SLC3A2

Neuregulin 1 (NRG1) 是一种表皮生长因子（EGF），参与神经系统和心脏的发育和稳态。NRG1基因融合是多种实体肿瘤中复发的致癌驱动因素。这些融合导致产生嵌合蛋白，通过EGF样结构域与人表皮生长因子受体3（HER3）结合，从而激活下游的生长和增殖信号通路。Zenocutuzumab 是一种新型的人源化全长IgG1双特异性抗体，靶向HER2和HER3。它通过阻断HER2-HER3二聚体化和NRG1融合蛋白与HER3的相互作用来抑制肿瘤细胞增殖和存活。2025年2月5日，《新英格兰医学杂志》发表了一项II期临床研究（eNRGy），评估了针对HER2和HER3的双特异性抗体zenocutuzumab治疗携带NRG1融合基因的晚期实体瘤患者的疗效和安全性。研究结果显示zenocutuzumab对多种肿瘤类型，特别是NSCLC和胰腺癌患者具有显著疗效，不良事件主要为1级或2级。患者人群：◦总共有204名患有NRG1融合阳性癌症的患者接受了zenocutuzumab治疗。这些患者来自12种不同的肿瘤类型。主要疗效人群中，最常见的肿瘤类型是非小细胞肺癌（NSCLC，94例）和胰腺癌（36例），患者的中位年龄为62岁，大多数为女性（60%）。◦其中161名患者被纳入主要疗效分析，主要原因是他们在数据截止日期前至少24周接受了首次zenocutuzumab治疗，并且符合其他纳入标准。研究中检测到39种不同的NRG1融合伴侣，最常见的包括NSCLC中的CD74（56%）和SLC3A2（23%）以及胰腺癌中的ATP1B1（44%）。疗效分析：◦在158名有可测量疾病的患者中，研究者评估的总缓解率（ORR）为30%（95% CI，23-37），包括1例完全缓解（CR）。◦中位缓解持续时间（DOR）为11.1个月（95% CI，7.4-12.9），19%的缓解在数据截止时仍在持续。◦中位无进展生存期（PFS）为6.8个月（95% CI，5.5-9.1）。◦肿瘤缩小发生在158例可评估患者中的114例（72%）。◦在93名NSCLC患者中，ORR为29%（95% CI，20-39），中位DOR为12.7个月（95% CI，7.4-20.4）。在81名既往接受治疗的NSCLC患者中，ORR为28%。◦在36名胰腺癌患者中，ORR为42%（95% CI，25-59），中位DOR为7.4个月（95% CI，4.0-11.2）。◦盲法独立中心评估（BICR）的结果与研究者评估的结果一致，ORR为31%，包括3例CR。其他肿瘤类型如胆管癌（2例）、乳腺癌、胃癌和卵巢癌也观察到缓解。◦预先指定的亚组分析显示，在不同的NRG1融合伴侣、既往治疗线数和其他人口统计学和疾病特征中，疗效具有一致性。安全性分析：◦204名接受zenocutuzumab治疗的患者中，194名（95%）至少发生过一次不良事件，主要为1级或2级。最常见的与zenocutuzumab相关的不良事件（任何级别）是腹泻（29%）、疲劳（21%）和恶心（20%）。◦最常见的3级或4级不良事件（无论是否归因于治疗）是贫血（5%）、γ-谷氨酰转移酶水平升高（4%）和肺炎（3%）。◦14%的患者发生了输液相关反应（均为1级或2级），使用糖皮质激素和抗组胺药进行临床管理。7%的患者报告了与治疗相关的3级或4级不良事件，最常见的包括腹泻和贫血（均为3例）。◦31%的患者报告了导致治疗延迟的不良事件（包括6%与治疗相关），10%的患者报告了导致输液中断的不良事件。◦在153名可评估的患者中，7名（5%）出现了抗药抗体。9名患者发生致命不良事件，但均未被认为与治疗相关。药代动力学：◦Zenocutuzumab的药代动力学特征与其他人源化单克隆抗体一致。稳态时的几何平均半衰期为8天，达到稳态的中位时间为8周。◦每两周施用750 mg后，稳态时的平均血清谷浓度为41 μg/mL，远高于体外导致HER3 50%受体占用的浓度（0.089 μg/mL）。预计在整个给药间隔内，HER3的最大饱和度（>95%）得以维持。基于此临床结果，2024年12月4日， Merus N.V.宣布美国食品药品监督管理局（FDA）批准其开发的HER2和HER3双特异性抗体Zenocutuzumab上市，用于治疗接受系统治疗中或治疗后疾病出现进展的携带神经调节蛋白1（NRG1）基因融合的晚期、不可切除或转移性胰腺癌或非小细胞肺癌（NSCLC）成年患者。这是目前全球首个获批的NRG1靶向药，也是全球首个获批的HER3靶向药。参考资料：Schram AM, Goto K, Kim DW, Macarulla T, Hollebecque A, O'Reilly EM, Ou SI, Rodon J, Rha SY, Nishino K, Duruisseaux M, Park JO, Neuzillet C, Liu SV, Weinberg BA, Cleary JM, Calvo E, Umemoto K, Nagasaka M, Springfeld C, Bekaii-Saab T, O'Kane GM, Opdam F, Reiss KA, Joe AK, Wasserman E, Stalbovskaya V, Ford J, Adeyemi S, Jain L, Jauhari S, Drilon A; eNRGy Investigators. Efficacy of Zenocutuzumab in NRG1 Fusion-Positive Cancer. N Engl J Med. 2025 Feb 6;392(6):566-576. doi: 10.1056/NEJMoa2405008. PMID: 39908431.推文用于传递知识，如因版权等有疑问，请于本文刊发30日内联系医药速览。原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。有问题可发邮件至yong_wang@pku.edu.cn获取更多信息。©2021 医药速览 保留所有权利往期链接“小小疫苗”养成记 | 医药公司管线盘点 人人学懂免疫学| 人人学懂免疫学（语音版）综述文章解读 | 文献略读 | 医学科普|医药前沿笔记PROTAC技术| 抗体药物| 抗体药物偶联-ADC核酸疫苗 | CAR技术| 化学生物学温馨提示医药速览公众号目前已经有近12个交流群（好学，有趣且奔波于医药圈人才聚集于此）。进群加作者微信（yiyaoxueshu666）或者扫描公众号二维码添加作者，备注“姓名/昵称-企业/高校-具体研究领域/专业”，此群仅为科研交流群，非诚勿扰。简单操作即可星标⭐️医药速览，第一时间收到我们的推送①点击标题下方“医药速览”  ②至右上角“...”  ③点击“设为星标

近日，葛兰素史克（GSK）宣布与韩国生物技术公司ABL Bio达成一项全球许可协议，将通过 ABL Bio的血脑屏障（BBB）递送平台Grabody-B，重点开发神经退行性疾病药物，包括抗体、多核苷酸或寡核苷酸。该协议的总价值可能高达20.75亿英镑（约196亿元人民币），外加分级特许权使用费。那么，为什么GSK要花大价钱引进这款Grabody-B血脑屏障（BBB）递送平台呢？首先我们了解一下BBB转运技术平台目前有哪些。递送技术根据其方式主要分为两大类：侵入式和非侵入式技术。而在大分子领域，目前研究技术主要集中在非侵入式技术。而非侵入式又根据技术路线分为多种如，受体介导的胞吞作用，病毒载体，纳米粒系统，外泌体等，其中GSK引进的Grabody-B是通过受体介导的胞吞作用透过BBB。受体介导的胞吞领域，过去几十年的大多数研究都集中在BBB 细胞上普遍表达的靶标， 例如转铁蛋白受体 (TfR)、胰岛素受体、 低密度脂蛋白受体 (LDLR) 家族成员、黑素转铁蛋白 (MTf)和 CD98重链（CD98hc，也称SLC3A2），而目前临床中进展最快的是转铁蛋白受体 (TfR)。今年４月２日，Denali Therapeutics宣布其穿越血脑屏障治疗黏多糖贮积症Ⅱ型(MPS II，又称亨特综合征)疾病的分子Tividenofusp alfa(DNL310)提交上市申请。Tividenofusp alfa是一款由艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶(IDS)与Denali的酶转运载体(ETV)结合的融合蛋白药物。ETV的设计筛选是受到了Fcabs双特异抗体启发――对抗体的Fc的CH3部分进行改造。ETV平台远离iFc与相关受体如FcRn和FcγR的结合的区域进行氨基酸突变，并利用酵母展示库，通过流式细胞仪筛选得到的Fc，其可以与hTfR结合并且不影响转铁蛋白对hTfR的结合，并且不影响抗体与其受体的结合。此前公布的1/2期临床试验结果显示，tividenofusp alfa将患者脑脊液中的硫酸乙酰肝素（heparan sulfate）水平降低到正常水平，与溶酶体功能和神经退行性病变相关的生物标志物指标也得到改善。长期数据表明，经过24周治疗，患者的肝脏体积恢复正常，所有测试频率的听力阈值均有改善，同时大多数参与者在适应性行为和认知测评上均表现出改善。在转铁蛋白受体 (TfR)介导的BBB穿透方面，罗氏也走在了前沿，与Denali Therapeutics不同的是，罗氏并不是对Fc进行改造，而是直接利用了靶向TfR的抗体，抗体与TfR结合并介导相关分子内吞跨过血脑屏障。近日，罗氏在其神经学研发者日中也公布了该平台的相关临床进展。在接受28周的治疗后，所有患者接受淀粉样蛋白含量检测，与安慰剂治疗组相比（Placebo），对照组的淀粉样蛋白含量几乎没有变化，而治疗组中，两个剂量组都可以有效的清除淀粉样蛋白，其中1.8mg/kg剂量组，28周的清除率达到了78%，而高剂量组（3.6 mg/kg），在第17周时，淀粉样蛋白的清除率高达96%并且在第28周时依然可以维持该水平。靶向TfR的抗体在临床中都有了不错的疗效，而且相关药物上市在即，那么GSK为什么会选择靶向IGF1R的Grabody B呢？想要明白这个问题，我们需要先了解一下靶向TfR可能纯在的问题。转铁蛋白受体（Transferrin Receptor, TfR，主要是TfR1/CD71）是一种广泛表达的膜蛋白，主要负责铁离子的摄取，它在多种组织中高表达：红细胞前体（网织红细胞），肝脏，胎盘，BBB等。因此， TfR的广泛表达可能导致靶向毒性，TfR在网织红细胞（未成熟红细胞）上的高表达，可能导致红细胞减少（贫血）或网状细胞耗竭，部分临床试验中已经观察到的剂量限制性毒性。另外，TfR在肝脏和脾脏高表达，导致药物在外周器官被截留，降低脑部递送效率。除了毒性问题，TfR抗体开发也有一定的难度，罗氏在TfR抗体的开发已经持续多年，其研究发现，高亲和力的TfR抗体可能被BBB内皮细胞内化后滞留在溶酶体中降解，无法完成跨BBB递送（“溶酶体陷阱”）,低亲和力抗体虽能促进转胞吞，但可能因结合不足而递送效率低，而且相比于单价TfR抗体，双价抗体也会导致滞留在溶酶体中降解，这也是为什么罗氏后续的抗体都采用单价的TfR。相比之下，IGF1R在脑组织和脑血管中高表达，而在外周组织（如心脏、肝脏和结肠）中表达较低，这使得Grabody B能够更特异地靶向脑部，减少外周副作用。有研究使用蛋白质组学数据库进行分析，发现脑组织中IGF1R蛋白的表达量约占其全身总表达量的33%，而相比之下，转铁蛋白受体（TfR）在脑组织的表达仅占其全身总量的5.6%除了表达分布外，IGF1R在多种动物中都具有较高的保守行，因此导致Grabody B对人类、猴子、大鼠和小鼠的IGF1R具有相似的结合亲和力，从而便于相关药物从临床前研究快速过渡到临床应用。相反，小鼠和人类的TfR仅有约76%的序列相似性，导致许多抗人TfR抗体无法结合小鼠TfR，阻碍临床前研究。总结Denali Therapeutics和罗氏在BBB递送领域的突破，为神经系统疾病的治疗带来了新的希望，同时也将会引领MNC新一轮的“军备竞赛”。与已经在临床中取得突破的TfR不同，GSK选择了特异性更强，种属更保守的IGF1R作为其在CNS领域的底层技术。较高的特异性不仅能在临床中降低安全性性隐患，而且还能在一定程度上提高递送效率，另外，种属间的保守性也便于后续临床前到临床的转化。虽然靶向IGF1R的Grabody B在临床前的研究中展现了非常高效的递送效率，但是最终疗效还是需要到临床中去检验！我们已经建立抗体密码读者交流群，有兴趣的可以扫描下方二维码添加微信进群，请主动备注姓名-公司-职位（高校-专业），非诚勿扰！往期精彩回顾抗体密码文章合集双特异抗体平台靶点相关双特异抗体作用机制综述，行业概览抗体筛选技术相关公司技术汇总医药资讯因为你的分享、点赞、在看我足足的精气神儿！声明本公众号所发表文章以宣传知识为目的，因此不构成投资，病人用药等建议。如果文章侵您的权益及时联系小编进行删除！欢迎扫码交流/咨询/合作等参考文献：

本文将近期药物研发新兴靶标进行汇总，涵盖肿瘤、神经精神、炎症性疾病等领域，这些靶标一般是近期报道的具有一定治疗潜力的新型靶标，以期为科研人员提供参考。 新型靶标的发现是药物研发的关键。本文就近期在国际知名期刊报道的新型药物靶标的研发进展进行汇总（表1），并参考数据库对不同靶标的候选药物研发进展进行阐述。 表1：近期报道的新型药物靶标列举 01 Pelo 近期，在Nature上发表了题为“SKI complex loss renders 9p21.3-deleted or MSI-H cancers dependent on PELO”的文章（Ref 1），发现大约5%的成人癌症严重依赖一种名为PELO的基因存活，而这种基因的失活能杀死FOCAD或TTC37基因突变的癌细胞，这是合成致死领域的新发现。 通过对超过1200个细胞系进行了全基因组的CRISPR敲除筛选，发现当PELO“失活”时，拥有极少9p21.3序列拷贝的细胞系就会死亡。然后，发现FOCAD基因的缺失特别导致了细胞对PELO的依赖。不过，9p21.3缺失的细胞并不是唯一依赖PELO的细胞。另一组具有高微卫星不稳定性（短重复DNA序列突变，尤其是在TTC37基因处）的细胞对PELO具有同样的依赖性。这意味着有两组患者可能获益于PELO靶向药物：FOCAD缺失的患者和TTC37缺失的患者，这些缺失已在结直肠肿瘤和子宫内膜肿瘤中被发现。此外，研究发现，PELO编码一种蛋白质，当核糖体在蛋白质生产过程中停止在有缺陷的mRNA序列上时，它负责重新启动核糖体。FOCAD和TTC37蛋白是“超级杀伤复合体（Superkiller complex，SKIc）”的一部分（帮助稳定复合体），该复合体从停滞的核糖体中提取RNA。进一步地，研究发现FOCAD和TTC37蛋白水平较低的细胞更依赖PELO。这表明细胞通过使用PELO重新启动停滞的核糖体来补偿FOCAD和TTC37蛋白的突变。然而，如果没有PELO，细胞就无法重新开始蛋白质生产，最终会死亡。总之，该研究认为PELO是一个很有希望的合成致死新靶标，基因检测有望鉴定出携带FOCAD或TTC37突变的癌症患者，而这类患者将获益于PELO靶向药物。 02 PCIF1 近期，在Nature Immunology上发表了题为“The epitranscriptional factor PCIF1 orchestrates CD8+ T cell ferroptosis and activation to govern anti-tumor immunity”的文章（Ref 2），揭示了表观转录因子PCIF1及其介导的m6Am修饰在调控CD8+T细胞激活和铁死亡中的关键作用。 研究发现，全身敲除Pcif1的小鼠表现出显著的肿瘤生长抑制能力，其肿瘤组织中浸润的细胞毒性CD8+T细胞数量显著增加。Pcif1介导的m6Am修饰对于CD8+ T细胞的激活至关重要，敲除Pcif1显著降低CD8+ T细胞中mRNA整体m6Am修饰水平，同时显著促进CD8+ T细胞的激活。研究还发现，Pcif1介导的m6Am修饰抑制Cd69、Fth1和Slc3a2 mRNA的翻译，降低这些基因的蛋白表达水平。敲除或敲低PCIF1不仅显著增强了CD8+ T细胞的激活能力，还有效抑制了其铁死亡过程，从而显著提高了PD-1阻断抗体和CAR-T细胞疗法的抗肿瘤效果。总之，该研究为临床肿瘤治疗提供了全新的潜在手段与思路。 03 MFGE8 近期，在Cell Reports Medicine上发表了题为“MFGE8 induces anti-PD-1 therapy resistance by promoting extracellular vesicle sorting of PD-L1”的文章（Ref 3），发现肿瘤细胞的MFGE8通过促进胞外囊泡（TEVs）分选PD-L1来诱导抗PD-1疗法的耐药性。 研究还发现，MFGE8通过激活αv整合素信号通路，上调UBE4A的表达，促进PD-L1的泛素化和分选至TEVs。在肿瘤进展过程中，MFGE8水平升高，进一步加剧了抗PD-1治疗的耐药性。从临床转化角度来看，使用抗MFGE8中和抗体可有效下调UBE4A和TEVs上的PD-L1，从而消除抗PD-1治疗耐药性。此外，肿瘤患者血清中MFGE8和PD-L1+ EV水平呈正相关，其高水平与抗PD-1治疗后的不良预后相关。因此，MFGE8不仅是一个有潜力的抗耐药靶标，还可作为预测抗PD-1治疗反应性的生物标志物。 04 HCAR1 近期，在Nature Immunology上发表了题为“The lactate receptor HCAR1 drives the recruitment of immunosuppressive PMN-MDSCs in colorectal cancer”的文章（Ref 4），揭示GPCR介导的乳酸信号在肿瘤免疫调控中的新功能和新机制，并据此提出乳酸受体HCAR1是新型的代谢免疫检查点。 研究发现，乳酸受体HCAR1信号通路的激活会诱导结肠直肠肿瘤细胞中趋化因子CCL2和CCL7的表达，从而招募免疫抑制性CCR2+多形核髓系来源的抑制细胞（PMN-MDSCs）进入肿瘤微环境。在结肠直肠癌小鼠模型中，敲除Hcar1基因显著降低了肿瘤浸润性CCR2+ PMN-MDSCs的数量，增强了CD8+ T细胞的活化，从而减轻了肿瘤负担。此外，FDA批准的药物利血平可抑制乳酸介导的HCAR1激活，削弱PMN-MDSCs的募集，增强CD8+ T细胞依赖的抗肿瘤免疫反应，并使免疫疗法耐药的肿瘤对PD-1抗体疗法敏感。总之，该研究为理解乳酸介导的肿瘤免疫逃逸机制提供了新视角，为肿瘤免疫治疗提供了潜在新靶标。 05 UBE2F 近期，在The EMBO Journal上发表了题为“RHEB neddylation by the UBE2F-SAG axis enhances mTORC1 activity and aggravates liver tumorigenesis”的文章（Ref 5），揭示了UBE2F-SAG/E2-E3轴通过拟素化修饰RHEB激活mTORC1信号通路，促进肝癌发生发展的分子机制。 研究发现，肝癌患者肿瘤组织中UBE2F表达上调与不良预后正相关。实验显示，沉默UBE2F可抑制肝癌细胞生长、增殖，诱导细胞周期阻滞及自噬。UBE2F-SAG/E2-E3能促进RHEB第169位点的拟素化修饰，激活mTORC1。Ube2f敲除可延迟Pten失活诱导的小鼠肝癌发生。UBE2F水平与mTORC1活性正相关，且UBE2F和p-S6同时高表达的患者预后更差，表明UBE2F是肝癌的潜在药物靶标。 06 CERT 近期，在Nature communications上发表了题为“Targeting ceramide transfer protein sensitizes AML to FLT3 inhibitors via a GRP78-ATF6-CHOP axis”的文章（Ref 6），揭示了靶向神经酰胺转运蛋白（CERT）可显著增强急性髓性白血病（AML）细胞对FLT3抑制剂的敏感性。 该研究表明敲低CERT会抑制携带FLT3-ITD突变的AML细胞的生长并促进细胞凋亡。CERT抑制剂与FLT3抑制剂联合使用对FLT3-ITD突变的AML细胞表现出协同作用。此外，HPA-12和Crenolanib的联合治疗对FLT3-ITD+和FLT3-TKD+ AML患者有效。研究发现协同效应是由内质网应激GRP78/ATF6/CHOP轴和线粒体自噬介导的。该研究为增强FLT3抑制剂在AML中的疗效提供了一种有效的策略。 【参考资料】 1. 科睿唯安CDDI数据库, 检索日期: 2025年2月25日. 2. 武汉华美生物、复旦大学、医药魔方Pro、BioArtMED、BioArt、AutophagyAdvances、iNature等公开网络资源. 本文其它内容请见《全球药物创新快讯》2025年第1期（总第148期）。