些患者再次包括患有GPC3表达实体瘤的成人（NCT05103631）和儿童（NCT04377932）。参加这些试验的患者的 CAR T 细胞扩增明显增加，33%（4/12）的受试者出现客观抗肿瘤反应，66%（8/12）的受试者病情稳定至少 4 周。接受配备IL-15的GPC3-CAR T细胞治疗的患者发生细胞因子释放综合征的几率较高，不过这种综合征可通过IL-1/IL-6阻断得到控制，或通过激活可诱导的caspase 9安全开关迅速得到改善。 与非应答者相比，应答者的肿瘤浸润GPC3-CAR T细胞显示出 SWI/SNF 表观遗传调节因子的抑制、FOS 和 JUN 家族成员以及 I 型干扰素信号相关基因的上调。这些结果表明，IL-15 能提高患者 GPC3 CAR T 细胞的增殖、瘤内存活率和抗肿瘤活性。 3.Cell Stem Cell：利用脑瘤类器官可以准确地模拟胶质母细胞瘤患者对CAR-T细胞治疗的反应 doi:10.1016/j.stem.2024.11.010 胶质母细胞瘤（GBM）是成年人中最常见、最具侵袭性的癌性脑瘤。GBM患者在确诊后通常只能活12～18个月。尽管进行了数十年的研究，但目前还没有已知的GBM治愈方法，而且批准的治疗方法——如手术、放疗和化疗——在延长预期寿命方面效果有限。 在一项新的研究中，来自宾夕法尼亚大学的研究人员首次使用利用源自GBM患者的肿瘤构建的可在实验室生长的类器官来实时准确地模拟患者对CAR-T细胞治疗的反应。这种类器官对治疗的反应反映了患者大脑中实际肿瘤的反应。也就是说，如果肿瘤衍生的类器官在治疗后缩小，患者的实际肿瘤也会缩小。相关研究结果于2024年12月9日在线发表在Cell Stem Cell期刊上，论文标题为“Patient-derived glioblastoma organoids as real-time avatars for assessing responses to clinical CAR-T cell therapy”。 论文共同通讯作者、宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院神经科学教授Hongjun Song博士说，“很难衡量GBM患者对治疗的反应，因为我们不能定期对大脑进行活检，而且很难基于核磁共振成像（MRI）从治疗相关的炎症中分辨出肿瘤生长。这些类器官非常准确地反映了个体大脑中发生的事情，我们希望它们将来可以用来‘了解’每名患者体内明显复杂的肿瘤，并快速确定哪种疗法对他们的个性化医疗最有效。” 一种称为CAR-T细胞疗法的治疗方法涉及对源自患者的T细胞进行重编程，以发现并摧毁体内特定类型的癌细胞。虽然这种疗法已被美国食品药品管理局（FDA）批准用于对抗几种血液癌症，但是科学家们一直在努力改造免疫细胞，以便成功地寻找和杀死实体瘤，比如GBM。近期的研究已表明，靶向两种脑瘤相关蛋白（而非一种）的CAR-T细胞疗法可能是减少复发性GBM患者实体瘤生长的一种有前景的策略。 论文共同通讯作者、宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院神经科学教授Guo-li Ming博士说，“GBM治疗如此困难的原因之一是这种肿瘤非常复杂，由几种不同类型的癌细胞、免疫细胞、血管和其他组织组成。通过利用患者实际肿瘤的微小部分而不是一种癌细胞培养出类器官，我们可以反映肿瘤在患者体内的存在方式，以及肿瘤生长的‘微环境’，这是现有的其他GBM模型所无法反映的。” 4.Cell子刊：我国科学家发现米替福新可以让衰竭的CAR-T细胞返老还童，提高它们治疗实体瘤的疗效 doi:10.1016/j.xcrm.2024.101869 为了克服T细胞衰竭，已经提出了各种策略，包括操纵参与T细胞衰竭的基因。TOX、NR4A、BATF、SNX9、CBLB、TGFBR2、ARID1A和REGNASE-1以及ROQUIN-1已被报道可诱导T细胞衰竭。敲除这些基因可以增强T细胞功能。此外，c-JUN、LTBR、IL-7或CCL19已被证明可以减轻CAR-T细胞衰竭，而且它们在多种研究中的过表达可以增强肿瘤消除能力。然而，CAR-T疗法治疗实体瘤的临床疗效仍然有限。此外，尽管ICB在治疗癌症患者方面取得了显著的临床成功，但只有一部分患者在治疗后获得了完全缓解。因此，发现有效的靶点和药物来克服目前治疗的局限性是非常可取的。 在一项新的研究中，来自中国科学院、中国科学院大学、北京中医药大学、北京干细胞与再生医学研究院、中国人民解放军总医院和深圳大学的研究人员开发出一个使用原代人类T细胞的功能性筛选平台，以鉴定能够使衰竭的T细胞恢复青春并提高其疗效的化合物。相关研究结果发表在2024年12月17日的Cell Reports Medicine期刊上，论文标题为“Miltefosine reinvigorates exhausted T cells by targeting their bioenergetic state”。 利用这个平台，这些作者对美国食品药品管理局（FDA）批准的药物进行了筛选，并发现以前用作治疗利什曼病的抗寄生虫药物的小分子米替福新（miltefosine）可以增强衰竭的CAR-T细胞的疗效。 鉴于PD-1/PD-L1阻断是增强衰竭的T细胞功效的机制和成功策略，这些作者测试了米替福新对功能低下的CAR-T细胞的影响是否依赖于PD-1/PD-L1通路。为了测试这一点，他们构建出敲除PDCD1基因（编码PD-1）的CAR-T细胞，发现米替福新仍然可以增强它们的效应功能。正如预期的那样，由于CAR-T细胞缺乏PD-1表达，抗PD-1抗体无法增强其效应功能。 5.Cell：科学家识别出能帮助癌细胞躲避CAR-T细胞免疫疗法的特殊蛋白 doi:10.1016/j.cell.2024.11.007 嵌合抗原受体（CAR）-T细胞免疫疗法治疗后B细胞恶性肿瘤患者的疾病长期持久缓解仍然不尽如人意，通常是由于患者机体的抗原逃逸所导致的，恶性B细胞转化和致癌生长依赖于有效的ATP合成，尽管其背后的潜在机制研究人员并不清楚。 近日，一篇发表在国际杂志Cell上题为“YTHDF2 promotes ATP synthesis and immune evasion in B cell malignancies”的研究报告中，来自希望之城贝克曼研究所等机构的科学家们通过研究找到了能帮助癌细胞躲避CAR-T细胞疗法的关键罪魁祸首，CAR-T细胞疗法能利用宿主机体的免疫系统寻找并杀死肿瘤细胞，这种疗法通常用于某些类型的白血病和淋巴瘤（诸如血液癌症），然而，一些狡猾的癌细胞已经学会了如何躲避宿主机体的免疫系统避免被破坏，相关研究结果有望帮助开发出更为个体化的疗法来改善癌症患者的生存情况。 文章中，研究者发现，名为YTHDF2的特殊蛋白在促进血液癌症的发生过程中扮演着重要角色，随后他们开发出了能靶向作用并抑制YTHDF2蛋白的新型药用化合物CCI-38，其能减少侵袭性血液癌症的生长，这种方法或能改善成功癌症疗法的可能性。Jianjun Chen博士说道，我们相信，利用CCI-38来靶向作用YTHDF2或能显著提高CAR-T细胞疗法对血液癌症细胞的治疗有效性。 目前治疗血液癌症的挑战之一是一种称之为“抗原逃逸”（antigen escape）的现象，这些疗法的一个关键靶点就是癌细胞上发现的名为CD19的蛋白。然而，在28%-68%的病例中，癌细胞会降低或失去CD19标志物，从而使得疗法的疗效降低，尽管研究人员正在研究能靶向作用多种组分的策略，但仍有近一半的患者会受到这一问题的影响。YTHDF2能开启帮助癌细胞产生稳定能量来源的基因的表达，从而促进细胞生长和扩散的能力，此外，这一蛋白还能通过降低在正常情况下诱发免疫系统检测并攻击癌症的抗原生物标志物的存在，从而帮助癌细胞隐藏自身，最后，在小鼠研究中，过量的YTHDF2就好像狼人（werewolf）的咬伤一样能将血细胞从健康状态转变为癌变状态。 研究者指出，减少对后续疗法的需求或能改善患者的长期生存情况并能减少疾病复发，同时还能减少疗法的副作用和医疗费用。揭示YTHDF2功能背后的生物学基础或能帮助研究人员开发出新型策略来预防肿瘤细胞躲避免疫监视，这或许有望帮助开发新型个体化疗法，从而治疗那些机体血液癌症对初期疗法没有反应或对基于T细胞的免疫疗法有初步反应后复发的癌症患者。 6.Nat Biomed Eng：通过工程化改造T细胞或能帮助癌症患者克服对CAR-T细胞疗法的耐受性 doi:10.1038/s41551-024-0128 对嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法耐药的发生往往通过多种机制，最明显的就是抗原丢失和肿瘤诱导的免疫抑制。近日，一篇发表在国际杂志Nature Biomedical Engineering上题为“Leucine zipper-based immunomagnetic purification of CAR T cells displaying multiple receptors”的研究报告中，来自纪念斯隆凯特琳癌症研究中心等机构的科学家们通过研究开发出了一种新方法，其或能为T细胞添加功能从而帮其克服嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T细胞疗法）耐药的机制。 设计出基于亮氨酸拉链的细胞分拣系统 如今，CAR-T细胞疗法已经彻底改变了癌症的治疗，同时为一些血液癌症患者也提供了强有力的治疗选择，然而没有一种疗法是完美的，一些患者对CAR-T细胞疗法产生了一定的耐药性。Scott E. James教授说道，从历史上来看，在这一领域，人们试图克服肿瘤用来躲避免疫疗法攻击的个体化策略，由于当前的载体系统的DNA包装能力有限，因此对T细胞进行工程化修饰从而对多种策略抵抗一直面临着巨大挑战；这项研究中，我们开发出了一种新方法，其能促进对T细胞中的多种特征进行编码，旨在同时克服多种肿瘤逃逸机制。 通过联合研究后，研究人员设计了一种能利用双载体方法来将遗传信息容量加倍的系统，其能同时靶向作用多个抗原；同时这一系统还允许使用开关受体，其能将来自癌细胞的负信号转化为正信号，从而减少T细胞的耗竭，而T细胞耗竭是肿瘤逃逸的另一种机制；这种方法如今已经在高达四种抗原和三种开关受体中进行了相关测试，展现出了更好的抗肿瘤活性，即T细胞增殖地更多且寿命也更长，研究人员将其命名为zip-分拣系统（zip-sorting），其能为构建和比较新型细胞疗法提供一种强大的方法。 7.Nat Commun：科学家开发出工程化改造的CAR-NK细胞，或有望治疗人类急性髓性白血病 doi:10.1038/s41467-024-52388-1 目前人类中存在着多种形式的血液癌症，其统称为白血病（leukemia），急性髓性白血病（AML，acute myeloid leukemia）就是其中一种常见的白血病形式，其主要特征表现为患者机体早期血液细胞前体（即干细胞和由干细胞所发育而成的前体细胞）的降解。尽管这类白血病患者接受了强化的化疗，但也仅有20%-50%的患者在诊断和治疗后能存活5年时间，让患者疾病状况变得更加复杂的是，这些强化疗法会对其机体造血干细胞产生破坏性的影响，因此这往往也与患者机体较为严重的副作用存在关联，这就是为何目前研究人员迫切需要开发新型疗法的原因。 近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“CRISPR/Cas9 editing of NKG2A improves the efficacy of primary CD33-directed chimeric antigen receptor natural killer cells”的研究报告中，来自法兰克福歌德大学等机构的科学家们通过研究对CAR-NK细胞进行成功话改造，或有望作为对抗人类白血病的另一种替代方法。研究者解释道，免疫疗法能利用宿主机体免疫系统的天然力量来对抗恶性白血病细胞，作为这一疗法的一部分，癌细胞能被机体免疫系统中诸如T细胞的杀伤性细胞所识别，比如，T细胞表面有一种锁状结构，而癌细胞表面的相应结构就好像钥匙一样能插入其中，从技术角度来讲，T细胞的锁称之为“抗原受体”，而钥匙则称之为“抗原”。 如果钥匙在锁里，也就是说，如果抗原和抗体结合的话，T细胞就会杀死细胞，如今，研究人员就能定制抗原受体，从而使其能意识到一种特定的肿瘤特征；为此，研究人员从患者血液中纯化出T细胞，并利用遗传工程化技术插入所谓的嵌合抗原受体（CAR），其能结合多种蛋白质的特性，从而以一种特殊的方式使这种攻击针对特定肿瘤进行优化。配备了嵌合抗原受体的T细胞（CAR-T细胞）如今已经成功用于人类白血病的治疗，而另一种目前正在使用的杀伤性细胞就是所谓的自然杀伤性细胞（NK细胞），其并不是通过某些抗原来识别恶性细胞，而是依赖于其它表面的异常，如果再额外添加嵌合抗原受体的话，其就能以两种方式来对抗癌细胞，CAR-NK细胞的另一个优点在于迄今为止其几乎不会在临床研究中引起任何副作用。 8.Nat Immunol：CAR-T记忆细胞或能增强癌症疗法的疗效 doi:10.1038/s41590-024-02034-1 尽管嵌合抗原受体（CAR）T细胞能有效抵御B谱系恶性肿瘤，但CAR后患者疾病复发很常见，且对其它肿瘤的治疗疗效非常有限，这些挑战或能通过合理的操控来控制CAR-T细胞的功能来解决。 近日，一篇发表在国际杂志Nature Immunology上题为“Antigen experience history directs distinct functional states of CD8+ CAR T cells during the antileukemia response”的研究报告中，来自科罗拉多大学安舒茨医学院等机构的科学家们通过研究发现，一些用于抵御癌症和其它疾病的CAR-T细胞或携带着过去与细菌、病毒和其它抗原相遇时的记忆，而这一研究发现或能促使科学家们以更精准且靶向性的方式来制造细胞。 抗原经历史或能指导小鼠机体CAR-T细胞体外功能的多个方面 文章中，研究人员重点研究了CAR-T细胞，其是一种能抵御癌症，尤其是白血病和淋巴瘤的有效疗法，作为一种免疫细胞类型，T细胞能从患者血液中移除，随后进行修饰来靶向作用癌症并被重新输注回患者体内。如今，研究人员发现，其中一些细胞具有长期持久性的记忆，他们发现，即使经过大量改造过程将CAR插入到细胞中，过去与抗原接触过的CAR-T细胞的行为也与从未接触过抗原的细胞不同。 医学博士Terry Fry说道，与大多数药物不同，CAR-T细胞的产品并不统一，我们知道变异会存在，但这种变异的本质或许才刚刚开始被理解；而令人惊讶的是，过去与抗原的相互作用在细胞上或许留下了持久的印记。研究者发现，那些此前有抗原经历的“记忆细胞”或能快速杀死癌细胞但也会很快发生耗竭，且繁殖较慢，这或许就为潜在的复发打开了大门。与此同时，研究人员发现了一些有利的抗病能力，比如先天性细胞强大的扩张和对耗竭的耐受，其也并没有抗原经历；通过对两种细胞类型进行直接地比较后，研究人员就能识别出调节并改善细胞功能的特定基因靶点，他们发现，先天性细胞能通过靶向作用诸如RUNX2等基因来被特异性地增强，而相比记忆细胞而言，这些细胞的寿命也更长且繁殖速度更快。 9.Sciene子刊：免疫突触脂筏的分子动力学影响CAR-T细胞的癌细胞杀伤行为 doi:10.1126/sciadv.adq8114 在一项新的研究中，来自贝勒医学院、德克萨斯儿童癌症中心、休斯顿卫理公会医院和德克萨斯儿童医院的研究人员研究了CAR-T细胞与癌细胞结合的免疫突触的分子动力学如何影响抗癌活性。为此，他们针对两种最常见的CAR-T细胞如何杀死癌症提出了新见解。 相关研究结果发表在2025年1月10日的Science Advances期刊上，论文标题为“Molecular dynamics at immune synapse lipid rafts influence the cytolytic behavior of CAR T cells”。 单个CAR-T细胞杀伤靶细胞的动力学 在这项研究中，这些作者旨在了解具有不同信号结构域的CAR-T细胞如何在分子和细胞水平上发挥作用，为设计以最大限度地提高CAR-T细胞抗肿瘤活性的CAR分子奠定基础。 论文通讯作者、贝勒医学院和德克萨斯儿童癌症中心的儿科血液学和肿瘤学教授Nabil Ahmed博士说，“我们观察了两种不同类型的CAR-T细胞。第一种是CD28.ζ-CART细胞，它们就像短跑运动员，快速有效地杀死癌细胞，但它们的活性是短暂的。第二种是4-1BB.ζ-CART细胞，它们就像马拉松赛跑运动员，在很长一段时间内持续杀死癌细胞。” 10.Cancer Immunol Res：揭秘TBK1分子或许是克服肿瘤对CAR-T细胞疗法耐受性的关键 doi:10.1158/2326-6066.CIR-23-1011 如今，科学家们需要新的治疗性策略来改善嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗人类实体瘤的疗效，多种肿瘤微环境因素被认为能促进实体瘤对CAR-T细胞疗法的耐受性，而且使用临床相关生物样本来识别和分析这些因素的适当模型系统往往是有限的。 近日，一篇发表在国际杂志Cancer Immunology Research上题为“TBK1 Targeting Is Identified as a Therapeutic Strategy to Enhance CAR T-Cell Efficacy Using Patient-Derived Organotypic Tumor Spheroids”的研究报告中，来自麻省总医院等机构的科学家们通过研究识别出了TBK1分子或能作为克服CAR-T细胞疗法耐受性的关键。 那么到底是哪些因素促进了实体瘤对CAR-T细胞疗法的耐受性呢？尽管CAR-T细胞疗法被证明能有效治疗血液癌症患者，但由于包括肿瘤微环境在内的多种因素的影响，其在实体瘤治疗中的疗效却受到了限制；为此，研究人员利用一种特殊的肿瘤3D微流控模型来研究CAR-T细胞疗法耐受性背后的机制，CAR-T细胞被设计能靶向作用B7-H3（实体瘤中的一种常见抗原）。 尽管目前有多重不同的肿瘤3D模型可用，但其能忠实地再现肿瘤微环境中关键因素的能力却非常有限；研究人员利用患者机体衍生的器官型肿瘤球状体（PDOTS，patient-derived organotypic tumor spheroids），其是一种能复制肿瘤微环境关键特征的微生理性3D模型，能促使研究人员分析肿瘤和免疫细胞之间的相互作用。结果发现，当CAR-T细胞与靶向细胞首次相遇后，其表面的抑制性受体的表达就会增加，从而就会引起功能障碍并限制其有效性。（生物谷 Bioon.com）