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引言 在妊娠过程中，出血是一种常见且严重的并发症。妊娠早期出血通常发生在妊娠的前20周，可能预示着流产、异位妊娠或其他妊娠并发症。而产后出血（Postpartum Hemorrhage, PPH）则是产妇死亡的主要原因之一，每年全球约有10万名年轻且健康的女性因PPH而丧生。尽管PPH影响了超过十分之一的分娩，并且具有遗传性，但在遗传和分子层面上，PPH的研究仍然有限。 PPH的主要原因是子宫收缩乏力（uterine atony），占所有PPH病例的70%。其他原因包括胎盘滞留、分娩时的创伤以及先天性或后天性的凝血功能障碍。早期识别和正确管理PPH可以预防产妇的死亡和发病。因此，在分娩前评估PPH的风险具有重要的临床意义。虽然已有许多文献描述了详细的预测模型，但最近的综述表明，几乎一半的现有预测模型包含只能在产后获得的特征。 7月22日Nature Genetics的研究报道“Genome-wide association meta-analysis identifies five loci associated with postpartum hemorrhage”，通过对来自北欧六个队列的多达302,894名女性的基因数据进行全基因组关联研究（Genome-Wide Association Studies, GWAS），识别出了与妊娠各阶段出血相关的五个位点。研究发现，与PPH相关的基因位点涉及HAND2、TBX3和RAP2C/FRMD7，这些基因在子宫内膜组织中的调控过程中起重要作用。这些位点的变异与孕酮受体（progesterone receptor）的结合位点相关，表明PPH可能与孕酮信号传导的失调有关。PPH还显示出与出生体重、妊娠期以及子宫肌瘤的强遗传相关性。 在研究中，早期妊娠出血尽管没有在全基因组水平上显示显著的关联信号，但与多种人类特征存在强遗传相关性，提示其可能具有复杂的多基因病因。研究结果表明，PPH可能是由孕酮信号传导失调引起，而早期出血则是一个复杂的性状，可能与潜在的健康状况和社会经济地位有关，并可能包含尚未识别的遗传因素。 总之，该研究通过识别与PPH相关的遗传位点，提供了对PPH遗传机制的深入理解，并为临床前预测PPH风险以及采取预防措施提供了潜在的分子标志物。研究还强调了需要进一步研究来探索PPH和早期妊娠出血的分子病理机制，以更好地了解这些复杂的妊娠相关出血问题。 产后出血（Postpartum Hemorrhage，PPH）是指分娩后24小时内失血量超过500毫升的情况，是导致产妇死亡的主要原因之一。每年全球约有10万名年轻且健康的女性因PPH而丧生。尽管PPH影响了超过十分之一的分娩，并且具有遗传性，但在遗传和分子层面上，PPH的研究仍然有限。PPH的主要原因是子宫收缩乏力（uterine atony），占所有PPH病例的70%。其他原因包括胎盘滞留、分娩时的创伤以及先天性或后天性的凝血功能障碍。早期识别和正确管理PPH可以预防产妇的死亡和发病。因此，在分娩前评估PPH的风险具有重要的临床意义。虽然已有许多文献描述了详细的预测模型，但最近的综述表明，几乎一半的现有预测模型包含只能在产后获得的特征。 该研究通过对来自北欧六个队列的多达302,894名女性的基因数据进行全基因组关联研究（Genome-Wide Association Studies, GWAS），旨在识别与妊娠各阶段出血相关的遗传位点。具体来说，研究团队对三种出血表型进行了研究：妊娠早期出血（28,898例）、产前出血（3,236例）和PPH（21,521例）。 研究对象来自六个北欧队列，包括丹麦、爱沙尼亚、芬兰、冰岛、挪威和英国的女性。使用Illumina基因芯片对所有样本进行基因分型，并使用全基因组测序数据进行基因组数据的校准和填补。使用了一个内部的泛斯堪的纳维亚参考Panel进行数据填补，以确保基因型数据的准确性。 将基因型数据与表型数据进行关联分析，使用固定效应模型计算每个基因变异与出血表型之间的关联。为了增加统计效力，结合六个队列的数据进行荟萃分析，使用固定效应逆方差方法（fixed-effects inverse variance method）对各队列的效应值进行加权合并。 对识别出的遗传位点进行功能注释，使用ENCODE项目和EpiMap数据库中的注释数据，分析这些位点在子宫组织中的调控作用。使用MAGMA软件进行组织特异性富集分析，以确定这些遗传变异在不同组织中的表达特异性。 研究概述和曼哈顿图（Credit: Nature Genetics） 图a提供了研究的概述，描述了研究所涉及的三种出血表型的时间分布：早期出血（Early bleeding）、产前出血（Antepartum bleeding）和产后出血（Postpartum hemorrhage, PPH）。早期出血发生在妊娠的前20周内，产前出血发生在妊娠20周后到分娩前，而PPH发生在分娩后。 图b展示了PPH的全基因组关联分析结果：图中显示了所有检测到的单核苷酸多态性（SNP），横轴表示染色体位置，纵轴表示与PPH相关的统计显著性（-log10(P值)）。通过功能性多重检验标准筛选出的显著SNP用绿色点表示，并标注了与之相关的基因名称（如HAND2、TBX3、RAP2C/FRMD7等）。 图c为PPH的两个主要病因：子宫收缩乏力（uterine atony）和胎盘滞留（retained placenta）分别绘制了曼哈顿图（Miami plot）。上半部分（顶部）显示的是与子宫收缩乏力相关的SNP，下半部分（底部）显示的是与胎盘滞留相关的SNP。绿色点表示通过多重检验标准筛选出的显著SNP，并标注了基因名称。 研究识别出了与PPH相关的五个位点，位于第4、6、10、12和X染色体上。这些位点涉及的候选基因包括HAND2、TBX3和RAP2C/FRMD7，且相关变异位点位于孕酮受体（progesterone receptor）的结合位点。 HAND2基因：在子宫内膜组织中的表达对胚胎着床和妊娠维持至关重要，之前的研究也表明该基因与早产和妊娠期长短相关。 TBX3基因：参与子宫功能的发育过程，对组织重塑和肌肉收缩有重要作用。 RAP2C/FRMD7基因：其功能尚不完全明确，但其变异与妊娠期有关。 HAND2基因在子宫内膜组织中的调控过程中起重要作用，这些基因变异与孕酮受体结合位点相关，表明PPH可能与孕酮信号传导的失调有关。PPH与出生体重、妊娠期和子宫肌瘤之间存在强遗传相关性，揭示了PPH的复杂遗传背景。 组织特异性富集分析（Tissue-specific enrichment analysis for PPH）（Credit: Nature Genetics） 单细胞层面的组织特异性富集分析（Single-cell tissue-specific enrichment analysis）：图a展示了使用MAGMA软件进行的单细胞层面的组织特异性富集分析结果。横轴表示统计显著性（-log10(P值)），纵轴列出了不同细胞类型。图中显示，平滑肌细胞（smooth muscle cells）和内皮细胞（endothelial cells）在PPH相关基因的表达中特别富集，并在FDR（false discovery rate）小于5%的情况下显著富集。 批量组织层面的组织特异性富集分析（Bulk tissue-specific enrichment analysis）：图b展示了批量组织层面的组织特异性富集分析结果。横轴表示统计显著性（-log10(P值)），纵轴列出了不同组织类型。图中显示，子宫内膜（endometrium）、平滑肌（smooth muscle）、精囊（seminal vesicle）和甲状腺（thyroid gland）组织在PPH相关基因的表达中特别富集，并在FDR小于5%的情况下显著富集。 研究发现，PPH与出生体重、妊娠期和子宫肌瘤之间存在强遗传相关性，这表明这些特征和疾病可能共享某些遗传基础。尽管妊娠早期出血在全基因组水平上未显示显著的关联信号，但与多种人类特征存在强遗传相关性，提示早期出血可能具有复杂的多基因病因。 染色体12上的位点：与足跟骨矿物质密度和男性前列腺特异性抗原水平有关，表明其在激素反应性组织中的作用。另外，这个位点与子宫肌瘤和子宫内膜异位症（endometriosis）相关。 染色体10和X上的位点：与子宫肌瘤和子宫内膜异位症相关。 染色体6上的位点：与教育程度的基因变异有关。 遗传相关性分析（Genetic correlation analysis）（Credit: Nature Genetics） 妊娠出血表型间的遗传相关性（Genetic correlations among pregnancy bleeding phenotypes）：图a展示了所有妊娠出血表型之间的遗传相关性（cross-trait genetic correlation）。纵轴表示不同的妊娠出血表型，包括早期出血（Early bleeding, any outcome）、妊娠成功的早期出血（Early bleeding, birth）、由子宫收缩乏力引起的PPH（PPH, atony）、由胎盘滞留引起的PPH（PPH, retained placenta）和总的PPH（Postpartum hemorrhage）。横轴表示遗传相关性系数及其95% CI。结果显示，PPH与早期出血在遗传上没有显著相关性，而由子宫收缩乏力和胎盘滞留引起的PPH在遗传上几乎无法区分（遗传相关性系数为0.77，95%CI 为0.49-1.05）。 PPH与其他疾病和特征的遗传相关性（Genetic correlations between PPH and other traits and disorders）：图b展示了PPH与多种疾病和特征的遗传相关性。纵轴列出了不同的疾病和特征，横轴表示遗传相关性系数及其95% CI。结果显示，PPH与胎儿和母体的出生体重（birth weight, fetal and maternal）以及母体妊娠期（gestational duration, maternal）有显著的正相关性，而与子宫肌瘤（uterine fibroids）有显著的负相关性。这些相关性在经过多重检验校正后依然显著。 早期出血与其他特征的遗传相关性（Genetic correlations between early bleeding and other traits）：图c展示了早期出血与多种特征的遗传相关性。纵轴列出了不同的特征，横轴表示遗传相关性系数及其95% CI。结果显示，早期出血与多种特征存在显著的遗传相关性，包括社会经济和心血管特征（如体重指数BMI、吸烟、血压等）以及精神疾病（如创伤后应激障碍PTSD）。 HAND2和TBX3基因在胚胎着床和妊娠期调控中起关键作用。RAP2C/FRMD7基因簇的功能尚不明确，但其变异与妊娠期相关。PPH与孕酮信号传导失调相关，这些发现强调了孕酮在维持妊娠中的重要作用。孕酮受体结合位点的富集也支持了这一结论。 早期识别和正确管理PPH可以显著降低产妇的死亡和发病风险。该研究的发现为在临床前预测PPH风险提供了潜在的分子标志物，有助于开发更有效的预防策略。 尽管早期出血在全基因组水平上未显示显著的关联信号，但其与多种人类特征的遗传相关性表明其可能具有复杂的多基因病因。这一发现提示需要进一步研究以揭示早期出血的分子病理机制。 该研究通过识别与PPH相关的遗传位点，提供了对PPH遗传机制的深入理解，并为在临床前预测PPH风险以及采取预防措施提供了潜在的分子标志物。研究还强调了需要进一步研究来探索PPH和早期妊娠出血的分子病理机制，以更好地了解这些复杂的妊娠相关出血问题。 通过这些研究结果，科学家们不仅能够更好地理解PPH的遗传背景，还能揭示其与其他妊娠相关特征的关联，强调了孕酮在维持妊娠中的重要作用。这些发现为开发更有效的PPH预防策略提供了理论基础，有助于提高产妇和胎儿的健康水平。 参考文献 Westergaard D, Steinthorsdottir V, Stefansdottir L, Rohde PD, Wu X, Geller F, Tyrmi J, Havulinna AS, Solé-Navais P, Flatley C, Ostrowski SR, Pedersen OB, Erikstrup C, Sørensen E, Mikkelsen C, Bruun MT, Aagaard Jensen B, Brodersen T, Ullum H; FinnGen; Danish Blood Donor Study Genomic Consortium; Estonian Biobank Research Team; Nordic Collaboration for Womens and Reproductive Health; Magnus P, Andreassen OA, Njolstad PR, Kolte AM, Krebs L, Nyegaard M, Hansen TF, Feenstra B, Daly M, Lindgren CM, Thorleifsson G, Stefansson OA, Sveinbjornsson G, Gudbjartsson DF, Thorsteinsdottir U, Banasik K, Jacobsson B, Laisk T, Laivuori H, Stefansson K, Brunak S, Nielsen HS. Genome-wide association meta-analysis identifies five loci associated with postpartum hemorrhage. Nat Genet. 2024 Jul 22. doi: 10.1038/s41588-024-01839-y. Epub ahead of print. PMID: 39039282. https://www.nature.com/articles/s41588-024-01839-y 责编|探索君 排版|探索君 转载请注明来源于【生物探索】 End 往期精选 围观 一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版） 热文 Cell | 是什么决定了细胞的大小？ 热文 Nature | 2024年值得关注的七项技术 热文 Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望 热文 CRISPR技术进化史 | 24年Cell 综述

本文为转化医学网原创，转载请注明出处 作者：Rainbow 导读： RNA修饰，5-甲基胞嘧啶(m 5 C)，最近作为基因表达的关键转录后调节因子而受到重视，与各种肿瘤发生过程错综复杂地交织在一起。然而，在结直肠癌(CRC)的发生和发展过程中调控m 5 C修饰的确切机制尚不清楚。 5月20日，武汉大学中南医院研究团队在期刊《ADVANCED SCIENCE》上在线发表题为“Metabolic Recoding of NSUN2-Mediated m5C Modification Promotes the Progression of Colorectal Cancer via the NSUN2/YBX1/m5C-ENO1 Positive Feedback Loop”的研究论文，研究人员对NSUN2/YBX1/m 5 C-ENO1信号轴的大量研究可能为CRC的发病机制和表观遗传免疫靶点的鉴定提供有价值的见解。 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202309840 研究背景 01 表观遗传修饰涉及有丝分裂可遗传和稳定的修饰，这些修饰在不改变基础DNA序列的情况下调节基因表达。通常，癌症中的表观遗传失调表现为突变、表观遗传修饰酶的异常表达以及相关辅因子水平的改变。这些改变通过染色质重塑、DNA甲基化、RNA甲基化和组蛋白修饰等过程驱动下游基因表达的变化，所有这些都有助于癌症的发生和发展。RNA修饰，特别是N6-甲基腺苷（m 6 A），在生理和病理环境中控制广泛的细胞功能。其中，5-甲基胞嘧啶（m 5 C）代表了另一种普遍的RNA修饰，涉及RNA代谢调控和各种致瘤过程。 结直肠癌（CRC）是癌症相关死亡的第二大原因，也是全球第三大最普遍的恶性肿瘤。 尽管主要治疗选择包括手术、化疗和放疗，但CRC患者的预后仍然较差，转移性CRC病例的5年生存率仅为 13.1%。深入了解结直肠癌的进化和转移机制对于开发精确有效的治疗方法至关重要。越来越多的研究证实了m 5 C修饰各种人类癌症的致癌和肿瘤发生，包括膀胱癌（BLCA）、食管癌（ESCA）、胃腺癌（STAD）和肝细胞癌（LIHC）。然而，m 5 C的修饰是否可能促进CRC的发展仍有待全面阐明。 研究发现 02 本研究确定m 5 C甲基转移酶NSUN2在CRC中表现出显著升高的表达并发挥致癌功能。机制上，NSUN2和YBX1被确定为ENO1的“写入者”和“读取者”，最终以m 5 C依赖的方式重编程葡萄糖代谢和增加乳酸的产生。来自CRC细胞的乳酸积累反过来通过组蛋白H3K18乳酰化（H3K18la）激活NSUN2的转录，并诱导NSUN2在Lys356残基（K356）的乳酰化，这对于捕获靶RNA至关重要。总之，这些发现揭示了一个有趣的正反馈循环，涉及NSUN2/YBX1/m 5 C-ENO1信号转导轴，从而弥合了代谢重编程和表观遗传重塑之间的联系，这可能揭示了NSUN2抑制剂与CRC免疫疗法联合治疗的治疗潜力。 研究结论 03 综上所述，研究人员对NSUN2/YBX1/m 5 C-ENO1信号轴的大量研究可能为CRC的发病机制和表观遗传免疫靶点的鉴定提供有价值的见解。 参考资料： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202309840 注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 上海｜06月14日-16日 ▶ 第六届上海国际癌症大会将于6月14-16日在上海举办，学科交叉，共同推进肿瘤研究与诊治多模态！ 🕓 北京｜09月20日-21日 ▶ 第五届单细胞技术应用研讨会暨空间组学前沿研讨会欢迎您的参与！ 点击对应文字 查看详情

癌症是人类主要致死原因之一，因此，不断探索肿瘤学领域的创新治疗方法显得尤为重要。尽管传统治疗方式能够诱导细胞通过凋亡等常规途径死亡，但很多恶性肿瘤对此类治疗显示出了抵抗性，这促使科研人员探索诱导替代性细胞死亡的治疗策略。铁死亡是一种独特的依赖铁的调节性细胞死亡，由细胞膜上过量的脂质过氧化物积累诱导。铁死亡的调节依赖于促铁死亡细胞活动产生的脂质过氧化物与铁死亡防御系统之间的微妙平衡。当促铁死亡活动压倒铁死亡防御机制时，细胞膜上过量的脂质过氧化物积累可以破坏膜完整性，最终触发癌细胞铁死亡，导致肿瘤抑制。反之，癌细胞中铁死亡防御机制上调导致肿瘤进展和转移（图1）。2024年4月8日，MD安德森癌症中心甘波谊教授团队（雷光博士为第一作者，甘波谊教授为通讯作者）在Cancer Cell上发表了题为The roles of ferroptosis in cancer: tumor suppression, influence on the tumor microenvironment, and therapeutic interventions的综述文章，深入论述了铁死亡在肿瘤抑制中的贡献，探讨了铁死亡在肿瘤微环境中的复杂作用，并分析了如何在癌症治疗中靶向铁死亡。图11.铁死亡在肿瘤抑制中的作用日益增长的证据支持铁死亡作为一种天然的肿瘤抑制机制，通过与各种抑癌基因的相互作用发挥其抑制肿瘤的效果（例如p53、BAP1、AMER1、KEAP1、ARF、MLL4等）。此外，特定的致癌突变似乎赋予癌细胞在逃避铁死亡方面的独特优势（例如RAS家族、RBMS1、OTUB1、ACTL6A、CKB、ENO1、PI3K通路、FLT3等）。此外，癌症的淋巴转移过程以及由癌干细胞（CSCs）驱动的肿瘤进展与铁死亡的抑制密切相关（图2）。图22.铁死亡在肿瘤微环境中的作用肿瘤微环境（TME）是由肿瘤细胞、免疫细胞、基质细胞以及其他细胞组成的多方面生态系统。这些组成部分不仅共存，而且还进行复杂的相互作用，显著影响肿瘤的生长和进展。铁死亡与TME以复杂的方式相联系。一方面，癌细胞中的铁死亡可能引发或调节TME中的免疫反应。另一方面，TME中免疫细胞对铁死亡的敏感性差异显著，并且不同类型的免疫细胞可以增强或抑制癌细胞中的铁死亡（图3）。（1） 铁死亡癌细胞在接受铁死亡诱导剂（FIN）处理的早期阶段释放多种免疫刺激信号，这些是免疫原性细胞死亡的标志。这些信号促进树突状细胞成熟和巨噬细胞吞噬铁死亡癌细胞的效率，有助于M1型巨噬细胞极化和T细胞在肿瘤中的活动，甚至激活抗肿瘤免疫反应。相反，抑制铁死亡可能减弱T细胞介导的抗肿瘤作用。然而，铁死亡对树突状细胞的影响可能取决于铁死亡的阶段。总之，铁死亡癌细胞对免疫原性的影响似乎取决于具体环境，这使其成为铁死亡研究中有争议的话题。（2） TME组分对铁死亡的调控：TME内不同细胞组分对癌细胞的铁死亡敏感性有着显著影响。CD8+ T细胞通过分泌IFNγ，通过双重机制促进铁死亡：一是抑制SLC7A11表达限制胱氨酸摄取，二是增加ACSL4表达促进PUFA-PL合成。此外，中性粒细胞通过传递含髓过氧化物酶的颗粒诱导癌细胞铁死亡。肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）通过上调DLEU1或分泌miR-522抑制癌细胞铁死亡。不同的细胞因子如TGFβ1和IL-1β分别能促进或抑制铁死亡，显示出TME中各组分在铁死亡调控中的复杂作用。这些相互作用不仅影响癌细胞的铁死亡反应，也对抗肿瘤免疫策略的效果产生影响，突显了在未来研究中需要综合利用TME的潜能来促进或克服铁死亡的重要性。（3）铁死亡与先天免疫系统：TME中肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）主要表现为免疫抑制的M2表型，但其对铁死亡敏感，而M1型TAMs对铁死亡抵抗。铁死亡诱导疗法的潜力在于可能选择性地靶向并消除M2型TAMs而不影响M1型TAMs，这为改善免疫抑制性TME和提高免疫治疗的效果提供了策略。然而，也有研究显示铁死亡与TAMs之间存在更复杂的相互作用。此外，髓源抑制性细胞（MDSCs）似乎表现出对抗铁死亡或者对铁死亡易感的特性，这取决于具体情况；而肿瘤浸润性中性粒细胞具有高水平的ACOD1，表现出对铁死亡的抗性。最后NK细胞在TME中的功能障碍与脂质过氧化引起的氧化应激有关，铁死亡抑制剂可以增加NK细胞在肿瘤中的存活。总之，这些研究揭示了铁死亡对TME中多种先天免疫细胞类型的复杂影响，深入理解对完善和扩展癌症免疫治疗策略至关重要。（4）铁死亡与适应性免疫系统：铁死亡对适应性免疫系统的影响呈现双刃剑特性。铁死亡可通过如脂质过氧化物等癌细胞释放的产物影响适应性免疫细胞识别肿瘤抗原的能力。GPX4对于维持B细胞的抗体反应和功能至关重要，并且B细胞对GPX4缺失诱导的铁死亡敏感。T细胞对铁死亡的敏感性仍有争议。有研究表明T细胞对铁死亡具有相对的抵抗性，这支持了在不显著损害T细胞介导的抗肿瘤免疫的情况下，可以选择性地在癌细胞中诱导铁死亡。然而，也有研究发现T细胞对GPX4抑制诱导的铁死亡敏感，尤其是CD8+ T细胞。此外，针对调节性T细胞（Treg）的GPX4抑制可以增强抗肿瘤免疫反应，而对滤泡辅助T（TFH）细胞的GPX4抑制则损害抗肿瘤免疫。这些发现强调了铁死亡对适应性免疫细胞的复杂影响，指出了铁死亡调控在增强抗肿瘤免疫策略中的潜力和挑战。图33.在癌症治疗中靶向铁死亡（1）靶向癌细胞对铁死亡的脆弱性：靶向癌细胞中铁死亡的脆弱性是一种引人注目的策略，特别是对于克服某些耐药性癌症。这种方法旨在通过利用癌细胞对铁死亡的增强敏感性来选择性地消除癌细胞，同时保护正常细胞，从而提高治疗效果并最小化不良反应。某些抑癌基因缺失或者致癌突变使癌细胞对铁死亡更加敏感，主要通过重新编程脂质代谢实现。例如，肿瘤抑制基因视网膜母细胞瘤1（RB1）缺失导致了ACSL4介导的PUFA-PL合成增加，使癌细胞对铁死亡敏感。类似地，非小细胞肺癌细胞中的表皮生长因子受体（EGFR）突变导致它们高度依赖于半胱氨酸，使这些细胞对通过SLC7A11抑制或胱氨酸剥夺诱导的铁死亡敏感。此外，特定癌症细胞的代谢特征，如间充质型癌细胞和耐药性癌细胞，使它们对铁死亡特别脆弱，为治疗这些特别棘手的恶性肿瘤提供了有希望的治疗方法。（2）在免疫治疗中靶向铁死亡：在免疫治疗中靶向铁死亡的潜力同样引人注目。例如，结合使用抗PD-L1疗法与半胱氨酸酶或花生四烯酸处理，显著增强了抗肿瘤免疫力。此外，间歇性饮食限制蛋氨酸可通过促进铁死亡使肿瘤对抗PD-1疗法更加敏感，而GPX4抑制剂N6F11可以特异性的在癌细胞中触发GPX4降解，增强了肿瘤对免疫疗法的敏感性。值得注意的是，铁死亡调节因子，如SLC7A11、GPX4或ACSL4，可以作为预测免疫治疗临床结果改善的潜在生物标志物。（3）靶向铁死亡克服治疗抵抗：诱导铁死亡的方法已证明在克服对标准治疗，包括各种靶向治疗、化疗和放疗的抗药性方面是有效的。例如，通过MT1G抑制剂、SLC7A11抑制剂、或者LCN2抗体增强铁死亡可以克服肝癌或肾癌细胞对索拉非尼的抵抗。CDK1抑制剂通过铁死亡依赖机制改善结肠癌中的奥沙利铂抗性，而SLC7A11或GPX4抑制剂可以对抗获得性放射抵抗癌细胞中SLC7A11或GPX4的上调，从而克服放射抵抗。此外，雌激素受体拮抗剂富维司群通过阻碍MBOAT1介导的MUFA-PL合成，使抗激素治疗抵抗的ER阳性乳腺癌对铁死亡脆弱。4.总结与展望近年来，铁死亡作为肿瘤抑制机制及耐药性癌症的潜在弱点，引起了癌症研究的广泛关注。通过靶向调节铁死亡，有望增强免疫治疗的效果，克服传统癌症治疗的抗性。然而，要充分利用铁死亡诱导的治疗潜力，可以进一步探索铁死亡与饮食干预在癌症治疗中的作用，并充分理解铁死亡在不同细胞类型中的复杂性，以及在抗肿瘤免疫中的双重作用。将靶向铁死亡的治疗策略推向临床实践是一项挑战，需要通过严格的临床试验验证FINs的效果，同时识别对铁死亡敏感的患者群体，并开发能够预测和监测对FINs反应的生物标志物。这要求采用集成单细胞组学、空间转录组学等多维度评估方法，以实现靶向铁死亡在临床中的成功应用，从而为癌症治疗开辟新的途径。原文链接：https://doi.org/10.1016/j.ccell.2024.03.011声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号   粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓