TAT

2023年12月27日，礼来（“Lilly”）宣布成功完成对Point Biopharma（简称“Point”）的收购，包括以每股 12.50 美元现金收购Point全部已发行和流通普通股；总交易金额高达14亿美元。近日，百时美施贵宝（“BMS”）宣布和RayzeBio达成了一项最终合并协议。根据协议条款，BMS将以每股62.50美元现金收购RayzeBio，总股权价值约为41亿美元，扣除估计获得的现金（RayzeBio账上约有5亿美元现金）后约36亿美元。该交易将于2024年上半年完成。除此以外，本年度罗氏旗下基因泰克与PeptiDream成一项超10亿美金合作协议，旨在发现和开发新型大环肽-放射性同位素（肽-RI）偶联药物；诺华再次与3B Pharmaceuticals（“3BP”）达成了一项授权合作协议，共同开发FAP靶向肽技术包括FAP-2286药物，总交易金额高达4.65亿美元。MNC重金押注的背后，正是看准这些创新的放射性药物疗法，有潜力作为一种新的变革性治疗方式，改变未来的药物市场格局及人类生活。放射性药物的概念放射性药物也称为核药，即核医学使用的含有放射性核素，用于临床诊断或治疗的放射性核素制剂或者其标记化合物，目前广泛应用于肿瘤诊疗、心肌显像、神经退行性疾病早期发现和炎症组织显像诊断等。放射性药物能利用其所标记载体的生物学特性反映病变基因、分子、代谢及功能状态，能够更早期、更特异洞察疾病分子层面的信息，同时还可利用放射性核素的射线能量准确杀伤肿瘤，目前已成为疾病早期诊断及精准治疗的有力手段。放射性药物按用途一般分为诊断用放射性药物（包括体外放射免疫诊断药物）和治疗用放射性药物，按核素类型分为γ 核素、β 核素和α 核素标记药物。核药的分类根据BBC Research数据，2020年全球核药市场规模约93亿美元，其中诊断用核药占据主要市场，占比83.4％，99mTc标记药物占比超50％。虽然当前诊断性核药占主导地位，但未来随着治疗性核药审批流程的不断优化，临床应用范围的持续扩大，治疗用核药陆续获批上市，预计全球核药市场在2022-2026年复合增速为11.6％，2026年的市场规模将达到175亿美元。全球核药市场规模根据肽研社数据，2019年我国核药市场规模达61.5亿元，相较2015年增长了70%，2020年和2021年由于疫情影响，市场规模有所下滑。但我国人口基数大，目前国内核医学诊疗在国内的渗透率远低于美国等成熟市场，随着临床需求的快速增长，我国核药市场预计未来能保持快速增长。中国核药市场规模1、据不完全统计，该领域共发生15条并购，其中RayzeBio的并购是该领域目前交易金额最高的项目；RayzeBio累计融资亦高达7.29亿美元。2、在交易上看，近年来该领域共发生交易70余起，将近三年的发生交易统计如下：放射性药物的获批及管线情况根据Pharmaprojects数据库，FDA批准上市的核药60余种，近10年来有近20种核药获批上市。截止2023年6月，FDA获批药物列表如下：根据米内网统计，2022年国内核药市场中诊断性核药占比在77%左右；诊断性核药中，市场主要集中在甲状腺检查、骨骼系统检查和肿瘤检查；治疗性核药市场，以减轻疼痛药核抗炎药为主，在肿瘤治疗领域，国内核药尚未形成一定体量。部分重点药物及企业介绍全球共有100多种放射性同位素应用于核医学领域，其中30余种用于疾病的诊断治疗。在诊断性核药方面，99mTc、18F成为目前临床上使用最广的诊断类核素，分别配合SPECT（单光子发射计算机断层成像技术）显像设备、PET（正电子发射断层成像技术）显像设备，用于骨骼显像、内分泌显像及肿瘤诊断。核医学分子影像作为精准医学的重要组成部分，也在疾病特别是肿瘤的早期诊断、分期、预后评价、 个体化治疗以及疗效监测方面发挥了不可替代的作用。在治疗性核药领域，Lu 177的应用被认为是目前医学界公认具有革命性前景的方案，正在向多癌种拓展，市场潜力大。国内常用放射性核素情况（一）诺华2018年，诺华斥资60亿美元在核药赛道“买买买”：先以39亿美元收购法国AAA公司，获得了RDC治疗药物Lutathera（177Lu-dotatate）；同年10月，诺华又以21亿美元收购生物制药公司Endocyte，获得用于治疗转移性去势前列腺癌的候选药物177Lu-PSMA-617（商品名：Pluvicto）。全球已上市的RDC治疗药物表现最突出即上述两款药物，2022年的销售额分别达到4.71亿美元和2.71亿美元。1、LutatheraLutathera是一款177Lu标记的生长抑素类似物肽，是获得FDA批准的首款多肽受体放射性核素疗法，分别于2017年10月和2018年1月在欧洲和美国获批上市。Lutathera分子内的奥曲肽可以与肿瘤细胞表面的生长抑素受体结合，将放射性177Lu运送到细胞内部，通过发射β射线对肿瘤细胞造成损伤，用于治疗生长抑素受体（SSTR）阳性的胃肠胰腺神经内分泌肿瘤（GEP-NETs）。该药物的批准是基于NETTER-1研究，受试者为229名SSTR阳性的GEP-NET晚期患者，披露了III期试验数据显示：患者接受Lutathera+长效奥曲肽30mg VS 长效奥曲肽60mg治疗，两组的PFS分别是29个月和8.5个月，疾病进展风险下降了79%，死亡风险降低了60%，两组客观有效率（肿瘤缩小超过30%的概率）分别是13%和4%，提高了3倍，OS数据方面，Lutathera相较长效奥曲肽，能够将患者的OS延长17.1个月。2、PluvictoPluvicto于2022年3月获得FDA批准，用于治疗去势抵抗性转移前列腺癌患者（mCRPC）。Pluvicto在mCRPC的治疗中，相比目前临床表现最好的PARP抑制剂奥拉帕利，mPFS和OS数据均优于奥拉帕利，安全性数据相似，不良反应发生率略低。根据公司年报披露，上市当年的营收即达到2.71亿美元。产能布局上，诺华预计到2024年产能达到25万支/年，Pluvicto每支价格27000美元，年产值可达到60亿美元以上。（二）拜耳在近期举办的研发日会议上，公司展示共有7个处于临床前阶段和2个处于早期临床阶段（BAY 3546828、BAY 3563254）的RDC在研。Xofigo是第一个也是目前唯一获批的TAT（靶向α疗法），对于去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者具有疗效。在Ⅲ期ALSYMPCA研究中，与安慰剂联合最佳支持治疗（BSoC）相比，Xofigo治疗组可使总生存期延长3.6个月，并使死亡风险降低30%。此外，Xofigo治疗组的患者首次出现症状性骨骼事件的时间往后推迟。在国内，除了先通等一众专注于该领域的企业外，国内Big Pharma亦开始进入到核药赛道，入局的还包括远大医药、恒瑞医药等大型本土药企。（一）先通医药先通医药始创于2005年，是一家专业从事放射性药物研发、生产、临床学术推广的创新型医药企业。公司未来将重点关注肿瘤、心血管、神经退行性疾病等疾病领域，着力于创新药物的开发，不断丰富自身放射性药物产品线。公司计划在十年左右全面涵盖核医学及分子影像领域的的PET、SPECT、核素治疗以及其他多模态分子探针，品种涉及18F、13C、14C、99mTc、68Ga、177Lu、131I、123I、124I等系列核素，拓展至血流、代谢、受体、基因、酶、细胞增殖，以及转运蛋白、抗原、酶、DNA/RNA等靶点的分子探针。公司研发管线从2014年起，先通医药与美国、欧洲等国际领先的放射药企业及科研院所进行合作，先后取得了多个放射药产品的中国及全球的开发及商业化权利。2023 年9月，公司氟[18F]贝他苯注射液（商品名：欧韦宁）率先获NMPA 批准，是国内首个获批用于AD诊断的Aβ-PET 显像剂；通过PET/CT或PET/MRI设备进行成像，可对成年患者脑内β淀粉样蛋白水平进行定性判读和定量测定，以评估AD或其他认知功能下降的原因。先通医药的国际合作方Life Molecular Imaging (LMI) 在国外为Lecanemab等多个AD治疗药的临床研究供应该Aβ-PET显像剂。（二）恒瑞医药据不完全统计，恒瑞医药目前至少已有4款核药在研，包括两款诊断用药和2款治疗用药。今年1月，该公司镥[177Lu]氧奥曲肽获药监局批准临床，用于治疗成人胃肠胰神经内分泌瘤；6月，镓[68Ga]伊索曲肽获批III期临床，与镥[177Lu]氧奥曲肽组成一对诊疗一体化产品；7月，创新核药HRS-4357、HRS-9815相继进入临床，分别用于前列腺癌治疗和诊断。镥[177Lu]氧奥曲肽注射液是天津恒瑞第一个放射性精准治疗产品，原研来自诺华，2017 年恒瑞以39亿美元收购获得，2022年以3类仿制化药申报临床。目前该药物在国内已进入临床三期阶段，适应症为晚期胃肠胰神经内分泌瘤。镓[68Ga]伊索曲肽注射液是一款放射肿瘤诊断药物，用于诊断生长抑素受体阳性神经内分泌肿瘤。2023年6月底已获批三期临床，用于已确诊或疑似高分化胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NET）成人患者正电子发射断层扫描（PET）成像，以定位生长抑素受体过表达的原发肿瘤及其转移灶。上述两款产品为恒瑞医药在核药领域布局的首对放射性精准诊疗产品，上市后有望为国内胃肠胰神经内分泌肿瘤患者带来新的治疗方案。HRS-4357是一款治疗性核药，适用于既往接受过AR通路抑制剂和紫杉烷类化疗的PSMA阳性的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）成人患者，全球尚未有同类产品获批。目前正在开展I期临床试验。HRS-9815注射液和HRS-9815注射液制备用药盒为公司自主研发的首个放射性诊断类创新药，已于今年7月获批用于成人前列腺癌患者的前列腺特异性膜抗原（PSMA）阳性病灶的正电子发射断层扫描（PET）。国内外均未有同品种获批上市。（三）远大医药远大医药目前旗下拥有30多家成员企业，包括呼吸及重症抗感染板块、肿瘤板块、心脑血管急救板块、眼科板块、心脑血管精准介入诊疗板块、核药抗肿瘤诊疗板块、高品质氨基酸板块。公司通过一系列收购并购迅速完成核药产业链的布局。根据22年年报数据，公司在全球共拥有3个放射性药物研发基地及5个放射性药物生产基地。公司核药平台布局历程公司已储备13款创新产品，涵盖68Ga、177Lu、131I、90Y、89Zr、99mTc在内的6种放射性核素，覆盖了肝癌、前列腺癌、脑癌等在内的8个癌种。在产品种类方面，涵盖诊断和治疗两类核素药物。根据公司22年年报披露，公司正在建设甲级资质核素生产平台，力争未来三年内实现十款核素产品进入临床阶段，实现25个以上核药抗肿瘤诊疗产品的管线布局，形成以易甘泰®钇[90Y]微球注射液为核心的核药抗肿瘤诊疗产品集群。重磅产品钇[90Y]微球注射液一种肝癌的针对性放射治疗方法，采用了新型小颗粒技术将放射物直接传送到受影响的肝组织，通过最佳的肿瘤覆盖而最大限度控制疾病，对于晚期肝癌治疗具有良好疗效。2002年，钇[90Y]微球注射液首次在美国和欧盟获批上市。SIRFLOX 研究主要是研究钇[90Y]微球结合标准化疗在最近被诊断出结直肠癌肝转移（以肝转移为主），并且无法通过手术切除的患者中的一线使用情况。SIRFLOX 的主要终点是任何部位无进展生存期。结果显示：（1）相比只接受化疗的患者，接受钇[90Y]微球联合化疗的患者的缓解深度明显更高（肝脏肿瘤负荷平均减少75.0% vs. 67.8%），实现缓解或最大程度肿瘤缩小的时间延长了两个月（中值为266天vs 206天）。（2）钇[90Y]微球的治疗效果在基线肝脏肿瘤负荷较大的患者中最为明显。与只接受化疗的患者相比，缓解深度提高20%（77.5% vs.57.2%），实现缓解的时间延长超过三个月（中值为298天vs 196天）。（3）通过分析死亡风险得出，钇[90Y]微球还使肝脏的中位无进展生存期延长了一倍（27.2个月vs 13.1个月；）。而肝脏肿瘤负荷较小（≤12%）的患者在使用钇[90Y]微球之后实现完全缓解或肝脏肿瘤全部消失的几率是只接受化疗的患者的六倍多（11.3% vs 1.7%）。参考资料1、各公司官网2、申万宏源、银河证券3、21世纪经济报道、氨基观察、36氪、医药魔方、药融云封面图来源：123rf开门红！药时代成功促成中美两家药企达成合作毕井泉：六方面“同向发力”全链条支持生物医药创新点击阅读原文，查看更多精彩内容！

药·械 追踪Products NewsNo.1 /德琪医药XPO1抑制剂希维奥在中国澳门获批德琪医药近日宣布，中国澳门特别行政区政府药物监督管理局已批准希维奥的新药上市申请（NDA）。通过与地塞米松联用（Xd方案），治疗接受过至少四种既往治疗且对至少两种蛋白酶体抑制剂（PI）、两种免疫调节剂（IMiD）和一种抗CD38单克隆抗体药物难治，并在接受最后一种治疗时出现疾病进展的复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）成人患者。->点击阅读原文，解锁完整双语新闻No.2 /恒瑞医药卡瑞利珠单抗联合法米替尼治疗宫颈癌的上市申请获受理恒瑞医药日前宣布，注射用卡瑞利珠单抗联合苹果酸法米替尼胶囊治疗既往经过含铂化疗失败的复发或转移性宫颈癌患者的新适应证上市申请已获国家药监局（NMPA）受理。此次提交的上市申请是基于一项随机、开放、对照、多中心的II期临床研究（试验编号：SHR-1210-II-217），研究结果表明，卡瑞利珠单抗联合苹果酸法米替尼较卡瑞利珠单药相比，可显著提高患者的客观缓解率，起效快、缓解可持续，并且可延长复发转移性宫颈癌患者的总生存期。->点击阅读原文，解锁完整双语新闻No.3 /礼来非共价BTK抑制剂Pirtobrutinib在华申报上市近日，CDE网站显示，礼来旗下匹妥布替尼（Pirtobrutinib）在华申报上市，适应证为既往接受过BTK抑制剂治疗的复发或难治性套细胞淋巴瘤（MCL）成人患者。Pirtobrutinib是一款口服、高选择性、非共价（可逆性）布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，在2023年1月获FDA加速批准上市；12月获FDA有条件批准新适应证，用于治疗至少接受过两种治疗的慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）成人患者。->点击阅读原文，解锁完整双语新闻No.4 /泰诺麦博抗破伤风毒素单抗注射液上市申请获受理根据国家药监局药审中心（CDE）最新公示，珠海泰诺麦博生物技术有限公司抗破伤风毒素单抗注射液TNM002的上市申请获受理。TNM002是泰诺麦博基于其HitmAb技术平台开发的天然全人源单克隆抗体药物。作为利用基因重组技术生产的新一代全人源单克隆抗体药物，TNM002有望全面替代“马破”（抗毒素TAT）和“人破”（人破伤风免疫球蛋白hTIG），成为全球首款全人源抗破伤风毒素单抗。->点击阅读原文，解锁完整双语新闻No.5 /和黄医药索乐匹尼布治疗ITP拟纳入优先审评根据国家药监局药审中心（CDE）最新公示，和黄医药醋酸索乐匹尼布片拟纳入优先审评，拟定适应证为：既往接受过一线标准治疗（糖皮质激素、免疫球蛋白）无效或复发的成人原发慢性免疫性血小板减少症（ITP）。索乐匹尼布是一种用于治疗血液恶性肿瘤和自身免疫性疾病的新型、高选择性口服脾酪氨酸激酶（Syk）抑制剂。2022年1月，索乐匹尼布治疗ITP被中国国家药品监督管理局纳入突破性治疗品种。->点击阅读原文，解锁完整双语新闻企业动态Companies NewsNo.1 /ADC药物I期试验信号积极，信达生物与Synaffix扩大许可信达生物近日与龙沙旗下一家专注于抗体偶联药物（ADC）开发的美国生物科技公司Synaffix B.V.宣布扩大ADC技术许可协议。根据此次扩大协议，信达生物将通过Synaffix的ADC核心技术平台，开发至少一款潜在同类最佳的ADC产品。信达生物将负责ADC项目的研究、开发、制造和商业化。Synaffix将获得合作首付款，并有资格获得潜在里程碑付款和基于商业净销售额的特许权使用费。->点击阅读原文，解锁完整双语新闻全球医疗情报领导者解锁隐藏在数据中的商业潜力 关于 G B I”自从2002年成立以来，GBI始终以技术为驱动，为药企、器械及行业相关服务商提供贯穿生命周期的全球药品市场竞争数据、全球行业资讯、HCPs洞察、全国医疗器械数据等商业信息与洞察，助力企业在进行战略布局和决策时，脱颖而出。历经20愈年的深耕细作GBI已成为95%以上跨国药企、国内头部药企、咨询与投资机构等医疗圈灯塔用户值得信赖的长期合作伙伴。联系我们投稿 | 发稿 | 媒体合作▶ sylvia.hua@generalbiologic.com数据库 | 咨询服务 | 资讯追踪▶ 点击左下“阅读原文”完成表单填写点击阅读原文，解锁完整双语新闻

经过模块的逐步整合及针对退化的功能进行优化后，这个整合菌株（Pfic-TAT(2)-P100-RBS35）可以在6小时内响应10–1000 μM的水杨酸； 近日，上海交通大学生命科学技术学院-微生物代谢国家重点实验室微生物分解代谢团队的唐鸿志教授团队在 Advanced Science 期刊发表了题为：An Intelligent Synthetic Bacterium for Chronological Toxicant Detection, Biodegradation, and Its Subsequent Suicide 的研究论文。 该研究利用模块化的理念构建了一株人工合成智能细菌，在时序控制下不依赖外源诱导剂，完成水杨酸的检测、降解和菌株自毁。 环境污染的生物治理集中在三个方面：污染物的检测、降解以及菌株的生物安全保障，合成生物学的出现为解决这一系列问题提供了新思路，一批功能模块、综合工具箱和系统被设计出来。然而，功能弱化和分散的模块由于需要复杂的控制条件从而阻碍了合成生物学应用于环境污染的治理。 为了应对这一挑战，研究团队组装了一株三模块工程菌，它能够在6小时内检测水杨酸并输出一定量的荧光，随后在平台期早期开始将水杨酸降解为龙胆酸，最后在水杨酸耗尽时启动自杀回路。水杨酸，一种工业废水的典型污染物及多环芳烃降解的下游中心节点，被选作证明该设计的案例，所有任务被工程化菌株均在无外界干预的情况下按时间顺序完成（图1）。 图1：可时序控制污染物检测、降解并随后自杀的智能合成细菌示意图 研究团队首先分别设计了三个模块并利用不同的策略对其进行了优化（图2）。 模块1：水杨酸的检测，不同强度的启动子-核糖体结合位点的交叉组合改变调控蛋白和报告蛋白的表达强度，使利用NahR构建的水杨酸传感器获得了2倍灵敏度和6倍最大输出的提升。 模块2：平台期降解，多个平台期启动子被收集并表征其强度和转录起始时间，最终选择Pfic表达降解酶。 模块3：自杀系统，不同机制的毒性蛋白被比较其致死效率，其中利用内含肽分裂蛋白质的概念，减弱了CcdB的毒性并结合分子动力学模拟证明了分裂位点选择的合理性，基于不同策略的“反转器”和“毒素-抗毒素”线路被设计使细胞在完成任务后自毁，最终基于CcdB-CcdA的“毒素-抗毒素”对被用于自杀系统。 图2：整合的工程菌株的设计框架 经过模块的逐步整合及针对退化的功能进行优化后，这个整合菌株（Pfic-TAT(2)-P100-RBS35）可以在6小时内响应10–1000 μM的水杨酸；在到达对数期后期时，平台期启动子开始转录nagAaGHAb以转化水杨酸为龙胆酸；最终水杨酸消耗殆尽，菌株激活自毁系统，生存率小于10-4（双模块菌株最高可达10-7）。此外，经过10代后，工程菌株功能的完整证明了该系统的长期稳定性。这项工作优化了每个单独模块，使其具有更强大的功能，同时利用逻辑门和时序控制元件对集成系统进行调节，解决了功能模块分散、效率低下的问题（图3）。 上海交通大学生命科学技术学院博士生刘欢和博士生张莉鸽为该论文的共同第一作者，唐鸿志教授为论文的通讯作者。