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- Pioneering compounds believed to be the first orally administered reversible inhibitors to bind to and inhibit the SH2 domain potently and selectively - Proprietary STAT3 inhibitors are differentiated in several ways from alternative approaches, including potency, selectivity, reversibility and oral bioavailability Recludix Pharma, a leader in platform approaches to discover inhibitors of challenging targets for inflammatory disease and cancer, announced that in a presentation given today titled “Drugging the Undruggable,” Recludix’s senior vice president of biology, Paul Smith, Ph.D., discussed the first application of the company’s platform capabilities to target the Src Homology 2 (SH2) domain, as well as reviewed preclinical data on an early STAT3 inhibitor that was internally discovered through the platform. The presentation is available on the company’s website under the section titled “Events.” “We have had tremendous success in developing oral STAT inhibitors by targeting the SH2 domain, which has been previously considered undruggable,” said Nancy Whiting, PharmD, CEO of Recludix. “In this presentation, we highlight data from one of our earlier STAT3 discovery compounds showing its highly selective STAT3 inhibition with demonstrated potency in biochemical and cellular assays. We have continued to refine our lead STAT3 inhibitors and are in the final stages of confirming a STAT3 development candidate to move into clinical testing. We believe this could be a first- and best-in-class approach to selectively inhibit Th17-driven inflammatory diseases, such as psoriasis, rheumatoid arthritis, ulcerative colitis and Crohn's disease.” Recludix has generated potent and selective small molecule STAT3 inhibitors for Th17-driven inflammation. In T cell functional assays, Recludix’s STAT3 inhibitor potently and selectively impaired the Th17 phenotype, while still enabling the T cell to continue to perform robustly against viruses, bacteria, extracellular pathogens, and parasites. This is in contrast to the family of JAK or TYK2 inhibitors, which can be associated with changes in immune surveillance and hematopoiesis, leading to dose limiting safety concerns. Data demonstrate that targeting STAT3 spares interferon-driven anti-viral gene transcription and avoids STAT5 signaling, which is important for hematologic homeostasis and is differentiated from JAK/TYK2 inhibition. In a preclinical model of multiple sclerosis, proof-of-concept was established that STAT3 inhibition modulates in vivo Th17 diseases as measured by mean clinical score compared to vehicle control, exhibiting greater preclinical disease control than the JAK inhibitor baricitinib. Activity for STAT3 was found to be dose-dependent in both prophylactic and therapeutic preclinical models. Selective STAT3 inhibition was also evaluated in an imiquimod-induced (Th17-dependent) model of psoriasis which demonstrated that STAT3 inhibition modulates disease as measured by the PASI score and skin thickness, and it does so comparably to a supra-maximal efficacious dose of the JAK inhibitor tofacitinib (30 mg/kg). About STAT3 The interleukin cytokines IL-23 and IL-6 signal through STAT3 and promote the generation and function of pathogenic T helper type-17 (Th17) cells, a type of immune cell that is pro-inflammatory. Th17 cells are considered pivotal players in certain inflammatory diseases, including rheumatoid arthritis, psoriasis, inflammatory bowel disease and others. Inhibiting STAT3 can also offer potential efficacy beyond Th17 / IL-17 driven diseases in clinical indications where blocking the IL-6 pathway is clinically validated. Furthermore, clinical trials inhibiting oncostatin M (OSM) and IL-22, both STAT3 dependent cytokines, have been reported as efficacious in inflammatory disease. A selective, oral STAT3 inhibitor has potential to replace JAK/TYK2 inhibitors and biologics for multiple inflammatory diseases. STAT3 inhibitors may also have significant opportunity in cancer settings, as STAT3 is activated in greater than 70% of human cancers. About Recludix Recludix is a leader in developing platform approaches to discover potent and selective inhibitors of challenging protein targets. The company’s management team includes industry veterans with a track record of success, including former leaders and founding scientific team members of Seagen and Blueprint Medicines. Recludix has developed a unique drug discovery platform that integrates custom generated DNA-encoded libraries, massively parallel determination of structure activity relationships, and a proprietary screening tool to ensure selectivity. The company is employing this approach first in the development of SH2 domain inhibitors. Recludix’s most advanced programs are focused on STAT (signal transducer and activator of transcription) proteins where abnormal activation is found in inflammatory diseases, such as rheumatoid arthritis, asthma, atopic dermatitis, and inflammatory bowel disease, as well as numerous cancer types, such as multiple leukemias and lymphomas. The company has a strategic partnership with Sanofi for the development and commercialization of a STAT6 inhibitor. Recludix is also advancing STAT3 inhibitors for Th17-mediated I&I diseases and oncology indications, as well as additional programs. For more information, please visit the company’s website at https://recludixpharma.com. The content above comes from the network. if any infringement, please contact us to modify.

该研究揭示了3次增强剂疫苗的独特特点，即在Omicron感染时通过“训练天然免疫”诱导单核细胞的活化和分化，从而提供保护性免疫。 截至2023年9月21日，全球新冠病毒SARS-CoV-2大流行已导致200多个国家和地区超过7.7亿例确诊病例及超过695万死亡病例，严重威胁了人类健康和公共卫生安全， 小范围的流行伴随新冠病毒进化和变异仍在不断发生。 一般认为，疫苗接种通过预先为宿主建立特异性抗病毒免疫记忆，从而起到预防病毒感染和病毒传播的作用。然而，新冠病毒（SARS-CoV-2） mRNA疫苗或/和灭活疫苗的免疫保护作用和免疫学机制尚未不明确。以往的研究关注新冠病毒mRNA疫苗或灭活病毒疫苗引发的针对Omicron变异株的特异性体液免疫和细胞免疫记忆的建立，灭活疫苗接种发挥的抗病毒作用是否涉及诱导“天然免疫记忆”，迄今为止尚不明确。 上海交通大学瑞金医院瞿介明教授、诸江教授、李庆云教授和陈赛娟院士合作，在 Cell 期刊发表了题为：Systemic immune profiling of Omicron-infected subjects inoculated with different doses of inactivated virus vaccine 的研究论文。 该研究以2022年春季上海Omicron变异株爆发为研究对象，建立了由接种了不同灭活病毒疫苗次数的感染者和未感染者组成的研究队列，通过整合质谱流式技术（CyTOF）、转录组测序（RNA-seq）和血浆微量蛋白的Olink检测技术和整合分析，揭示接种3次增强剂疫苗通过促进HLA-DRhigh经典单核细胞和非经典单核细胞的活化、Th1-like记忆效应性T细胞的极化，并抑制病理性调节性T细胞（Treg）的扩增等机制发挥免疫保护作用。相关性分析等研究提示：接种3次增强剂疫苗诱导了“训练天然免疫”，它会在Omicron感染时促进单核细胞的活化和成熟，而不是分化为髓源性抑制细胞（MDSCs）， 是一触发系例保护性免疫效应的核心事件。 该项研究首次系统性地描述了新冠病毒灭活疫苗接种对奥密克戎感染者免疫反应的影响，揭示了3次增强剂灭活疫苗通过诱导 “训练天然免疫”促进单核细胞的活化和成熟，从而发挥强有力抗病毒作用的分子机制。 通过CyTOF技术深入分析41个免疫细胞表面分子标志物的表达谱，鉴定了包括NK细胞、CD3+ T细胞、B细胞、树突状细胞、单核细胞和中性粒前体细胞在内共45个细胞亚群。在CD4+ T细胞亚群中，研究人员发现感染后3群naïve CD4+ T细胞的比例增加，而与未接种或接种2剂疫苗感染组相比，接种3剂疫苗感染组naïve CD4+ T细胞比例显著降低，提示3次增强剂疫苗可以促进CD4+ T细胞的活化。同时，Omicron感染后Treg细胞的比例及其TIM-3的表达增加，这一增加的趋势被3次增强剂疫苗接种所逆转。此外，感染后CD161hi效应记忆CD4+ T细胞和CD27int效应记忆CD4+ T细胞的比例下降，而接种3剂疫苗感染组与未接种或接种2剂疫苗感染组相比这两群细胞的比例上升。 这些结果表明，3次增强剂疫苗接种可以通过激活naïve CD4+ T细胞产生效应记忆CD4+ T细胞，而Omicron感染引起的Treg比例增加可能对此起到一定的限制作用。有趣的是，研究人员还通过实验证实3次增强剂疫苗接种在Omicron感染后促进CD4+ T细胞向功能性Th1方向极化，这已被证明对防止症状发生具有保护作用。在NK细胞亚群中，CD56hiCD16lo细胞因子分泌型NK亚群的比例在接种3剂疫苗感染组降低，而CD56intCD16hi细胞毒性NK亚群的比例在接种3剂疫苗感染组增加，提示3次增强剂疫苗可能会在Omicron感染后促进NK细胞成熟。 病毒感染的1-4天是一个主要由多种类型的天然免疫细胞的激活和功能主导的时期。在单核细胞方面，发现与健康对照组相比，Omicron感染者HLA-DRint经典单核细胞、HLA-DRhi经典单核细胞和非经典单核细胞的比例呈降低趋势。而与未接种组或接种2剂疫苗感染组相比，接种3剂疫苗感染组中HLA-DRhi经典单核细胞和非经典单核细胞的比例升高。同样地，Omicron感染后pDC细胞的比例降低同时及其PD-1和CTLA-4的表达增加，这一趋势被3次增强剂疫苗接种所部分逆转。由此可见，3次增强剂疫苗接种可以促进单核细胞/树突状细胞的活化和分化。 通过RNA-seq技术，进一步鉴定了一系列与免疫保护/免疫抑制密切相关的基因和信号通路。具体而言，单核/树突状细胞的功能激活而不是MDSC极化、Treg功能稳定性、记忆T细胞活化、Th1细胞分化、病毒复制抑制、低氧通路、TNF和NF-κB通路的活化，与接种3剂疫苗感染组正相关；而免疫缺陷、Th2细胞分化和线粒体代谢，与未接种组或接种2剂疫苗感染组相正相关。此外，与未接种组或接种2剂疫苗感染组相比，接种3剂疫苗感染组单核/巨噬细胞活或分化相关基因OSM、NAB2、THBS1、PLAUR、RAB20、ACSL1和TREM1，pDC激活基因SLC7A5和ICAM1，Treg功能稳定性基因DUSP5、SDC4、DUSP4、JAG1和PELI1，低氧通路基因JMJD6、VEGFA、HIF1A和NFIL3表达上调。相比之下，Treg增殖相关基因MCM3、CDC20和ZWINT，免疫抑制基因如T细胞免疫检查点受体BTLA以及NK细胞免疫检查点PVRIG和CISH，线粒体代谢基因LACTB2、ACADM、MRPS31和PYCR2在接种3剂疫苗感染组表达下调。这些结果表明，3次增强剂疫苗可能通过促进单核细胞/树突状细胞的活化和成熟，同时抑制致病性Treg的增殖，帮助宿主对抗Omicron感染。 BCG疫苗训练的天然免疫曾被提出作为增强对SARS-CoV-2感染的保护性免疫的可能手段。然而，灭活疫苗是否会诱导某些训练免疫通路，并在Omicron感染时再次发挥作用，这个问题尚未明确。研究人员分析了健康对照组和感染组中疫苗接种诱导的差异表达基因，发现在健康对照组中，大约1/5的疫苗接种诱导的基因在Omicron感染时也以相同的方向发生了差异表达，具有高度显著的相关性。为了筛选这33个同时上调和下调基因的核心基因，研究人员构建了这些基因的PPI网络，并揭示了排名前15的核心节点基因，其中包括调节单核细胞激活的基因如TREM1、C5AR1和FOSL1，其中TREM1已被证明是通过促进单核细胞活化从而发挥抗微生物感染的关键基因。有趣的是，这些同时上调和下调基因中的大多数（19/33），在外周血PBMC的26种免疫细胞类型中单核细胞中的表达最高。这些结果表明，在健康受试者接种疫苗后，通过预先训练，在Omicron感染后的某些关键单核细胞活化的驱动通路（如TREM1上调）可能会得到再次加强。 此外通过Olink技术系统检测了外周血血浆蛋白的变化，发现与与未接种组或接种2剂疫苗感染组相比，接种3剂疫苗感染组中细胞因子EN-RAGE、OSM和TGF-α水平上升，而CX3CL1水平显著下降。根据其他文献报道，EN-RAGE、OSM和TGF-α是促进单核细胞活化的关键细胞因子，而CX3CL1是促进免疫抑制性M2型巨噬细胞极化的趋化因子。此外，TNFSF14在接种3剂疫苗感染组中显著下降，而TNFSF14作为一种免疫共刺激分子，已被证明在抑制Treg积累和增殖方面发挥关键作用。 最后，研究团队对14个免疫细胞亚群（包括HLA-DRhi-经典单核细胞、非经典单核细胞、pDC、Treg、3群效应记忆CD4+ T细胞、3群naïve CD4+ T细胞、2群naïve-like T细胞、2群NK细胞）、13个基因（包含单核细胞激活和分化相关基因TREM1、ACSL1、CXCL16、PFKFB3、PLAUR、C15orf48、THBS1和NR4A3；Treg功能稳定性相关基因JAG1和LMNA；Treg扩增相关基因CDC20、ZWINT和MCM3）、3个基因集（2个与单核细胞活化相关和1个与Treg功能稳定性相关）、3种血浆蛋白（单核细胞活化相关蛋白OSM和EN-RAGE，Treg增殖相关蛋白TNFSF14）和9个临床参数（白细胞计数、中性粒细胞计数、抗RBD-总抗、抗RBD-IgG抗体、抗RBD-IgM抗体、抗WT或Omicron BA.2.2的中和抗体滴度、Ct值和尿素）进行Spearman聚类分析，所有这些因素在接种3剂疫苗感染组与未接种组或接种2剂疫苗感染组之间存在差异表达。根据它们之间的互相关系数，对这些组合因素（n=42）进行无监督聚类，形成了两个高度负相关的模块：其中较大的一个模块由三个子模块组成，富集了天然免疫激活、T细胞或NK细胞激活和体液免疫；较小的一个模块富集了Treg增殖。具体而言，在天然免疫激活子模块中，OSM、TNFSF14、白细胞和中性粒细胞计数、EN-RAGE、HLA-DRhi-经典单核细胞、非经典单核细胞和pDC之间的相关性更强，而与单核细胞活化和分化以及Treg功能稳定性有关的基因和通路之间的相关性更强。 总的来说，该研究揭示了3次增强剂疫苗的独特特点，即在Omicron感染时通过“训练天然免疫”诱导单核细胞的活化和分化，从而提供保护性免疫。 上海交通大学瑞金医院呼吸与危重症医学科瞿介明教授、瑞金医院上海血液学研究所诸江教授、呼吸与危重症医学科李庆云教授、转化医学国家重大科技基础设施（上海）陈赛娟院士为论文共同通讯作者。转化医学国家重大科技基础设施（上海）副研究员余山河，呼吸与危重症医学科主治医师林莹妮、副主任医师李勇；上海血液研究所博士研究生陈仕俊，呼吸与危重症医学科主治医师周丽娜、技师宋鹤杰为论文的共同第一作者。

导读：识别风险生物标志物可提高吸烟相关肺癌的早期检出率。在来自美国、欧洲、新加坡和澳大利亚的6个前瞻性队列中的731个吸烟匹配的病例对照集中，研究人员测定了诊断前最多3年采集的血液样本中的392 ~ 1,162种蛋白质。随后鉴定了36种与即将诊断为肺癌的风险具有独立可重复相关性的蛋白质。研究人员将这36种蛋白映射到癌症的特征，发现最常涉及到入侵和转移的激活、增殖信号、促肿瘤炎症和血管生成。近日，哈佛医学院研究人员在国际知名期刊《Nature Communications》上发表了题为“The blood proteome of imminent lung cancer diagnosis”的论文，该研究重点鉴定与即将诊断的肺癌风险密切相关的蛋白质，然后描述它们的流行病学特性，它们所属的生物学途径，以及它们在致癌中的已知相关性。https://www.nature.com/articles/s41467-023-37979-8研究背景 01 肺癌是全球癌症死亡的首要原因。5年生存率为20%，但早期肺癌(1 ~ 2期)的5年生存率为60%，晚期肺癌(4期)的5年生存率为6%。在美国，2013—2016年，肺癌死亡率每年下降6%。这种改善可归因于早期和晚期肺癌患者诊断和治疗的进步。包括立体定向放疗(SBRT)和辅助化疗在内的外科技术的改进改善了早期患者的预后，而局部晚期患者则受益于放化疗、辅助免疫治疗和新辅助免疫检查点抑制剂(ICIs)的引入。尽管靶向和免疫治疗联合的发展改善了短期生存率，大多数肺癌患者被确诊时已为晚期疾病，要治愈几乎不可能。尽管肺癌治疗取得了进展，但提高早期发现是提高长期生存率最有希望的策略。低剂量计算机断层扫描(LDCT)筛查有可能大幅增加早期肺癌患者的比例，这些患者可以得到根本性治疗。在几项随机试验中，LDCT筛查能够降低有吸烟史的高危人群的肺癌死亡率，但仍存在一些问题，包括如何最好地识别和接触可能从筛查中获益的人群，以及如何管理LDCT检出的不确定肺结节。低剂量CT筛查的出现和靶向治疗的引入强调了识别肺癌生物标志物的必要性，这些标志物可用于:(i)识别可能从筛查中获益的高危个体，(ii)指导低剂量CT筛查后的确诊性检查和结节管理，以及(iii)选择最佳治疗方案和监测治疗反应。2018年，美国国家癌症研究所资助了肺癌病因和风险整合分析(integrated Analysis of Lung Cancer Etiology and Risk, INTEGRAL)项目，这是一项雄心勃勃的计划，专注于开发生物标志物，以细化LDCT筛查和LDCT后的确诊性检查的纳入标准。在这里，研究人员展示了最初的大规模分析结果，旨在确定与有吸烟史的普通人群中即将诊断为肺癌相关的循环蛋白生物标志物。使用高通量蛋白质组学方法，我们在肺癌队列联盟(LC3)诊断前三年抽取的血液样本中筛选了1000多种循环蛋白。在此，研究人员着重于识别与肺癌确诊风险密切相关的蛋白质，然后描述它们的流行病学特性，它们所属的生物学途径，以及它们在致癌作用中的已知相关性。研究过程 02 本研究分析了1162种循环蛋白，经过多重检验后发现67种蛋白与肺癌风险相关。研究人员采用重采样算法来模拟多次重复的拆分样本发现和复制过程，确定了36种与即将诊断为肺癌的风险具有可复制关联的蛋白质，其中35种与风险呈正相关。在36个标志物中，有6个在诊断前的样本中已经被报道与肺癌相关，包括几个知名的肿瘤标志物，如CEACAM5/CEA和CA-125/MUC-16，以及IL6, CDCP1, CXCL9和CXCL13。研究人员描述了鉴定出的蛋白质的流行病学特性及其与已知危险因素(如吸烟)的关联。尽管有几种蛋白质与吸烟史存在横断面关联，但研究人员发现，根据吸烟状态分层时，36种标志物中大多数的风险关联存在异质性的证据有限，并且针对吸烟特征进行额外校正的影响很小。然而，研究人员发现，在离确诊更近的血液中测定36项标志物时，其中许多标志物的风险关联更强。这是预测即将发生疾病的标志物，而不是疾病病因的标志物。在评估这36种蛋白的已知机制作用时，研究人员发现它们具有广泛的分子功能，包括多种生长因子(HGF、MK、IGFBP-1、IGFBP-2、tgf - α、VEGFA)、肿瘤坏死因子受体(TNFRSF6B、TNFRSF13B)、趋化因子和细胞因子(CXL17、GDF-15、OSM、SCF)。当将已识别的标记与癌症的标志相关联时，研究人员发现最常见的标志是“激活侵袭和转移”(19个标记)，这与MMP12和U-PAR等在转移过程中调节细胞外基质的已知蛋白有关。为了更好地理解 36 种标记之间的关系，我们进行了基于 LASSO 的稀疏图形网络分析，并观察了肺癌病例中未出现在对照中的 12 种蛋白质之间的特定关联。为了理解为什么已鉴定蛋白的循环浓度与肺癌确诊相关，并评估它们是否可能是肺癌特异性的(而不是其他部位的癌症)，研究人员使用了一系列正常和肿瘤组织的公开表达数据。与即将确诊出肺癌的风险相关的 36 种蛋白质的生物学背景研究意义 03 综上所述，在筛选了1162个蛋白质后，研究人员确定了36个即将诊断为肺癌的标志物，这些标志物具有广泛的功能和与癌症标志物的相关性。本研究为吸烟相关肺癌的诊断提供了血液蛋白质组的潜在观点，并可为寻找肺癌早期蛋白质标志物的研究提供参考。参考资料：https://www.nature.com/articles/s41467-023-37979-8